KR910000406B1 - 젬-디아미노알칸 유도체 감미료 - Google Patents

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마아빈 이. 아이슨스타트
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Abstract

내용 없음.

Description

젬-디아미노알칸 유도체 감미료
수크로오스(설탕)보다 몇배 더 달고 또한 칼로리가 없으며 충치를 유발하지 않는 새로운 감미료에 대한 추구가 다년간 계속되어 왔다. 특히 수크로오스보다 몇배 달 뿐 아니라 삭카린과 같은 이러한 인공감미료와 특히 관련된 쓴 뒷맛이 없으며 게다가 생리적으로 해로운 생성물로 붕괴되지 않고 또한 수용액에서와 열에 노출될 시 예를 들면 요리할때 안정하게 남아있는 새로운 감미료를 제공하는 일이 추구되어 왔다.
미국특허 제3,492,131호는 설탕보다 200배 만큼 달고 쓴 뒷맛이 없는 L-아스파르틸-L-페닐알라닌의 어떠한 저알킬 에스테르를 기술하고 있다. 그러나 이들 화합물은 수성계내에서 단지 제한된 용해도를 가지며 대부분의 음식계의 중성 내지 산성 pH 범위에서 특히 디켑토피페라진의 형성과 가수분해로 인하여 불안정하다(디켑토피페라진은 산성조건하에서 더 느리게 형성된다).
1981년 9월 2일에 공개된 유럽특허 출원 제0034876호는 감미료로써 L-아스파르틸-D-아미노산 디펩타이드의 분기아미드를 기술하고 있다. 이들 화합물은 종래의 사용수준에서 불쾌한 맛의 질이 없으며 고체형태로나 수성계 모두에서 높은 안정도를 갖는 것으로써 언급되어 있다. 그것의 붕괴 생성물이 주어져 있지 않으므로 이들 감미료의 최종적인 가능한 이용이 아직 알려지고 있지 않다.
본 발명을 요약하면 다음과 같다.
[일반식]
Figure kpo00001
인 젬-디아미노알칸의 새로운 일련의 유도체를 발견하였다.
여기서 n은 0 또는 1이고 R은(치환 또는 비치환된)저알킬, R'는 H 또는 저알킬, 그리고 R”는 분기된 알킬, 알킬-시클로알킬, 시클로알킬, 폴리시클로알킬(폴리=2 또는 그 이상의, 용융되거나 또는 용융되지 않은것), 페닐 또는 알킬-치환페닐, 그리고 생리적으로 허용되는 그들의 양이온과 산첨가염들이며 이 화합물은 불쾌한 맛이 없이 높은 감미도를 갖고 게다가 공지의 감미료들과 비교하여 중요한 이점들을 갖는다.
따라서 불쾌한 맛이 없고 모든 형태의 수성계내에서와 요리시에도 높은 안정도를 갖는 새로운 일련의 감미료를 제공하는 것이 본 발명의 주요목적이다.
인체에 생리적으로 적합한 화합물로만 붕괴되는 새로운 일련의 감미료를 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 목적이다.
또한 본 발명의 새로운 화합물의 감미량과 비독성담체로 이루어지는 감미식용물질에 대한 조성물을 제공 하는 것이 또 다른 목적이다.
게다가 본 발명은 식용물질과 감미량의 발명화합물로 이루어지는 감미식용조성물을 제공한다.
또한 그 위에 본 발명은 거기에 감미에 효과적인 양의 발명화합물을 첨가함에 의한 식용의 감미조성의 방법을 제공한다.
본 발명은 더 나아가서 그것의 새로운 감미화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 목적과 다른 목적들을 기대하여, 본 발명은 주로 다음 일반식의 새로운 화합물로 이루어진다.
Figure kpo00002
여기서 n=0 또는 1이고 R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸등과 같은 저알킬이거나 또는 히드록시메틸, 메틸티오메틸등과 같은 치환된 저알킬이다. R'는 H 또는 저알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고 R"는 바람직하게는 3내지 10개의 탄소원자로 된 분기된 알킬기인데 예를 들면 다음과 같다.
Figure kpo00003
여기서 R1은 H 또는 저알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고, R2와 R3는 H 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸등과 같은 저알킬인데 R"는 또한 알킬-시클로알킬 또는 디시클로알킬이 될 수 있는데 즉,
Figure kpo00004
여기서 R4와 R8은 H또는 메틸이고, R5,R6,R7은 H 또는 저알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며 n과 n'는 0.1 또는2이다.
R"는 또한 바람직하게는 3-7탄소원자이고, 가장 바람직하게는 5-6탄소원자인 시클로알킬도 될 수 있고 또는 치환시클로알킬, 가장 바람직하게는 4-6탄소원자이고 1-4알킬기에 의해 치환된 시클로알킬기도 될수 있는데 예를 들면 다음과 같다.
Figure kpo00005
여기서 R9는 H 또는 메틸이고 R10, R11, R12, R13은 H 또는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸등과 같은 저알킬이고 x는 0,1,2 또는 3이다. R"는 또한 헤테로시클로알킬 또는 알킬-치환헤테로시클로알킬도 될 수 있는데 여기서 헤테로원자는 산소, 질소 또는 황이고 바람직한 고리크기는 4-7원자로써 예를 들면 다음과 같다.
Figure kpo00006
여기서 R14는 H 또는 메틸이고 R15, R16, R17, R18은 H 또는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸등과 같은 저알킬이고 y와 z는 0,1 또는 2이고 Q는 0, NH, S, SO 또는 SO2이다. R"는 또한 노르보닐,
Figure kpo00007
휀칠,
Figure kpo00008
또는 1- 또는 2-아다맨틸,
Figure kpo00009
또는페닐 또는 알킬-치환페닐, 바람직하게는 저알킬인 알킬기와 같은 폴리시클로알킬기도 될 수 있는데 예를 들면 다음과 같다.
Figure kpo00010
여기서 R19와 R20은 H 또는 메틸, 에틸, 이소프로필등과 같은 저알킬이다.
본 발명의 바람직한 감미료는 R"가 시클로알킬 또는 1-5알킬기 바람직하게는 저알킬인 알킬에 의해 치환된 알킬치환된 시클로알킬인 것이다.
가장 가치있는 화합물의 예로는 R"가 다음과 같은 것들이다 : 테트라메틸시클로펜틸, 시클로펜틸, 메틸시클로헥실, 디시클로프로필메틸, 디메틸시클로펜틸, 트리메틸시클로펜틸, 디메틸시클로헥실, 트리메틸시클로헥식, t-부틸시클로헥실.
상기에 지적한 바와 같이 본 발명은 예를 들면 락토오스, 덱스트로스 또는 수크로오스와 같은 비독성담체와 함께 상기식의 화합물의 감미에 효과적인 양으로 이루어지는 식용감미물질에 대한 조성물을 제공한다.
또한 그 위에, 본 발명은 식용물질 플러스 본 발명 화합물의 감미에 효과적인 양으로 이루어지는 식용감미조성물질을 제공한다.
또한 그위에 본 발명은 거기에 발명화합물의 감미에 효과적인 양의 첨가에 의한 식용감미조성의 방법으로 이루어진다.
본 발명은 더 나아가서 발명화합물의 삭카린 또는 생리적으로 허용되는 그들의 염, 시클라메이트 또는 생리적으로 적합한 그들의 염, 아스파르테임, 아세슬훼임-K 또는 토마틴과 같은 다른 인공감미료와의 혼합물의 감미량으로 이루어지는 식용감미물질에 대한 조성물을 제공한다. 삭카린 및 시클라메이트의 생리적으로 허용되는 염들은 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 암모늄과 같은 생리적으로 허용되는 양이온과의 그들의 염이다.
본 발명 화합물의 생리적으로 허용되는 양이온의 염들은 나트륨, 칼륨, 암모니아 및 N-메틸 글루카민과 에탄올아민과 같은 아민들과 같은 생리적으로 허용되는 금속의 염기에 의하여 본 발명 화합물의 카르복실산기를 중화함으로써 형성된 그들의 염들이다.
생리적으로 허용되는 산 첨가염들은 아세트산, 벤조산, 브롬산, 염산, 시트르산, 푸마르산, 글루콘산, 젖산, 말레산, 말리산, 질산, 인산, 삭카린산, 숙신산 및 타르타르산과 같은 생리적으로 허용되는 산들로 형성된 것들이다.
본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다. 다음은 본 발명의 잼-디아미노알칸 감미료의 생성에 대한 일반도표이다.
Figure kpo00011
감미료(I)은 상기 도표1에 개략한 일반경로에 의하여 합성될 수 있다. 이 경로에서, 보호된 아미노 말론산 유도체(II, n=0) 또는 아스파르트산 유도체(II, n=1)가 출발물질로서 사용된다. 아민보호기 X는 "펩타이드합성", 와일리-인터사이언스, 뉴욕(1976), pp. 18-48에서 보댄스키등에 의하여 기술된 바와 같이, 이러한 목적에 보통 사용되는 어떠한 기도 될 수 있다. 특히 바람직한 기로는 벤질-옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐이다. 카르복실-보호기 Y는 "펩타이드합성" pp. 49-57에서 보댄스키등에 의해 기술된 바와 같이 이 목적에 보통 사용되는 어떠한 기도 될 수 있다. 바람직한 기들은 벤질, t-부틸 또는 메틸 또는 에틸과 같은 저알킬을 포함한다. (II)에 아민과 카르복실작용기의 보호를 위한 보로기의 특히 바람직한 조합은 벤질옥시카르보닐/벤질인데 이들 기는 온화한 조건하에서 가수소분해에 의하여 선택적으로 제거될 수 있다. 이 탈보호 방법의 사용이 배제될때, 예를 들면 황을 포함하는 화합물에서는 산성조건하에서 제거가능한 t-부틸옥시카르보닐/t-부틸의 조합이 사용될 수 있다. 다른 방도로는, 역기조건하에서 동시에 분열되는 9-플루오레닐 메틸옥시카르보닐/벤질 또는 알킬의 조합이 사용될 수 있다.
합성의 첫번째 단계에서 카르복실성분(II)은 적합한 방법에 의하여 활성화되고 아미노산 유도체(III)와 짝지음이 일어난다. "펩타이드합성" pp. 85-128에서 보댄스키등에 의해 기술된 바와 같이, 아미드 결합의 형성에 보통 사용되는 어떠한 방법도 사용될 수 있다. 그러나, 특히 바람직한 방법은 클로로포름산 이소부틸 또는 에틸을 사용하는 혼합된 카르복실-탄산무수물법이다. 아미노산 유도체(III)는 유리아미노산(즉, Z=H)일 수도 있고 또는 카르복실기가 보호된 유도체(IV)내에서 다른 보호기들, X와 Y의 존재하에 선택적으로 분할될 수 있는 적합한 보호기 Z에 의해 보호되는 유도체 일 수 있다. 보호의 특히 바람직한 방법은 트리메틸실릴과 같은 트리알킬실릴에스테르(즉, Z=트리알킬실릴)의 사용을 포함하는데 이들 기는 산성수용액하에서 제거될 수 있다. 이 경우에는 이 보호기의 제거가 제조과정동안에 실행될 수 있고 이어서 카르복실성분(II)의 아미노산 유도체(III)와의 짝지음이 일어나서 각각의 탈보호 단계의 필요가 없이 부분적으로 탈보호된 생성물(IV)를 직접 분리할 수 있다. 필요하다면 생성물 (IV)을 재결정 또는 관 크로마토그라피와 같은 종래의 방법에 의하여 정제할 수 있다.
본 발명의 신규의 젬-디아미노알칸-유도체 감미료의 합성에서 중요단계는 카르복실산 유도체(V)의 모노아실산 젬-디아미노 알칸염(VII)으로의 변환을 포함한다. 이것은 커티우스(Curtius)전이 또는 슈미트(Schmidt)전이와 같은 몇개의 표준방법중 한가지에 의하여 달성될 수 있다. 또다른 방도로는, 카르복실산 유도체는 처음에 활성화와 암모니아와의 축합에 의하여 아미드(VI)로 변환될 수 있다. 바람직한 방법으로는 디펩타이드(V)는 낮은 온도에서 혼합된 카르복실-탄산무수물을 거쳐 활성화되고 1-히드록시벤조트리아졸의 암모늄염으로 축합된다. 다음에 아미드(VI)는 하이포아브롬산나트륨을 사용하는 호프만(Hofmann)전이를 거쳐 젬-디아미노 알칸염으로 변환된다. 다른 방도로는, 이 변환을 초래하는 바람직한 시약은 J. Org.Chem. 44, 1746-1747(1949)에 라다크리시나(Radhakrishna)등에 의하여 기술된 바와 같은 요오드벤젠비스(트리플루오르아세테이트)이다.
모노아실산 젬-디아미노알칸염(VII)은 염기성 조건하에서 적당한 산염화물 R"COCl에 의하여 아실화되어 보호된 감미료 유도체(VIII)를 제공한다. 이 반응은 여러가지 조건하에서 수행될 수 있다. 예를 들면 아세토니트릴 및 수성 중탄산칼륨과 같은 유기용매의 혼합물내에서이다. 다른 방도로는 짝지음 반응은 트리에틸렌아민과 같은 등량의 유기염기의 존재하에 테트라히드로푸란과 같은 무수 유기용매내에서 수행될 수 있다. 필요하다면 보호된 감미료 유도체(VIII)를 재결정, 또는 관 크로마토그라피와 같은 종래의 방법에 의하여 정제할 수 있다.
합성의 마지막 단계에서 보호된 감미료(VIII)는 적당한 조건하에서 탈보호되어 최종적인 젬-디아미노알칸유도체 감미료(I)를 준다. 탈보호에 사용된 조건은 사용된 보호기 즉, X 및 Y의 성질 여하에 의존할 것이다.
상기에 개설한 바와 같이, 벤질옥시카르보닐과 벤질보호기의 바람직한 조합이 사용될때 팔라듐 또는 백금과 같은 신규한 금속 촉매의 존재하에 1-10 기압의 압력에서 가수소분해 반응에 의하여 탈보호가 실생될수 있다. 분자가 황을 포함하고 보호기의 다른 조합이 사용되는 경우에는 가수분해법이 그들의 분해에 사용되어야 한다. 예를 들면, 9-플루오레닐메틸 옥시카르보닐과 벤질이 사용된다면 보호기는 염기성 가수분해, 예를 들면 무수메탄올내에서 과량의 수산화칼륨으로 처리함으로써 동시에 분해될 수 있다. 이 기술로 얻어진 최종적인 감미료(I)가 충분히 순순하기는 하나, 예를 들면 재결정에 의하여 더욱 정제하는 것이 바람직하다.
또다른 경로로는 (도표 2) 아미노산 유도체(III)를 처음에 적당한 산염화물 RCOCl로 처리함으로써 젬-디아미노 알칸유도체(I)를 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
상기에 기술한 바와 같이, 아미노산 유도체(III)는 유리아미노산일 수도 있고(즉, Z=H) 또는 카르복실 보호된 것일 수도 있다. 바람직한 카르복실-보호기는 상기한 바와 같이 산수용액에 의하여 제거될 수 있는 트리메틸 실릴기와 같은 트리알킬 실릴 에스테르기이다. 그 다음단계 즉, 아실화아미노산 유도체(X)의 단일 아실화 젬-디아미노알칸염(XII)으로의 중요한 변환은 그 바람직한 경로는 1차 아미드 유도체(XI)로 변환되고 요요도벤젠 비스(트리플루오르아세테이트)를 사용하여 전이반응이 일어나는 것을 수반하나 상기에 논의된 어떠한 방법에 의해서도 이루어질 수 있다. 이 디아미노알칸 유도체(XII)의 상기에 기술한 기법에 의한 보호된 아미노말론산 또는 아스파르트산 유도체(II)와의 축합은 도표 1에서 얻어진 것과 같은, 충분히 보호된 감미료 유도체(VIII)가 결과된다. 탈보호와 정제는 이전에 기술한 것과 같은 기법으로 실행될 수 있다. 바람직한 방법으로는, 아민염(XII)은 N-카르복실 무수물 또는 티오카르복실 무수물(XIII, X=0 또는 S)과 같은 아미노말론산 또는 아스파르트산의 환상 유도체에 의하여 아실화된다. 이들 중간체의 사용은 아미노말론산 또는 아스파르트 잔유물의 보호에 대한 필요를 회피한다. 또다른 변화로는, N-포르밀 아스파르트 무수물과 같은 부분적으로 보호된 아스파르트산 유도체는 또한 아민염(XII)을 아실화하는데 사용될 수 있다. 이 경우에는 산수용액으로 처리함으로써 포르밀보호기의 분열이 실행될 수 있다.
이들 감미표의 합성에 사용된 카르복실산 염화물 R"COCl은 상업적으로 유용하기도하며 또는 표준기법에 의하여 합성될 수도 있다. 카르복실산 예비물질의 합성에 대한 우선적인 경로는 합성(1979), 633-664에 마르틴에 의하여 기술된 바와 같이 출발물질로서 케톤을 이용하는데 도표 3이 그 개략도이다.
Figure kpo00014
이 경로에 의하면 케톤(XIV)은 처음에 알켄(XVI)으로 전환된다. 몇몇의 가능한 방법들이 이 목적을 위해 사용될 수 있다. 메틸렌 트리페닐포스포란으로의 케톤의 처리를 수반하는 위티그(Wittig)법의 사용은 직접알켄이 결과된다.
R21과 R22가 케톤에 인접한 3차 탄소원자를 함유하는 케톤에 유용한 또한 방법은 브롬화메틸 마그네슘으로의 케톤의 두단계 처리를 수반하여 메틸카비놀(XV)를 주고 이어서 과량의 피리딘의 존재하에 염화티오닐로 탈수한다.
알켄(XVI)은 다음에 히드로붕소화(붕산으로 처리하고 이어서 수성수산화나트륨과 과산화수소로 처리함)에 의하여 알코올(XVII)로 변환된다. 최종적으로 알코올은 진한 황산내에서 중크롬산 나트륨으로의 처리와 같은 많은 표준기법중 하나에 의하여 카르복실산(XVII)으로 산화된다. 카르복실산은 염화티오닐 또는 인펜타클로라이드로의 처리와 같은 몇몇의 표준기법중 하나에 의하여 상기 기술된 합성에 요구되는 산염화물의 형태로 변환될 수 있다.
본 발명에 요구되는 카르복실산에 대한 필수 케톤예비물질은 종래의 기술에서 알려진 바와같이 상업적으로 유용하거나 또는 공지의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
예를 들면, 일반식(XIX)와 (XX)인 시클로알칸온과 헤테로 시클로알칸온은,
Figure kpo00015
Figure kpo00016
여기서 R10-R13, R15-R18, x,y,z 및 Q는 상기에 정의한 바와같은데, R10-R13과 R15-R18이 수소인 해당하는 케톤의 알킬화에 의하여 제조될 수 있다. 알킬화는 알킬할라이드 또는 디알킬황산염과 같은 알킬화제의 존재하에서 수소화나트륨, 아미드화나트륨 또는 아밀산나트륨과 같은 강염기로 처리함으로써 실행될수 있다.
상기에 기술한 방법들은 발명을 설명할 목적으로 제공된 것이지 발명의 범위를 제한하는것을 결코 의미하지는 않는다. 기술상 숙력된자들에게는 명백한 대치할 수 있는 방법들이 기술된 합성의 어떤 단계에서도 대치될 수 있다.
발명 화합물의 감미의 정도는 많은 요인들에 의존한다. 이중 가장 중요한것은 카르복실산 예비물질로부터 유도된 아실기, "R"의 성질이다.
일반적으로 분기된 부피가 큰 소수성 기들이 바람직하나 좀더 상세히는 카르보닐기에 인접한 알킬치환기를 포함하는 시클로알킬과 헤테로시클로알킬기가 바람직하다.
따라서, 예를들면 고리의 2- 와 5- 위치에 젬상의 디메틸 치환체를 포함하는 시클로펜틸기가 특히 바람직하다. (제1표 참조).
고리의 3-과 4-위치의 치환은 일반적으로 고도의 감미를 주지 않는다.
[제1표]
젬-디아미노알칼 유도체 감미료a에 대한 감미도
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
a달리지시가 없으면 L-아스파르틸-R-젬-디아미노알칸으로 부터 유도된 감미료.b수크로오스에 비교한것.cL-아스파르틸-S-1,1-디아미노에탄으로부터 유도된것.
발명의 두번째 관점은 두 일차 카일럴(chiral)중심에 대한 입체화학(stereochemistry)에 관한것이다. 제1중심(아스파르트산 또는 아미노말론산)의 카이럴리티가 중용하다. 아스파르트산 함유 감미료(즉I, n=1)의 경우에 있어서는 라세미(즉 D,L-)아스파르트산이 유용한 감미료를 결과할지라도 L-배열(configuration)의 아미노산이 바람직하다. 그러나, D-아스파르트산부분의 합병은 유용한 감미료를 주지않는다. 아미노말론산 함유 조미료(즉 I, n=0)의 경우에는 부분입체이성체의 분할에 대한 어려운 문제를 회피하기 위하여 라세미, R,S-혼합물이 가장 빈번히 사용된다.
감미료의 제2카이럴중심에서의 화학은 덜 중요하다. 따라서, R-배열의 디아미노알칸(즉 감미료가 도표1을 거쳐 합성될때 D-아미노산으로부터 유도된것, 또는 도표 2를 거쳐 제조될때 L-아미노산 아미드로부터 유도된것)이 일반적으로 바람직한 반면에 S-디아미노알칸이 또한 감미의 단지 최소한의 손실로 사용될 수 있다.
종래의 기술에 공지된 다른 부류의 아미노산 유도체 감미료에서는 제2중심에서의 카이럴리티가 대단히 중대하기 때문에 이 결과는 놀라운 것이다. L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에테르는 예를들면 대단히 단데, 반면에 L-아스파르틸-D-페닐알라닌 메틸 에스테르는 쓰다.
이 신규한 발견은 본 발명의 감미료가 광학적으로 순수한것보다 훨씬 값이 싼 알라닌, 세린등과 같은 라세미 아미노산으로부터 유도될 수 있기 때문에 상당한 경제적인 중요성을 갖는다.
본 발명의 신규한 감미료는 또한 α-아미노이소부틸산(I,R=R'=CH3)과 같은 어카일럴(achiral)인 아미노산 또는 α-메틸세린(I,R=CH2OH, R'-CH3)과 같은, 부자연한, 광학적으로 활성인 아미노산으로부터도 또한 유도될 수 있다.
상기에 지시한 바와같이, 발명의 가장 중요한, 신규한 관점은 유용한 감미료의 제조에 대한 젬-디아미노알칸 유도체의 사용에 관한 것이다. 그러나, 분자내에 이 디아미노알칸 잔유물의 배치도 또한 대단히 중대하다. 다른말로, 만일 분자내의 다른 아미드결합이 반전되어 다음 형태의 구조를 준다면,
Figure kpo00020
이 화합물은 감미료로서 유용하지 않다.
따라서, 발명은 많은 중요한 특색들로 특징지어지는데 그것은 치환기 R"의 성질, 디아미노알칸 부분의 함유와 분자내에서의 위치 그리고 또한 분자내 카이럴 중심에 대한 입체화학을 포함한다.
이 특색들의 적당한 결합이 이들 분자들의 최적의 단맛을 제공한다.
발명화합물의 감미도는 중량대 중량기준으로 수크로오스와 비교할때 치환체 "R"에 의존하여 상당히 변화하는 반면에 모든 이들 화합물은 그의 붕괴 생성물, 예로써 아세트산 및 아미노산들이 인체 생리학에 모두 적합하다는 사실에 기인하고 게다가 고체 형태와 용액형태의 그들의 높은 안정도에 기인하는 감미제로서의 상당한 이점들을 제공한다. 또한 그위에 발명화합물이 삭카린과 같은 다른 감미료와 함께 사용될때 다른 감미료의 바람직하지 못한 쓴뒷맛을 회피하도록 돕는다.
결국, 발명화합물들은 음식, 조리된 음식항목, 츄잉검, 음료등과 같은 모든형태의 식용물질의 감미를 위해 사용될 수 있다.
발명화합물은 분말, 정제, 과립, 용액, 현탁액, 시럽등과 같은 감미제로서의 사용에 적합한 많은 형태로 제조될 수 있다.
발명은 식용물질과 감미량의 발명화합물만으로 또는 삭카린과 같은 감미제와 공동으로 이루어지는 감미식용조성물을 제공한다.
본 발명은 조성물로 단맛을 낼 수 있는 식용물질에 관해서는 사실상 제한이 없으며, 과일, 채소, 쥬스, 고기, 계란제품, 젤라틴, 잼, 젤리, 저장식품, 아이스크림, 샤베트, 시럽과같은 유제품, 커피, 홍차, 탄산소프트드링크, 비탄산소프트드링크, 포도주, 술과 같은 음료, 사탕과 같은 당과류등을 포함한다.
고도의 감미를 제공하는데다가 본 발명화합물은 이들 화합물이 펩타이드라기보다는 사실상 아미노산 유도체이기 때문에 특히 흥미가 있다. 결과로서, 본 발명화합물에 의해 제공된 안전도가 어떠한 공지의 합성감미료보다 훨씬 더 크다.
따라서, 발명화합물은 크게 안정하고, 디켑토피페라진을 형성하지 않고, 이들 화합물의 안전성은 화합물이 자연적인 아미노산으로부터 형성되고 안정한 분자로 형성된다는 사실에 내재되어 있다. 발명화합물의 어떠한 가능한 붕괴 생성물도 쉽게 신진대사되거나 또는 중간 신진대사의 보통의 성분들의 통로상에 있게되는 것으로 생각된다.
또한 그위에 이 화합물은 L-아스파르틸-L-페닐알라닌메틸 에스테르 및 관련 디펩타이드 감미료와 같은 화합물보다 훨씬 광범위한 pH 범위에 걸쳐 사용될 수 있으며 화합물은 또한 고온의 조건하에서도 안정하게 존재한다.
본 발명 화합물은 감미의 목적에 사용되는 양으로는 칼로리가 없으며 충치를 유발하지 않고 안전하다.
본 발명을 좀더 설명하기 위하여 다음의 실시예들을 든다. 그러나 발명의 범위가 실시예들의 상세한점들까지 제한됨을 의미하지는 않는다.
[실시예 1]
N-(L-아스파르틸)-N'-시클로펜타카르보닐-R-1,1-디아미노에탄[일반식 I,R=CH3, R'=H, R"=시클로펜틸]
A. D-알라닌(20g, 0.225몰)을 디메틸포름아미드(400ml)에 용해시키고 클로로트리메틸실란(26.8g, 0.250몰)으로 처리하고 그 혼합물을 균일한 용액이 얻어질때까지 실온에서 교반하였다(대략 45분).
한편,α-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르트산(72g, 0.200몰)을 디메틸포름아미드와 테트라히드로푸란의 혼합물(880ml)에 용해시키고 -15℃로 냉각시키고 N-메틸모르포린(22.4ml, 0.200몰)과 클로로포름산이소부틸(26.2ml, 0.200몰)로 처리하였다.
-15℃에서 8분간 활성화시킨후 상기로부터의 D-알라닌 실릴에스테르의 미리 냉각된 용액을 가하고 이어서 반응혼합물의 온도를 -15℃로 유지시키면서 N-메틸모르포린(22.4ml, 0.200몰)을 적가하였다.
용액을 서서히 실온으로 데워지게하고 염산수용액을 사용하면서 pH 1-2로(냉각하면서) 산성화시키기 전에 여러시간동안 교반하였다. 클로로포름을 가하고 상을 분리시키고 수층을 클로로포름으로 재추출하였다.
배합된 유기추출물을 1N 염산(3x), 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조시켰다(MgSO4).
감압하에서 용매를 증발시킨후, 유성잔유물을 에테르와 함께 분쇄하였다. 결과되는 고체를 여과하고 진공에서 건조하여 융점 158-159℃인 Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸-D-알라닌(67g)을 얻었는데 이것은 TLC에 의하여 균일하였다.
B. A로부터의 생성물(64g, 0.150몰)을 디메틸포름아미드(600ml)에 용해시키고 -15℃로 냉각하고 N-메틸모르포린(16.5ml, 0.150몰)로 처리하였다.
-15℃에서 5분간 활성화시킨후 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염(34g, 0.255몰)을 고체로서 가하였고 혼합물을 -15℃에서 15분간 교반하였다.
4시간이상 서서히 실온으로 데워지게한후, 클로로포름과 물을 가하고 상을 분리하여 수층을 클로로포름으로 재추출하였다. 배합된 유기추출물을 1N 염산(3x), 중탄산나트륨 수용액(3x), 포화염화나트륨으로 세척하고 건조시켰다(MgSO4).
용매를 감압하에 증발시키고 고체잔유물을 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 융점이 170-171℃인 Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸-D-알라닐아미드(50g)을 얻었는데 TLC에 의하여 균일하였다.
C. B로 부터의 생성물(2.2g, 5.1밀리몰)을 아세토니트릴(50ml)에 용해시키고 용액을 같은 부피의 물로 희석하였다.
다음에 요오도벤젠 비스(트리플루오르아세테이트)(2.4g, 5.6밀리몰)를 가하고 반응혼합물을 실온에서 4시간동안(대략 2시간후에는 투명한 용액임)교반하였다.
용액을 증발시키고 HCl 수용액에 재용해된 잔유물을 냉동 건조하여 정량적인 수율로 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-R-1,1-디아미노에탄 히드로클로라이드를 얻었는데 이것은 더이상 정제하지 않고 사용되었다.
D. C로 부터의 생성물(2.95g, 5.1밀리몰)을 테트라히드로푸란(50ml)에 용해시키고, 시클로펜탄카르보닐클로라이드(1.5g, 10.6밀리몰)을 가하고 이어서 중탄산나트륨(2.5g, 25밀리몰)과 물(50ml)을 가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2.5시간후 투명한 용액을 얻었으나 TLC는 반응이 불완전했음을 나타내었고 그렇기 때문에 시클로펜탄카르보닐 클로라이드(1.5g, 10.6밀리몰)와 중탄산칼륨(2g, 20밀리몰)을 두번째로 가하였다.
15분후 과정을 되풀이 하였다. 20분후 에틸아세테이트와 물을 가하고 상을 분리시키고 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기층을 1M 중탄산나트륨으로 세척하고(2x), 2N 염산(3x) 그리고 다시 1M중탄산나트륨(2x)으로 세척하고 최종적으로 포화 염화나트륨으로 세척하고 건조시켰다.(MgSO4)
용액을 여과시키고 감압하에서 증발시키고 그 잔유물을 에테르와 함께 분쇄하여 TLC에 의하여 균일한 결정성 고체로서 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-N'-시클로펜탄카르보닐-R-1, 1-디아미노에탄(1.5g)을 얻었다. 생성물의 nmr 스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
E. D로 부터의 생성물(1.5g, 3.03밀리몰)을 40p.s.i.에서 탄소(대략 0.2g)상의 10% 팔라듐상에서 빙초산(50ml)내에서 하룻밤 수소화 반응시켰다.
촉매를 여과하고 빙초산으로 세척하고 여액을 냉동건조시켰다. 결과된 분말을 물에 재용해시키고 재 냉동 건조시켜서 (2회) 융점 220℃인 N-(L-아스파르틸)-N'-시클로펜탄 카르보닐-1,1-디아미노에탄을 정량적인 수율로 얻었다.
감미도=75-100×수크로오스
[실시예 2]
N-(L-아스파르틸-N'-트리메틸아세틸-R-1,1-디아미노에탄[일반식 I,R=CH3, R'=H, R"=C(CH3)3]
A. 실시예 1의 C에 기술된 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-R-1,1-디아미노에탄히드로클로라이드(5.2g, 12밀리몰)를 실온에서 물(50ml)에 부유시켰다. 중탄산칼륨(6g, 60밀리몰)을 가하고 이어서 아세토니트릴(50ml)에 용해된 피발로일 클로라이드(1.5ml, 12밀리몰)를 가하였다.
균일한 반응혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였을때 TLC가 불완전한 반응을 나타내었다. 그러므로 또 한몫의 산염화물(8ml)과 중탄산칼륨(5g)을 가하고 반응혼합물을 1시간 더 교반하였다.
다음에 용액을 에틸아세테이트(500ml)로 희석하고 1N 염산(3x), 포화 수성 중탄산나트륨(3x)및 포화 염화나트륨(1x)으로 추출하였다.
유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에서 증발건조시킨다. 잔유물을 에틸아세테이트/헥산으로 부터 결정화시켜 TLC로 균질하게 나타난 융점 66-69℃인 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-N'-트리메틸아세틸-R-1,1-디아미노에탄(4.8g)을 얻었다. 이 생성물의 nmr 스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
B. A로 부터의 생성물(4g)을 빙초산(150ml)에 용해시키고 탄소(대략 0.5g)상의 10% 팔라듐상에서 40 p.s.i에서 하룻밤 수소화반응시켰다.
촉매를 여과하고 빙초산으로 세척하고 여액을 냉동건조시켰다. 결과된 분말을 물에 재용해시키고 재 냉동건조시켜서(2회) 융점 150℃인 N-(L-아스파르틸)-N'-트리메틸아세틸-R-1,1-디아미노에탄을 정량적인 수율로 얻었다.
감미도 = 75-100×수크로오스
[실시예 3]
N-(L-아스파르틸)-N'-시클로헥산카르보닐-R-1,1-디아미노에탄[일반식 I,R=CH3, R'=H, R"=시클로헥실]
A. N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-R-1,1-디아미노에탄 히드로클로라이드(실시예 1,C)(5.2g, 12밀리몰)을 실시예 2에 기술한 바와같이 시클로헥산카르보닐 클로라이드(1.75ml, 12밀리몰)와 중탄산칼륨(6g, 60밀리몰)으로 처리하였다. 3시간후 두번째 몫의 산염화물(0.8ml)와 중탄산칼륨(5g)을 가하였다.
침전된 생성물을 여과하여 수집하고 건조시키고 헥산과 함께 분쇄하고 진공건조하여 TLC로 균질하게 나타나는 융점 178-180℃인 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-N'-시클로헥산카르보닐-R-1,1-디아미노에탄(5.8g)을 얻었다. 생성물의 nmr 스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
B. A로 부터의 생성물(5g)을 탄소상 팔라듐상에서 빙초산(150ml)내에서 일반적인 방법으로 수소화 반응시켰다. 물로부터 여러번 냉동건조시킨후 N-(L-아스파르틸)-N'-시클로헥산카르보닐-R-1,1-디아미노에탄을 정량적인 수율로 얻었다.
감미도 = 50 - 75×수크로오스
[실시예 4]
N-(L-아스파르틸)-N'-벤조일-R-1,1-디아미노에탄[일반식 I,R=CH3, R'=H, R"=페닐]
A. N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-R-1,1-디아미노에탄 히드로클로라이드(실시예 1,C)(5.2g, 12밀리몰)를 실온에서 테트라히드로푸란(100ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(1.68ml, 12밀리몰)을 가하고 이어서 염화벤조일(1.62g, 12밀리몰)과 두번째 등양의 트리에틸아민(1.68ml)을 가하고 그 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간후 TLC로 볼때 반응이 불완전하여 또 한몫의 트리에틸아민(1.15ml)을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간을 더 교반하였다. 다음에 반응혼합물을 증발건조시키고 그 잔유물을 에틸아세테이트(대략 1000ml)에 재용해시키고 일반적인 방법으로 추출하였다. (이 방법은 에멀션과 침전의 형성때문에어려움이 입증되었다) 건조후(MgSO4) 유기층을 감압하에 증발건조시키고 잔유물을 에틸아세테이트/ 헥산으로부터 결정화시켜 TLC에 의하여 균일한 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-N'-벤조일-R-1,1-디아노에탄(1.5g)을 얻었다. 생성물의 nmr 스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
B. A로부터의 생성물(1g)은 탄소상의 10% 팔라듐상에서 빙초산(50ml)내에서 일반적인 방법으로 수소화 반응시켰다. 물로부터 여러번 냉동건조하여 정량적이 수율로 N-(L-아스파르틸)-N'-벤조일-R-1,1-디아미노에탄을 정량적인 수율로 얻었다.
감미도=5-20×수크로오스
[실시예 5]
N-(L-아스파르틸)-N'-(2-보노보르난 카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄[일반식 I, R=CH3, R'=H, R"=2-노르보닐]
A. Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸-D-알라닐아미드(실시예 1, B)(10.7g, 25밀리몰)을 1 : 1의 아세토니트릴 : 물(200ml)에 부유시키고 요오도벤젠 비스(트리플루오르아세테이트)(12g, 28밀리몰)을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다.(2시간후 균일한 용액이 얻어졌다.) 다음에 노르보란-2-카르복실클로라이드(10g, 63밀리몰)과 중탄산칼륨(12g, 120밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 후 TLC는 완전한 반응을 나타내었고 생성물을 추출하고 일반적인 방법으로 조작하였다. 건조후(MgSO4), 유기층을 감압하에서 건조증발하였고 잔유물을 에틸아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜서 TLC로 균일한, 융점 127-130℃인 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-N'-(2-노르보난 카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄(10.3g)을 얻었다. 생성물의 nmr 스펙트럼을 지정한 구조와 일치하였다.
B. A로 부터의 생성물(9g)을 탄소상 10% 팔라듐상에서 빙초산(200ml) 내에서 일반적인 방법으로 수소화 반응시켰다. 물로부터 여러번 냉동건조시킨후 융점 177-178℃인 N-(L-아스파르틸)-N'-(2-노르보난카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄을 정량적으로 얻었다.
감미도=75-100×수크로오스
[실시예 6]
N-(L-아스파르틸)-N'-(1-아다맨탄 카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄[일반식 I, R=CH3, R'=H, R"=1-아다맨틸]
A. Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸-D-알라닐 아미드(실시예 1, B)(8.54g, 20밀리몰)을 실시예 5, A에 기술된 방법을 사용하여 요오도벤젠비스(트리플루오르 아세테이트)로 처리하였다. 결과되는 용액을 1-아다맨탈카르보닐 클로라이드(6g, 30밀리몰)와 중탄산칼륨(15g, 15밀리몰)으로 처리하고 실온에서 4시간동안 교반하였다. 일반적인 조작후 클로로포름 : 헥산(3:1, v/v)으로 용출하면서 실리카겔상에서 크로마토그라피에 의하여 정제된 오일로서 조생성물을 얻었다. N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-N'-(1-아다맨탄카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄을 TLC에 의하여 균일한 오일(2.5g)로서 얻었다. 생성물의 nmr 스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
B. A로부터의 생성물(2.0g)을 탄소상의 10% 팔라듐상에서 빙초산(50ml)내에서 일반적인 방법으로 수소화 반응시켰다. 물로부터 여러번 냉동건조시킨후, 융점 174-175℃인 N-(L-아스파르틸)-N'-(1-아다맨탄 카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄을 정량적인 수율로 얻었다.
감미도=5-15×수크로오스
[실시예 7]
N-(L-아스파르틸)-N'-(2-메틸시클로헥산카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄
[일반식 I, R=CH3, R'=H, R"=2-메틸시클로헥실]
A. 2-메틸시클로헥산 카르복실산에틸(50g, 0.295밀리몰)을 무수메탄올(300ml)내의 수산화칼륨용액(27g, 0.48몰)에 가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 다음에 감압하에서 증발 건조시켰다. 잔사를 물에 재용해시키고 용액을 에테르로 추출하고(3×200ml), 다음에 산성화시키고(pH＜2), 에테르로 재추출하였다(3×200ml).
최종적인, 결합된 유기추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에서 증발시켜서 2-메틸시클로헥산 카르복실산을 얻었다. 실온에서 30분간 과량의 염화티오닐(100ml)로 처리함으로써 조생성물을 산염화물로 변환시켰다.염화티오닐을 감압하에서 증발시키고 진공 증류시켜 2-메틸시클로헥산카르보닐클로라이드(33g)를 얻었다.
B. Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸-D-알라닐아미드(실시예 1.B)(10.7g, 25밀리몰)을 실시예 5, A에 기술된 방법을 사용하여 요오도벤젠비스(트리플루오르아세테이트)로 처리하였다. 결과되는 용액을 중탄산칼륨(20g, 200밀리몰)로 처리하고 이어서 2-메틸시클로헥산카르보닐클로라이드(5.5g, 35밀리몰)로 처리하였다. 반응은 TLC로 이어졌다. 완전한 반응을 위하여 산염화물 두몫(각각 3g)을 더 가하는 것이 필요하였다. 반응혼합물은 보통의 방법으로 조작하였고 생성물을 에틸아세테이트/헥산으로부터 결정화하였고 다음에 실시카겔상에서 클로로포름내의 5% 메탄올로 용출하면서 크로마토그라피를 하여 TLC상에서 균질화 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-N'-(2-메틸시클로헥산카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄(8.0g)을 얻었다. 생성물의 nmr 스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
C. B로부터의 생성물(8.0g)을 탄소상의 10% 팔라듐상에서 빙초한(200ml)내에서 보통의 방법으로 수소화 반응시켰다. 여러번 물로부터 냉동건조시킨후 융점 203-204℃ N-(L-아스파르틸)-N'-(2-메틸시클로헥산카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄을 정량적인 수율로 얻었다.
감미도=150-250×수크로오스
[실시예 8]
N-(L-아스파르틸)-N'-(1-메틸시클로헥산카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄[일반식 I, R=CH3, R'=H, R"=1-메틸시클로헥실]
A. 1-메틸시클로헥산카르복실산(50g, 350밀리몰)을 실온에서 과량의 염화티오닐(75ml)로 처리함으로써 산염화물로 변환시켰다. 과량의 염화티오닐을 감압하에서 증발시키고 잔사를 진공 증류시켜 1-메틸시클로헥산카르보닐클로라이드(49g)을 얻었다.
B. Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸-D-알라닐아미드(실시예 1, B)(10.7g, 25밀리몰)을 실시예 5, A에 기술된 방법을 사용하여 요오도벤젠비스(트리플루오르아세테이트)로 처리하였다. 결과되는 용액을 중탄산칼륨(20g, 200밀리몰)으로 처리하고 이어서 1-메틸 시클로헥산카르보닐클로라이드(5.5g, 35밀리몰), 그리고 두몫(3g 씩)을 더하여 3시간에 걸쳐 처리하였다. TLC에 의하여 반응을 끝냈을때 반응 혼합물을 보통의 방법으로 처리하고 조생성물을 클로로포름내의 5% 메탄올로 용출하면서 크로마토그라피에 의하여 정제하여 TLC 상에서 균질한 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-N'-(1-메틸시클로헥산카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄(8.2g)을 얻었다. 생성물의 nmr 스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
C. B로 부터의 생성물(8.2g)을 탄소상의 10% 팔라듐상에서 빙초산(200ml)내에서 보통의 방법으로 수소화반응시켰다. 물로부터 여러번 냉동건조한후, 융점 142-143℃인 N-(L-아스파르틸)-N'-(1-메틸시클로헥산카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄을 정량적인 수율로 얻었다.
감미도 = 35-50×수크로오스
[실시예 9]
N-(L-아스파르틸)-N'-(1-메틸시클로프로판카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄
[일반식 I, R=CH3, R'=H, R"=1-메틸시클로프로필]
A. Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸-D-알라닐아미드(실시예 1,B)(10.7g, 25밀리몰)를 실시예 5, A에 기술된 방법을 사용하면서 요오도벤젠 비스(트리플루오르 아세테이트)로 처리하였다. 결과되는 용액을 중탄산칼륨(20g, 200밀리몰)으로 처리하였고 이어서, 1-메틸시클로프로판카르보닐클로라이드(3.65g, 35밀리몰), 그리고 두몫을(2g 씩) 더하여 3시간에 걸쳐 처리하였다. TLC로써 반응을 끝냈을때, 반응혼합물을 보통의 방법으로 처리하고 생성물을 에틸아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 TLC로써 균질화 융점 120-123℃인 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-N'-(1-메틸시클로프로판카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄(8g)을 얻었다. 생성물의 nmr 스펙트럼을 지정한 구조와 일치하였다.
B. A로부터의 생성물(7g)을 탄소상 10% 팔라듐상에서 빙초산(200ml)내에서 보통의 방법으로 수소화반응시켰다. 물로부터 여러번 냉동건조후 융점 134-135℃인 N-(L-아스파르틸)-N'-(1-메틸클로프로판카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄을 정량적인 수율로 얻었다.
감미도=10-25×수크로오스
[실시예 10]
N-(L-아스파르틸)-N'-(2,2,4-트리메틸펜타노일)-R-1,1-디아미노에탄
[일반식 I, R=CH3, R'=1,1,3-트리메틸부틸]
A. 포름산(98%, 46g, 1몰)내에 용해된 2,4-디메틸-3-펜탄올(29g, 0.25몰)을 빠르게 교반하는 포름산(98%, 3ml)과 진한 황산(270ml)의 얼음냉각시킨 혼합물에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가하는 동안 반응혼합물은 결렬히 거품이 일게하고 10-20℃에서 1시간 더 교반하였다. 혼합물을 얼음(1kg)상에 붓고 결과되는 용액을 헥산으로(3×200ml) 추출하였다. 결합된 유기층을 2N 수산화칼륨(2×200ml) 플러스얼음(50g)으로 추출하였다. 그리고 수성추출물을 헥산(100ml)으로 세척하였다. 다음에 수성층을 산성화시키고(pH 2) 생성물을 헥산으로(3×200ml) 추출하였다. 포화염화나트륨으로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 용액을 감압하에서 증발시키고 잔유물을 증발시켜 2,2,4-트리메틸펜탄온산(36g)을 얻었다.
B. A로부터의 생성물(36g)을 과량의 염화티오닐(50ml)로 처리하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 염화티오닐을 감압하에서 증발시키고 생성물을 진공증류하여 2,2,4-트리메닐펜타노일 클로라이드(35g)을 얻었다.
C. Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸-D-알라닐아미드(실시예 1, B)(10.7g, 25밀리몰)를 실시예 5, A에 기술된 방법을 사용하면서 요오도벤젠비스(트리플루오르아세테이트)로 처리하였다. 결과되는 용액을 중탄산칼륨(20g, 200밀리몰)으로 처리하였고 이어서 2,2,4-트리메틸펜타노일 클로라이드(5.4g, 30밀리몰), 그리고 30분후 두번째 몫(2.7g, 15밀리몰)로 처리하였다. 반응혼합물을 실온에서 1.5시간동안 더 교반하였다. 반응은 TLC로써 완결되었다. 반응혼합물을 보통의 방법으로 처리하고 생성물을 에틸아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 융점 98-101℃인 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-N'-(2,2,4-트리메틸펜타노일)-R-1,1-디아미노에탄(9.4g)을 얻었는데 이것은 TLC에 의하여 균질하였다. 생성물의 nmr 스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
D. C로부터의 생성물(9.0g)을 보통의 방법으로 탄소상 10% 팔라듐상에서 빙초산(200ml)내에서 수소화반응시켰다. 물로부터 여러번 냉동건조후 융점이 120℃인 N-(L-아스파르틸)-(2,2,4-트리메틸펜타노일)-1,1-디아미노에탄을 정량적인 수율로 얻었다.
감미도=50-75×수크로오스
[실시예 11]
N-(L-아스파르틸)-N'-(트리메틸시클로헥산카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄
[일반식 I, R=CH3, R'=H, R"=트리메틸시클로헥실]
A. 에테르(200ml)내의 2,6-디메틸시클로헥사논(35g, 0.277몰)용액을 -78℃로 냉각시키고 에테르내의 메틸마그네슘브로마이드용액(2.8M, 198ml) 2배 과량으로 처리하였다. -78℃에서 3시간동안 교반한후 반응혼합물을 0℃로 가온하고 물과 소금물로 주의깊게 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 감압하에 에테르를 증발시켜 1,2,6-트리메틸시클로헥산올(32.2g)을 얻었다.
B. 포름산(98%, 46g, 1몰)내의 1,2,6-트리메틸시클로헥산올(32.2g, 0.226몰)용액을 포름산(90%, 3ml)와 황산(90%, 270ml, 4.86몰)의 얼음냉각시킨 혼합물에 적가하였다. 용액은 첨가하는 동안 격렬히 거품이 일게하였다. 1시간을 더 교반한 후 반응혼합물을 분쇄된 얼음 (2kg)상에 붓고 실시예 10, A에 기술된 바와같이 조작하였다. 트리메틸시클로헥산카르복실산의 수율은 29.9g이었다.
C. B로부터의 생성물을 과량의 염화티오닐(65ml)에 주의깊게 가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 염화티오닐을 감압하에 증발시켜 더이상의 정제없이 사용될 정도의 트리메틸시클로헥산카르복실크로라이드(25.5g)를 얻었다.
D. Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸-D-알라닐아미드(실시예 1,B)(10.7g, 25밀리몰)을 실시예 5, A에 기술된 방법을 사용하면서 요오도벤젠으로 처리하였다. 결과되는 용액을 중탄산칼륨(20g, 200밀리몰)으로 처리하고 트리메틸시클로헥산카르복실크로라이드(6.15g, 30밀리몰), 이어서 30분후 두번째 몫(3g)으로 처리하였다. 3시간후 TLC가 반응이 완결되었음을 나타냈을때 반응혼합물을 일반적인 방법으로 조작하였다. 생성물을 에틸아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 TLC 상에 균질한 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-N'-(트리메틸시클로헥산카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄(8.6g)을 얻었다. 생성물의 nmr 스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
E. D로부터의 생성물(8g)을 일반적인 방법으로 탄소상 10% 팔라듐상에서 빙초산(200ml)내에서 수소화반응시켰다. 물로부터 여러번 냉동건조후 N-(L-아스파르틸)-N'-트리메틸시클로헥산카르보닐-R-1,1-디아미노에탄을 정량적인 수율로 얻었다.
감미도=25-50×수크로오스
[실시예 12]
N-(L-아스파르틸)-N'-(1,1-디스클로프로필아세틸)-R-1,1-디아미노에탄
[일반식 I, R=CH3, R'=H, R"=디시클로프로필메틸]
A. 메틸트리페닐 포스포늄브로마이드(116g, 0.325몰)를 건조한 에테르(600ml)에 현탁시키고 -10℃로 냉각시키고 헥산중의 n-부틸리튬용액(2.2M, 175ml)으로 처리하였다. 0℃로 미리 냉각된 에테르(100ml) 중의 디시클로프로필케톤(35.6g, 0.325몰) 용액을 가하기전에 5분동안 혼합물을 교반하였다. 현탁액을 실온에 방치하여 가온되게 하고 다음에 2시간을 더 교반하였다. 다음에 물(1000ml)을 가하되 처음에는 조금씩 분할하여 가한다. 그리고 혼합물을 침전이 용해될때까지 교반하였다. 유기층을 분리시키고 물로 세척하고 건조시키고(MaSO4) 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사는 오일로부터 분리된 고체(트리페닐포스필 옥사이드)를 함유하였고 소량의 에테르로 세척하고 결합된 에테르상/유기상의 잔유물을 분별증류하여 비점이 130℃/760mm인 디시클로프로필에틸렌(6.5g)을 얻었는데 그것은 GC상에서 순수한 것이었다.
B. 디시클로프로필에틸렌(19g, 0.176몰)을 3-구 플라스크내에서 질소하에 건조한 테트라히드로푸란(100ml)에 용해시키고 테트라히드로푸란중의 보란-테트라히드로푸란(1M, 210ml)으로 처리하였다. 혼합물을 3N 수산화나트륨(60ml)을 주의깊게 가하기(거품이 발생한다)전에 실온에서 4시간동안 교반하였다. 첨가가 완결된후, 과산화 수소수용액(30%, 60ml)을 환류를 유지하기에 충분한 속도로 적가하였다. 첨가가 끝났을때, 혼합물을 30분간 더 환류시키고 냉각시키며 수층을 염화나트륨으로 포화시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 건조(MgSO4)시키고 감압하에서 증발시켜 GC로 순수하게 나타난 정량적인 수율의 2,2-다시클로프로필 에탄올을 얻었다.(생성물도 또한 증류될 수 있다. 비점 99℃/25mm)
C. B로부터의 생성물(16g, 0.127몰)을 에테르(300ml)에 용해시키고 용액을 진한 황산(120ml)에 용해된 중크름산칼륨(60g)과 얼음물(600ml)의 혼합물에 가하였다. 반응혼합물은 즉시 색이 짙어지게 되는데 1시간동안 실온에서 교반하였다. 다음에 유기층을 분리시키고 물로 세척(3x)하여 건조(MgSO4)시키고 에테르를 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 증류하여 비점이 130-141℃/22mm인 1,1-디시클로프로필아세트산(10.3g)을 얻었는데 그것은 GC로 순수하게 나타났다.
D. C로부터의 생성물(10g, 0.071몰)을 건조한 테트라히드로푸란(25ml)에 용해시키고 과량의 염화티오닐(25ml)로 처리하였다. 실온에서 1시간동안 혼합물을 교반한 후, 산염화물로의 변환을 GC에 의하여 완결시켰다. 용매와 과량의 염화티오닐을 감압하에 증발시켜서 정량적인 수율로 1,1-디클로로프로필 아세틸 클로라이드를 얻었는데 더이상의 정제없이 사용되었다.
E. Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸-D-알라닐아미드(실시예 1, B)(8.54g, 20밀리몰)을 실시예 5, 에 기술된 방법을 사용하면서 요오도벤젠 비스(트리플루오르아세테이트)로 처리하였다. 결과되는 용액을 중탄산칼륨(16g, 160밀리몰)으로 처리하고 이어서 1,1-디시클로프로필아세틸 클로라이드(4.7g, 30밀리몰)을 적가하였다. 침전이 거의 즉시 생성되었고 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음에 물과 클로로포름을 가하고 층을 분리시키고 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(3x), 3N 염산수용액 및 포화염화나트륨으로 세척하였다. 건조(Na2SO4)시킨후 용매를 감압하에서 증발시키고 고체잔사를 에틸아세테이트로부터 재결정하고 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-N'-(1,1-디시클로프로필아세틸)-R-1,1-디아미노에탄(6.5g)을 얻었는데 이것은 TLC로 균일하였고 융점이 200-201℃이었다. 생성물의 nmr 스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
F. E로부터의 생성물(4g)을 보통의 방법으로 목탄성의 10% 팔라듐상에서 빙초산(200ml)내에서 수소화 반응시켰다. 물로부터 여러번 냉동건조후 잔사를 에탄올/물로부터 결정화하여 융점이 209-210℃인 N-(L-아스파르틸)-N'-(1,1-디시클로프로필아세틸)-R-1,1-디아미노에탄(1.0g)을 얻었다.
감미도=500-700×수크로오스
[실시예 13]
N-(L-아스파르틸)-N'-(2,5-디메틸시클로펜탄카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄
[일반식 I, R=CH3, R'=H, R"=2,5-디메틸시클로펜틸]
A. 금속나트륨(16g, 0.7몰)을 온도를 70℃ 이하로 유지하기 위해 필요하다면 냉각시키면서 아르곤하에서 무수에탄올(500ml)에 용해시켰다. 용액을 냉각시키고 재증류된 말론산 디에틸(54.3g, 0.362몰)을 필요하다면 냉각시키면서 적가하고 이어서 2,5-디브로모헥산(85g, 0.348몰)을 한몫에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 다음에 2시간동안 환류시켰다. 혼합물을 다음에 감압하에서 부피가 대략 반이 되도록 농축시키고 물(500ml)을 가하고 혼합물을 에테르로 추출(3×200ml)하였다. 결합된 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔유물을 진공분별증류하여 2,5-디메틸시클로펜탄-1,1-디카르복실산디에틸(35g)을 얻었는데 GC로 균질하였다.
B. A로부터의 생성물(35g, 0145몰)을 무수에탄올(300ml)중의 수산화칼륨(55g)의 용액에 가하고 혼합물을 하룻밤 환류시켰다.
반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고 잔사를 물(500ml)에 용해시켰다. 수용액을 에틸아세테이트(200ml)로 추출하고 pH 1(진한염산)로 산성화시키고 에테르로 추출(3×200ml)하였다. 결합된 추출물을 1N 염산으로 세척하고 건조(Na2SO4)시켰다. 용액을 감압하에서 증발시키고 잔유오일을 결정화를 일으키기 위하여 펜탄과 함께 분쇄하였다. 생성물을 여과하고 진공 건조시켜 GC에 의하여 균질한 2,5-디메틸시클로펜탄-1,1-디카르복실산(10.5g)을 얻었다.
C. B로부터의 생성물(10.5g, 56밀리몰)을 아르곤의 흐름속에서 1.25시간동안 230℃로 가열하였다.
잔사를 테트라히드로푸란에 용해시키고 탈색(Norit A)시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다.
잔유오일을 방치함으로 결정화하여 융점이 45℃인 2,5-디메틸시클로펜탄카르복실산(6.3g)을 얻었는데 GC로 균질하였다.
D. C로부터의 생성물(6.3g, 48밀리몰)을 테트라히드로푸란/염화티오닐(1 : 1, v/v ; 100ml)에 용해시키고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용액을 감압하에 증발시켜서 더이상의 정제없이 사용된 정량적인 수율의 2,5-디메틸시클로펜탄카르보닐을 얻었다.
E. Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸-D-알라닐아미드(실시예 1, B)(8.6g, 20밀리몰)을 실시예 5, A에 기술된 방법을 사용하면서 요오도벤젠비스(트리플루오르 아세테이트)로 처리하였다. 결과되는 용액을 중탄산칼륨(20g, 200밀리몰)을 처리하고 이어서 2,5-디메틸시클로펜탄카르복실클로라이드(4.8g, 30밀리몰)을 5분 이상 적가하였다.
생성물은 거의 즉시 침전되었고 실온에서 2시간을 더 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 일반적인 방법으로 조작하되 최종추출물을 Na2SO4상에서 건조시키는 동안에 생성물이 결정화되었다. 그러므로 용액은 끓을정도로 가열하여 뜨거울때 여과하고 Na2SO4를 에틸아세테이트로 세척하였다. 여과물을 감압하에 증발시키고 잔사를 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-N'-(2,5-디메틸시클로펜탄카르보닐)-1,1-디아미노에탄(6.1g)을 얻었는데 TLC로 균질하였고 융점이 193-195℃이었다. 생성물의 nmr은 지정한 구조와 일치하였다.
F. E로부터의 생성물(5.5g)을 보통의 방법으로 탄소상 10% 팔라듐상에서 빙초산(200ml)내에서 수소화반응시켰다. 물로부터 여러번 냉동건조후 고체잔사를 에탄올/물로부터 재결정시켜 융점이 208-209℃인 N-(L-아스파르틸)-N'-(2,5-디메틸시클로펜탄카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄(2.6g)을 얻었다.
감미도=300-400×수크로오스
[실시예 14]
N-(L-아스파르틸)-N'-(2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄
[일반식 I, R=CH3, R'=H, R"=2,2,5,5-테트라메틸시클로펜틸]
A. 수산화나트륨(오일중에 50% 분산된것, 144g, 3.0몰)을 환류 콘덴서, 기계교반기 및 질소유입구에 들어맞는 3리터짜리 3구 플라스크에 가하였다. 온화한 흐름의 질소를 플라스크에 통과시키고 건조한 테트라히드로푸란(1.5ι)를 가하였다.
건조한 테트라히드로푸란(350ml)중의 시클로펜탄온(53.6g, 0.64몰)의 용액과 같은 용매(120ml)내의 황산디메틸(285ml, 3.0몰)용액을 수소의 발생을 온화하게 유지하기 위하여 교반시킨 현탁액에 조금씩 분할하여(20-40ml) 가하였다. 반응 혼합물을 40℃ 이하의 온도를 유지하기 위하여 필요에 따라 냉각시켰다. 첨가가 끝났을때(여러시간후임) 반응 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 냉각시킨후, t-부탄올(100ml)를 과량의 수화물을 파괴하기 위하여 서서히 가하고 이어서 물(1ι)을 처음에는 주의깊게 가하였다. 다음에 반응 혼합물을 과량의 황산디메틸을 파괴하기 위하여 2시간동안 환류시켰다. 냉각시 층이 분리되었고 유기층을 포화염화나트륨으로 세척하고 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔유물을 진공분별증류하여 비점이 55℃/20mm인 2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄온(59g)을 얻었다.
B. 에테르(50ml)중의 2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄온(30g, 0.215몰) 용액을 질소하에서 에테르(100ml)중의 브롬화메틸마그네슘 용액(3M)으로 처리하였다.
반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 다음에 포화염화암모늄 수용액(65ml)을 적가하였다.
혼합물을 10분동안 교반하고 에테르용액을 가만히 따르고 고체잔사를 에테르와 분쇄하였다. 에테르 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 감압하에 증발시켜서 조생성물 1,2,2,5,5-펜타메틸시클로펜탄올(30g)을 얻었는데 더이상의 정제없이 사용되었다.
C. B로부터의 조생성물(30g)을 피리딘(150ml)내에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시키고 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 염화티오닐(20ml, 0.28몰)로 처리(적가)하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하여 여과시키고 에테르와 물을 가하였다. 층을 분리시키고 유기층을 물로세척하고(2×200ml) 건조(Na2SO4)시켰다.
용매를 감압하에 증발시켜 CG상에서 순수한 1-메틸렌-2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄(10.8g)을 얻었다.
D. C로부터의 생성물(10.8g, 78밀리몰)을 건조한 테트라히드로푸란(100ml)내에 용해시키고 테트라히드로푸란(100ml)중의 1M 보란-테트로히드로푸란으로 질소하에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 3N 수산화나트륨 수용액(40ml)으로 처리하고 이어서 온화한 환류를 유지하기에 충분한 속도로 30% 과산화수소 용액(40ml)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 더 환류시키고 염화나트륨을 포화될때까지 가하고 혼합물을 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 층을 분리시키고 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 감압하에 증발시켜 정량적인 수율의 조생성물 2,2,5,5-테트라메틸시클로펜틸메탄올을 얻었는데 더이상의 정제없이 사용되었다.
E. D로부터의 생성물을 에테르(300ml)중에 용해시키고 진한황산(90ml, 1.7몰)과 물(450ml)중의 중크롬산칼륨(45g, 0.15몰)용액에 가하였다.
혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 다음에 층을 분리시키고 유기층을 포화염화나트륨으로 세척하고 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔유물을 진공증류하여 GC상에 균질한 2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄카르복실산(6.6g)을 얻었다.
F. E로부터의 생성물(6.5g, 38밀리몰)을 테트라히드로푸란(100ml)내에 용해시키고 과량의 염화티오닐(20ml, 270밀리몰)로 적가하여 처리하였다.
용액을 2시간동안 환류시키고 감압하에 증발시키고 잔유물을 진공증류하여 비점이 65-75℃/4mm인 2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄카르복실클로라이드(4.8g)를 얻었다.
G. Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸-D-알라닐아미드(실시예 1, B)(10.7g, 25밀리몰)을 실시예 5, A에 기술된 바와 같이 요오도벤젠비스(트리플루오르아세테이트)로 처리하였다. 결과되는 용액을 감압하에서 거의 건조하게 증발시켰다가 물과 과량의 진한염산을 가하고 혼합물을 건조상태로 재증발시켰다. 고체잔사를 4.4HCl/디옥산(20ml)에 용해시키고 용액을 건조상태로 증발시키고 잔사를 디옥산(100ml)에 재용해시키고 냉동건조하여 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-R-1,1-디아미노에탄히드로클로라이드(10.2g)을 얻었는데 이것은 TLC로 균질하였다.
H. G로부터의 생성물(6.6g, 15밀리몰)을 건조한 테트라히드로푸란(150ml)에 용해시키고 2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄카르복실클로라이드(F로부터 얻은것 ; 3.1g, 15밀리몰)과 이어서 트리에틸아민(4.2ml, 30밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 에틸아세테이트를 첨가하고 생성물을 일반적인 방법으로 조작하였다. 에틸아세테이트/헥산으로부터의 결정화로 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-N'-(2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄(6.0g)을 얻었는데 이것은 TLC로 균질하였고 융점이 122-125℃이었다.
nmr 스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
I. H로부터의 생성물(5.5g)을 일반적인 방법으로 탄소상의 10% 팔라듐상에서 빙초산(200ml)내에서 수소화 반응시켰다. 물로부터 여러번 냉동건조후, 고체잔사를 에탄올/헥산으로부터 결정화하여 융점 171-172℃인 N-(L-아스파르틸)-N'-(2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄(2.0g)을 얻었다.
화합물은 고압액체 크로마토그라피(HPLC)에 의하여 균질하였다(조건:Lichrosorb RP-18 0.01M 인산 트리에틸암모늄중의 아세토니트릴 24-33%의 선형구배, pH 4.5; 흐름속도=1ml/분; 지연시간=12.31분).
감미도=800-1000×수크로오스
[실시예 15]
N-(L-아스파르틸)-N'-(2,6-디메틸시클로헥산카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄
[일반식 I, R=CH3, R'=H, R"=2,6-디메틸시클로헥실]
A. 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(286g, 0.80몰)을 에테르(1500ml)중에 현탁시키고 n-부틸리튬(에테르내의 1.6M : 500ml, 0.80몰), 그리고 이어서 2,6-디메틸시클로헥산온(50.4g, 0.40몰)로 처리하고 실시예 12 A에 기술된 방법으로 이어졌다. 조생성물을 증류하여 비점이 146-154℃/760mm인 1-메틸렌-2,6-디메틸시클로헥산(24g)을 얻었다.
B. A로부터의 생성물(24g, 0.10몰)을 건조한 테트라히드로푸란(50ml)에 용해시키고 테트라히드로푸란(250ml)내의 1M 보란-테트로히드로푸란으로 질소하에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 3N 수산화나트륨 수용액(20ml)을 적가하여(거품발생함) 처리하고 이어서 30% 과산화수소 용액(20ml)을 적가하였다. 혼합물을 30분간 환류시키고 염화나트륨을 포화될때까지 가하고 혼합물을 교반하면서 실온까지 냉각하였다.
층을 분리시키고 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 감압하에 증발시켜 정량적인 수율의 2,6-디메틸시클로헥실메탄올을 얻었다. 생성물을 진공분별증류에 의하여 정제하였다. 비점이 187-210℃/760mm이었다.
C. B로부터의 생성물(20g, 0.14몰)을 에테르내에 용해시키고 진한황산(175ml)내의 중크롬산칼륨(90g, 0.30몰) 용액에 가하고 얼음배드내의 물(900ml)에 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2일동안 교반하였다.
층을 분리시키고 유기층을 물로 세척하여 건조(MaSO4)시키고 감압하에 증발시켰다.
잔유물을 분별증류하여 2,6-디메틸시클로헥산카르복실산(16.7g)을 얻었는데 GC에 의하여 순수하였고, 비점이 145-148℃이었다.
D. C로부터의 생성물(16.7g)을 테트라히드로푸란(100ml)에 용해시키고 실온에서 과량의 염화티오닐(30ml)로 처리하였다. 실온에서 1시간동안 교반한후 용매와 과량의 염화티오닐을 감압하에 증발시켜서 정량적인 수율의 2,6-디메틸시클로헥산카프복실클로라이드를 얻었는데 더이상의 정제없이 사용되었다.
E. Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸-D-알라닐아미드(실시예 1, B)(10.7g, 25밀리몰)을 실시예 5, A에 기술된 방법을 사용하면서 요오도벤젠비스(트리플루오르아세테이트)로 처리하였다. 결과되는 용액을 중탄산칼륨(20g, 200밀리몰)으로 처리하고 이어서 2,6-디메틸시클로헥산카르복실클로라이드(6.1g, 35밀리몰)을 2분 이상 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고 다음에 일반적인 방법으로 조작하되 생성물은 최종추출물을 Na2SO4상에서 건조하는 동안에 결정화되었다. 그렇기 때문에 용액을 끓도록 가열하고 뜨거울때 여과하여 Na2SO4를 에틸아세테이트로 세척하였다.
여액을 감압하에서 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트로부터 재결정하여 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-N'-(2,6-디메틸시클로헥산카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄(4.5g)을 얻었는데 TLC로 균질하였고 융점이 146-150℃이었다. 생성물의 nmr 스펙트럼은 지정된 구조와 일치하였다.
F. E로부터의 생성물(4g)을 일반적인 방법으로 탄소상 10% 팔라듐상에서 빙초산(150ml)내에서 수소화반응시켰다. 물로부터 여러번 냉동건조후 고체잔사를 에탄올/물로부터 결정화하여 N-(L-아스파르틸)-N'-(2,6-디메틸시클로헥산카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄(0.8g)을 얻었다.
감미도=150-200×수크로오스
[실시예 16]
N-(L-아스파르틸)-N'-(2-t-부틸시클로헥산카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄
[일반식 I, R=CH3, R'=H, R"=2-t-부틸시클로헥실]
A. 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(346g, 0.97몰)에테르(1500ml)중에 현탁시키고 n-부틸리튬(에테르내의 2.5M ; 388ml, 0.97몰), 그리고 이어서 2-t-부틸시클로헥산온(50g, 0.324몰)로 처리하고 실시예 12, A에 기술된 방법을 따랐다. 반응 혼합물을 2일동안 환류하에 가열하였고 다음에 일반적인 방법으로 조작하였다. 조생성물을 분별증류하여 메틸렌-2-t-부틸시클로헥산(22g)을 얻었는데 GC상에서 순수하였다.
B. A로부터의 생성물(22g, 0.146몰)을 건조한 테트라히드로푸란(50ml)에 용해시키고 테트라히드로푸란내의 보란-테트라히드로푸란(1M; 160ml, 0.16몰)으로 질소하에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하고 4N 수산화나트륨 수용액(40ml)으로 적가하여(거품이 발생한다) 처리하고 이어서 30%과산화수소(40ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 환류시키고 다음에 얼음물로 켄치시키고 에테르로 추출하고 결합된 추출물을 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜서 2-t-부틸시클로헥실메탄올(17g)을 얻었는데 더이상의 정제없이 사용되었다.
C. B로부터의 생성물(15g, 0.088몰)을 황산(102ml)과 물(60ml)내의 중크롬산칼륨(51.8g, 0.176몰) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 모든 출발물질이 GC상에서 사라질때까지 교반하였다. 반응을 물로 켄치시키고 에테르로 추출하고 결합된 추출물을 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜서 2-t-부틸시클로헥산카르복실산(10g)을 얻었는데 더이상의 정제없이 사용되었다.
D. C로부터의 생성물(10g, 0.054몰)을 피리딘 : 에테르(1 : 1, 100ml)에 용해시키고 과량의 염화티오닐(12ml, 0.162몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하고 다음에 감압하에 증발하였다.
잔유물을 분별증류하여 2-t-부틸시클로헥산카르복실클로라이드(7g)을 얻었다.
E. 실시예 14, G에 기술된 바와 같이 제조된 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-R-1,1-디아미노에탄히드로클로라이드(8.52g, 20밀리몰)를 건조한 테트라히드로푸란(200ml)에 용해시키고 2-t-부틸시클로헥산카르복실클로라이드(D로부터 얻은것 ; 4.05g, 20밀리몰)과 이어서 트리에틸아민(5.6ml, 40밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고 에틸아세테이트를 가하고 생성물을 일반적인 방법으로 조작하였다.
에틸아세테이트/헥산으로부터 결정화함으로 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-N'-(2-t-부틸시클로헥산카르보닐)-1,1-디아미노에탄(4.5g)을 얻었는데 TLC에 의하여 균질하였고 융점이 165-166℃이었다. 생성물의 nmr 스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
F. E로부터의 생성물(4g)을 일반적인 방법으로 탄소상 10% 팔라듐상에서 빙초산(150ml)내에서 수소화 반응시켰다. 물로부터 여러번 냉동건조후 고체잔사를 이소프로판올/물로부터 결정화하여 융점이 195-198℃인 N-(L-아스파르틸)-N'-(2-t-부틸시클로헥사카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄(1.5g)을 얻었다.
감미도=150-200×수크로오스
[실시예 17]
N-(L-아스파르틸)-N'-(2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄카르보닐)-R-1,1-디아미노-2-히드록시에탄[일반식 I, R=CH2OH,R'=H,R"=2,2,5,5-테트라메틸시클로펜틸]
A. O-벤질-D-세린(5.0g, 25.6밀리몰)을 디메틸 포름아미드(50ml)에 용해시키고 클로로트리메틸실란(3.053g 28.1밀리몰)으로 처리하고 혼합물을 균일한 용액이 얻어질 때까지(대략 1시간) 실온에서 교반하였다.
한편, N-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르트산(9.14g, 25.6밀리몰)을 디메틸포름아미드와 테트라히드로푸란의 1 : 1혼합물에 용해시키고 -15℃로 냉각시키고 N-메틸모르포린(2.81ml, 25.6밀리몰)으로 처리하고 이어서 이소부틸클로로포르메이트(3.32ml, 25.6밀리몰)로 처리하였다. 10분간 활성화시킨후, 미리 냉각된 0-벤질-D-세린 실릴에스테르용액을 가하고 이어서 반응혼합물의 온도가 -15℃로 유지됨을 확인하면서 N-메틸모르포린(2.81ml, 25.6밀리몰)을 적가하였다.
용액을 서서히 실온으로 가온되도록 방치하고 염산수용액을 사용하면서(냉각시키면서) pH 1-2로 산성화하기 전에 4시간 동안 교반하였다. 클로로포름을 가하고, 층을 분리시키고 수층을 클로로포름으로 재추출하였다. 결합된 유기추출물을 1N HCl(3x)로 세척하고 포화염화나트륨으로 세척하여 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 고체잔사를 에틸아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 융점이 107-108℃인 Nα-벤질-옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸-O-벤질-D-세린(11.0g)을 얻었는데 이것은 TLC에 의하여 균질하였다.
생성물의 mnr스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
B. A로부터의 생성물(10.0g, 18.72밀리몰)을 디메틸 포름아미드(100ml)에 용해시키고 -15℃로 냉각시키고 N-메틸모르포린(2.05ml, 18.72밀리몰)과 이어서 이소부틸클로로포르메이트(2.43ml, 18.72밀리몰)로 처리하였다. -15℃에서 4분간 활성화시킨후, 1-히드록시벤조트리아졸암모늄염(3.13g 20.5밀리몰)을 고체로서 가하고 혼합물을 -15℃에서 30분간 교반하였다.
4시간이상 교반하면서 실온으로 가온한 후 클로로포름과 물을 첨가하고 상을 분리시키고 수층을 클로로포름으로 재추출하였다. 결합된 유기층을 1N 염산(3x)으로 세척하고 포화중탄산나트륨, 포화염화나트륨으로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압하에 증발시키고 고체잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 융점이 150℃인 Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸-O-벤질-D-세릴아미드(7.4g)을 얻었는데 TLC로 규질하였다. 생성물의 nmr스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
C. B로부터의 생성물을 아세토니트릴에 용해시키고 용액을 동부피의 물로 희석하였다. 다음에 요오도벤젠 비스(트리플루오르아세테이트)(4.8g,11.2밀리몰)을 가하고 반응혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 용액을 감압하에서 증발시키고 잔사를 무수 HCl/디옥산(4N)에 재용해시키고 용액을 냉동건조하여 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-R-1,1-디아미노-2-히드록시에탄 히드로클로라이드를 정량적인 수율로 얻어서 더이상의 정제없이 사용하였다.
D. C로부터의 생성물을 테트라히드로푸란(50ml)에 용해시키고 N-메틸모르포린(3.30ml, 30밀리몰)을 가하고 이어서 2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄카르보닐클로라이드(3.1g, 16밀리몰)을 가하고 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트와 물을 첨가하고 상을 분리시키고 수층을 에틸아세테이트로 재추출하였다. 결합된 유기층을 1M 중탄산나트륨으로(2x)세척하고 2N염산(3x), 그리고 다시 1M중탄산나트륨(2x)최종적으로 포화염화나트륨으로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용액을 여과하고 여액을 감압하에 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 융점 90-93℃인 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-N'-2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄카르보닐-1,1-디아미노-2-히드록시에탄(4.0g)을 얻었는데 TLC로 균질하였다. 생성물의 스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
E. D로부터의 생성물(3.8g)을 일반적인 방법으로 탄소상의 10%팔라듐상에서 빙초산(150ml)으로 수소화 반응시켰다. 냉동건조후 여러번 물로부터 재 냉동건조시켜 융점이 174-176℃(분해)인 N-(L-아스파르틸)-N'-(2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄카르보닐)-R-1,1-디아미노-2-히드록시에탄을 정량적인 수율로 얻었다. 감미도=400-500x 수크로오스
[실시예 18]
N-(L-아스파르틸)-N'-(2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄카르보닐)S-1,1-디아미노에탄
[일반식 I,R=H,R'=CH3,R"=2,2,5,5-테트라메틸시클로펜틸]
A. Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르트산(1.70g, 5밀리몰)을 테트라히드로푸란(100ml)에 용해시키고 용액을 -15℃로 냉각시키고 N-메틸모르포린(0.55ml, 5밀리몰)으로 처리하였다. -15℃에서 10분간 활성화시킨 후 디메틸포름아미드(50ml)내의 L-알라닌아미드 히드로클로라이드(0.75g, 6밀리몰)의 미리 냉각된 용액을 가하고 이어서 N-메틸모르포닌(0.66ml, 6밀리몰)을 가하였다.
용액을 실온에서 가온되게 두었다가 하룻밤 교반하였다. 다음에 클로로포름과 물을 가하고 상을 분리시키고 수층을 클로로포름으로 재추출하였다. 결합된 유기층을 1N HCl(3x), 포화염화나트륨으로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 용액을 여과시키고 여액을 감압하에 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 융점이 180-180.5℃인 Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸-D-알라닐아미드(2.0g)을 얻었는데 TLC에 의하여 균질하였다. 생성물의 nmr스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
B. A로부터의 생성물(1.0g, 4.4밀리몰)을 아세톤니트릴(25ml)내에 용해시키고 동부피의 물로 희석하고 요오도벤젠비스(트리플루오르아세테이트)(2.13g, 5밀리몰)로 처리하였다. 용액을 실온에서 5시간동안 교반한후 생성물을 실시예 17, C에 기술된 바와 같이 조작하여 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-S-1,1-디아미노에탄 히드로클로라이드를 정량적인 수율로 얻었는데 이것은 더이상의 정제없이 사용되었다.
C. B로부터의 생성물을 테트라히드로푸란(100ml)에 용해시키고 N-메틸모르포린(1.1ml, 10밀리몰)을 가하고 이어서 2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄카르보닐클로라이드(1.25g, 6.5밀리몰)를 가하고 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 다음에 에틸아세테이트와 물을 가하고 상을 분리시키고 수층을 에틸아세테이트로 재추출하였다.
결합된 유기층을 1M중탄산나트륨(2x), 2N염산(3x), 그리고 다시 1M 중탄산나트륨(2x), 최종적으로 포화염화나트륨으로 세척하고 건조시켰다(MgSO4).
용액을 여과시키고 여액을 감압하에 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 융점 129-131℃인 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-N'-(2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄카르보닐)S-1,1-디아미노에탄(1.3g)을 얻었는데 TLC에 의하여 균질하였다.
생성물의 nmr스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
D. C로부터의 생성물은 일반적인 방법으로 탄소상 10% 팔라듐상에 빙초산(50ml)내에서 수소화반응시켰다. 냉동건조와 물로부터 여러번 재냉동건조후 N-(L-아스파르틸)-N'-(2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄카르보닐)-S-1,1-디아미노에탄을 정량적인 수율로 얻었다. 융점은 174-176℃(분해)이었다. 화합물은 HPLC(조건 : 실시예 14참조 ; 지연시간= 10.27분)에 의하여 균질하였다.
감미도=600-800×수크로오스
[실시예 19]
N-(L-아스파르틸)-N'-(2,2,5,5-테트라메틸티에탄-3-카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄
[일반식 I, R=CH3, R'=H,R"=2,2,4,4,-테트라메틸티에탄-3-일]
A. 테트라히드로푸란(200ml)내의 1,3-디티안(25.0g, 0.208몰)의 용액을 -30℃로 냉각시키고 헥산내의 n-부틸리튬용액(2.5M, 83.17ml, 0.208몰)으로 처리하였다. 반응혼합물을 이 온도에서 1시간동안 교반하고 배드를 -78℃로 낮추고 클로로트리메틸실란(26.4ml, 0.208몰)을 적가하였다. 반응혼합물을 -78℃에서 두시간동안 교반하고 다음에 0℃에서 물로 켄칭시켰다.
다음에 혼합물을 에테르로 두번추출하고 유기추출물을 결합하고 건조시키고(MgSO4)감압하에 증발시켜서 옅은 황색오일로서 트리메틸실릴디티안(38.0g)을 얻었다. 생성물은 GC에 의하여 95%이상으로 순수하였고 더이상의 정제없이 사용되었다.
B. A로부터의 생성물(27.08g, 0.174몰)을 테트라히드로푸란(150ml)내에 용해시키고 -78℃로 냉각시키고 헥산내의 n-부틸리튬용액(25M, 69.44ml, 0.174몰)으로 적가하여 처리하였다. 반응혼합물을 이 온도에서 1시간동안 교반하고 다음에 테트라히드로푸란(200ml)내의 3-옥소-2,2,4,4-테트라메틸티에탄(25.0g, 0.174몰)용액으로 처리하였다. 반응혼합물을 -78℃에서 두시간동안 교반하고 실온에서 가온하고 2시간동안 더 교반하였을때 반응이 GC에 의하여 75%완결되었다.
디티오 트리메틸실릴디티안의 또다른 몫(9.61g, 0.062몰)을 가하고 반응을 완결시켰다. 실온에서 하룻밤 교반한후 반응혼합물을 물로 켄치시켰고 에테르로(2x)추출하고 유기추출물을 건조시키고(MgSO4)감압하에 증발시켰다. 잔사를 메탄올로부터 재결정하여 융점이 102-105℃인 2,2,4,4,-테트라메틸티에탄-3-케텐티오아세탈(39.0g)을 얻었는데 GC에 의하여 균질하였다. 생성물의 nmr스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
C. B로부터의 생성물을 메탄올수용액(1 : 2, v/v, 150ml)에 용해시키고 테트라히드로푸란(50ml)로 희석하고 p-톨루엔술폰산(150.7g, 0.79몰)으로 처리하였다. 용액을 반응이 GC에 의하여 완결될때(케텐티오아세탈의 사라짐)까지 환류하에 가열하였다.
용액을 냉각시키고 물로 희석하고 에테르로(2x)추출하고 유기층을 건조시키고(MgSO4)감압하에 증발시켰다.
고체잔사는 융점이 133-136℃인 1,3-프로판디티오-2,2,4,4-테트라메틸티에탄-3-카르복실레이트(29.0g)을 포함하였고 GC에 의하여 순수하였다. 생성물의 nmr스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
D. C로부터의 생성물(29.0g, 0.110몰)을 메탄올수용액(1 : 2, v/v, 150ml)에 용해시키고 테트라히드로푸란(50ml)로 희석시키고 고체수산화칼륨(61.8g, 1.10몰)을 가하였다. 용액을 반응이 GC에 의하여 완결될때(티오에스테르의 사라짐)까지 환류하에 가열하였다.
용액을 냉각시키고 에테르와 물을 가하고 상을 분리시켰다. 에테르층을 물로(3x)추출하고 수층을 결합시키고, 산성화하여 에테르(3x)와 헥산(3x)으로 재추출하였다. 결합된 유기추출물을 물로 세척하고 건조시키고(MgSO4)감압하에 증발시켰다. 잔유물을 메탄올로부터 재결정하여 GC에 의하여 순수한, 융점이 149-151℃인 2,2,4,4-테트라메틸티에탄-3-카르복실산(12.1g)을 얻었다. 생성물의 nmr스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
E. D로부터의 생성물(10g, 0.057몰)을 테트라히드로푸란(50ml)에 용해시키고 과량의 염화티오닐(25ml)로 처리하였다. 반응혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하고 다음에 감압하에 증발시켜 2,2,4,4-테트라메틸티에탄-3-카르복실클로라이드를 정량적인 수율로 얻었는데 더이상의 정제없이 사용되었다.
F. D-알라닌(5g, 0.056몰)을 디메틸포름아미드(100ml)에 용해시키고 클로트리메틸실란(6.7g, 0.063몰)으로 처리하였다. 반응혼합물을 균일할때까지(대략 1시간)실온에서 교반하였다. 반면에 Nα-9-플루오레닐메틸옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르트산(22.3g, 0.050몰)을 디메틸포름아미드/테트라히드로푸란(1 :1, v/v, 200ml)에 용해시키고 -15℃로 냉각시키고 N-메틸모르포린(5.5ml, 0.050몰)과 이소부틸클로로포르메이트(6.5ml, 0.050몰)로 처리하였다.
-15℃에서 10분간 활성화시킨후 상기로부터의 D-알라닌 실릴에스테르의 미리 냉각된 용액을 첨가하고 이어서 두번째 동량의 N-메틸모르포닐(5.5ml, 0.050몰)을 가하였다. 반응혼합물을 실온으로 가온이 되게하고 3시간동안 교반하고 다음에 염산수용액을 사용하여 산성화(pH 1-2)하였다. 반응혼합물을 30분간 교반하고 에틸아세테이트를 첨가하고 상을 분리시켰다. 수층을 에틸아세테이트로 재추출하고 결합된 유기층을 1N HCl로(3x)세척하고 건조시켰다(MgSO4). 감압하에서 용매를 증발시킨후 잔사를 에틸아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 융점이 114-116℃인 Nα-9-플루오레닐메틸옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸-D-알라닌(22.5g)을 얻었는데 TLC에 의하여 균일하였다. 생성물의 nmr스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
G. F로부터의 생성물(20.6g, 0.040몰)을 디메틸포름아미드(150ml)에 용해시키고 -15℃로 냉각시키고 N-메틸모르포린(4.4ml, 0.040몰)과 이소부틸클로로포르메이트(5.2ml, 0.040몰)로 처리하였다.
-15℃에서 4분간 활성화시킨후 1-히드록시 벤조트리아졸암모늄염(9.1g, 0.060몰)을 가하고 혼합물을 -15℃에서 15분동안 교반하였다. 실온으로 가온한후 혼합물을 4시간동안 더 교반하였다.
클로로포름(에멀션형성 때문에 많은 양이 요구된다)과 물을 가하고 층을 분리시키고 유기층을 포화 중탄산나트륨수용액(3x), 2N염산(3x)으로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 감압하에 용매를 증발시킨후 고체잔사를 에틸아세네이트로부터 재결정하여 융점이 200-204℃인 Nα-9-플루오레닐 메틸옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸-D-알라닐아미드(5.6g)을 얻었는데 TLC에 의하여 균일하였다. 생성물의 nmr스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
H. G로부터의 생성물(2g, 3.0밀리몰)을 아세토니트릴/물(1 : 1, v/v, 500ml)에 용해시키고 요오드벤젠비스(트리플루오르아세테이트)(1.9g, 4.4밀리몰)로 처리하였다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 건조시까지 증발시키고 생성물을 HC : 디옥산(4N)에 용해시키고 재증발시켰다. 과정을 되풀이하고 생성물을 최종적으로 디옥산에 재용해시키고 냉동건조시켜 정량적인 수율로 N-(Nα-9-플루오레닐메틸옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-R-1,1-디아미노에탄 히드로클로라이드를 얻었는데 더 이상의 정제없이 사용되었다.
I. H로부터의 생성물을 테트라히드로푸란(50ml)내에 용해시키고 2,2,4,4-테트라메틸티에탄-3-카르복실크로라이드(E로부터 얻은것, 1.35g, 7밀리몰)와 이어서 N-메틸모르포린(1.32ml, 12밀리몰)로 처리하였다. 반응혼합물을 20분간 더 교반하였다. 다음에 에틸아세테이트를 가하고 상을 분리시키고 유기층을 2N HCi(3x) 포화중탄산나트륨수용액(3x)으로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 TLC에 의하여 균일한 N-(Nα-9-플루오레닐메틸옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-N'-(2,2,4,4-테트라메틸티에탄-3-카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄(1.5g)을 얻었다. 생성물의 nmr스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
J. I로부터의 생성물을 메탄올(20ml)과 수산화칼륨수용액(1N, 20ml)의 혼합물에 용해시켰다.
침전이 즉시 형성되었는데 테트라히드로푸란(10ml)의 첨가로 부분적으로 용해되었다. 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하고 다음에 아세트산으로 산성화(pH5)시켰다. 실온에서 여러시간동안 교반한후 혼합물을 감압하에 농축시키고 용액을 여과하였다. 여액을 냉동건조하고 잔사를 에탄올/헥산으로부터 재결정시켜 융점이 158-161℃인 N-(L-아스파르틸)-N'-(2,2,4,4-테트라메틸티에탄-3-카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄(0.4g)을 얻었는데 TLC에 의하여 균일하였다. 생성물을 nmr스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
감미도=150-200×수크로오스
[실시예 20]
N-(L-아스파르틸)-N'-(시클로펜탄카르보닐)-2,2-디아미노프로판
[일반식 I, R=R'=CH3, R"=시클로펜틸]
A. α-아미노이소부티르산(20g, 0.194몰)을 테트라히드로푸란(400ml)에 현탁시키고 톨루엔내의 포스겐용액(3M, 160ml)로 처리하고 혼합물을 65℃에서 하룻밤 가열하였다. 결과되는 투명한 용액을 감압하에 증발시키고 테트라히드로푸란내에 용해시키고 재증발시켜 진한 오일로서 α-아미노이소부티르산 N-카르복시무수물을 얻었는데 더이상의 정제없이 사용되었다.
B. A로부터의 생성물을 테트라히드로푸란에 용해시키고 -20℃로 냉각시키고 과량의 암모니아기체로 처리하였다. 용액을 서서히 실온으로 가온되게 하고 다음에 감압하에서 건조시까지 증발시켰다. 고체잔유물을 3시간이상 속스릿(soxlet)추출기를 사용하여 에틸아세테이트로 추출하고 결과용액을 여과하고 생성물을 결정화되도록 방치하였다. 융점이 115-118℃인 α-아미노이소부티르아미드를 결정성고체로서(10g)얻었는데 TLC에 의하여 균일하였다. 생성물의 nmr스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
C. Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르트산(24.2g, 67밀리몰)을 건조한 디메틸포름아미드(300ml)내에 용해시키고 용액을 -20℃로 냉각시키고 디시클로 헥실카보디이미드(14.5g, 71밀리몰)로 처리하였다. 이 온도에서 30분간 활성화시킨후 디메틸 포름아미드(125ml)내의 α-아미노이소부티르아미드(6.9g, 67밀리몰)의 미리 냉각된 용액을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온되게 방치하였다. 2일동안 교반한후, 혼합물을 감압하에서 건조시까지 증발시키고 잔사를 클로로포름/헥산(3:1, v/v), 클로로포름 그리고 다음에 클로로포름/메탈올(95.5, v/v)의 단계적인 구배로 용출하면서 실시카겔사의 플래시(flash)크로마토그라피에 의하여 정제하였다.
용리한 최종생성물은 TLC에 의하여 균일한 Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸-α-아미노이소부티르아미드(10.0g)이었다. 생성물의 nmr 스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
D. C로부터의 생성물(5.0g, 11밀리몰)을 아세토니트릴(30ml)에 용해시키고 용액을 동부피의 물로 희석하고 요오도벤젠 비스(트리플루오르아세테이트)(5.16g, 12밀리몰)로 처리하였다. 반응혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였을때 반응이 TLC에 의하여 완결되었다.
용액을 감압하에 증발시키고 잔사를 디옥산(100ml)과 진한염산(3ml)에 용해시키고 냉동건조하였다. 과정을 되풀이하여 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-2,2-디아미노프로판 히드로클로라이드를 정량적인 수율로 얻었는데 더 이상의 정제없이 사용되었다.
E. D로부터의 생성물을 테트라히드로푸란(100ml)에 용해시키고 트리에틸아민(2.5g, 24밀리몰)로 처리하고 이어서 시클로펜탄카르보닐클로라이드(1.75g, 13.2밀리몰)로 처리하였다. 반응혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하고 여과하여 여액을 감압하에서 증발시켰다. 잔유물을 실리카겔상의 크로마토그라피에 의하여 정제하여 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-N'-(시클로펜탄카르보닐)-2,2-디아미노프로판을 얻었는데 TLC에 의하여 균일하였다. 생성물의 nmr스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
F. E로부터의 생성물을 일반적인 방법으로 탄소상의 10%팔라듐상에서 빙초산(100ml)내에서 수소화반응시켰다. 냉동건조와 여러번물로부터 재냉동건조한 후 N-(L-아스파르틸)-N'-(시클로펜탄카르보닐)-2,2-디아미노프로판을 정량적인 수율로 얻었다.
감미도 =50-100×수크로오스
[실시예 21]
N-(L-아스파르틸)-N'-(2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄카르보닐)-R-1,1-디아미노프로판
[화합물 I, R=CH2CH3, R'=H, R"=2,2,5,5-테트라메틸시클로펜틸]
A. D-α-아미노-n-부티르산(5.0g, 48.5밀리몰)을 디메틸포름아미드(50ml)내에 용해시키고 클로로트리메틸실란(6.15ml, 48.5밀리몰)로 처리하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 한편, Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르트산(15.73g, 45.1밀리몰)을 디메틸포름아미드(50ml)내에 용해시키고 15℃로 쟁각시키고 N-메틸모르포닐(4.84ml, 44.1밀리몰)과 이어서 이소부틸클로로포르메이트(5.72ml, 44.1밀리몰)로 처리하였다.
10분간 활성화시킨 후 D-α-아미노-n-부티르산 실릴에스테르를 가하고 이어서 두번째 동량의 n-메틸모르포린(4.84ml, 44.밀리몰)을 가하였다.
용액을 실온으로 가온되게 방치하고 4시간동안 교반하고 다음에 염산수용액으로 산성화(pH 1-2)하였다.
클로로포름을 가하고 상은 분리시키고 수층을 클로로포름으로 재추출하였다. 결합된 유기층을 1N 염산(3x)과 포화염화나트륨으로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 융점이 150-152℃인 Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸-D-α-아미노-n-부티르산(13.3g)을 얻었는데 TLC에 의하여 균일하였다. 생성물의 nmr 스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
B. A로부터의 생성물(10.0g, 22.6밀리몰)을 디메틸포름아미드(50ml)에 용해시키고 -15℃로 냉각시키고 N-메틸모르포린(2.48ml, 22.6밀리몰), 이어서 이소부틸 클로로포르메이트(2.93ml, 22.6밀리몰)로 처리하였다. -15℃에서 4분간 활성화시킨후 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염(3.84g, 24.9밀리몰)을 고체로서 가하고 혼합물을 -15℃에서 45분간 교반하였다.
반응혼합물은 실온으로 서서히 가온이 되게하고 4시간동안 교반하고 다음에 물과 클로로프름으로 희석하였다. 상을 분리시키고 수층을 클로로포름으로 재추출하였다. 결합된 유기추출물을 1N 염산(3x), 포화중탄산나트륨(3x), 포화염화나트륨으로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 고체잔사를 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 융점이 170-171℃인 Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸-D-α-아미노-n-부티르아미드(7.5g)을 얻었는데 TLC에 의하여 균일하였다. 생성물의 nmr스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
C. B로부터의 생성물(5.0g, 11.3밀리몰)은 아세토니트릴수용액(1 : 1v/v, 100ml)에 용해시키고 요오도벤젠비스(트리플루오르아세테이트)(5.85g, 13.6밀리몰)로 처리하였다. 반응혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하고 감압하에서 건조시까지 증발시켰다.
잔사를 디옥산(50ml)에 재용해시키고 과량의 진한염산 수용액을 가하고 용액을 여러번 재증발시키고 최종적으로 디옥산으로부터 냉동건조시켜 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-R-1,1-디아미노프로판 히드로클로라이드를 정량적인 수율로 얻었는데 더이상의 정제없이 사용되었다.
D. C로부터의 생성물을 테트라히드로푸란(25ml)에 용해시키고 2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄카르보닐클로라이드(2.56g, 13.6밀리몰)과 이어서 트리에틸아민(3.46ml, 24.9밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고 반응을 TLC에 의하여 검사하였다. 반응이 완결되었을때(대략 5시간) 에틸아세테이트와 물을 가하고 상을 분리시키고 수층을 에틸아세테이트로 재추출하였다.
결합된 유기층을 1M 중탄산나트륨수용액(2x), 2N 염산(3x), 포화염화나트륨으로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 N-(Nα-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파르틸)-N'-(2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄 카르보닐)-R-1,1-디아미노프로판(4.4g)을 얻었는데 TLC에 의하여 균일하였다.
생성물의 nmr 스펙트럼은 지정한 구조와 일치하였다.
E. D로부터의 생성물(4.0g)을 일반적인 방법으로 탄소상 10% 팔라듐상에서 빙초사(100ml)내에서 수소화반응시켰다. 냉동건조와 여러번 물로부터 재냉동건조후 융점이 164℃(분해)인 N-(L-아스파르틸)-N'-(2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄카르보닐)-R-1,1-디아미노프로판을 정량적인 수율로 얻었다.
감미도=200-300x 수크로오스
[실시예 22]
N-(L-아스파르틸)-N'-(2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄카르보닐)-R-1,1-디아미노에탄 감미료의 안정도
상기 제목의 감미료(실시예 14)의 안정도를 90℃에서 0.01M 인산염완충액내에서 pH 7.0과 3.0에서 연구하였다.
이들 조건하에서 화합물의 사라짐을 정량적인 HPLC 측정에 의하여 다음의 조건하에서 검사하였다.
관 : 리크로조브(Lichrosorb) RP-18; 흐름속도 : 1.5ml/분 ; pH 4.5인 0.01M 인산트리에틸암모늄완충액내의 이소크래틱아세토니트릴(17%).
이 연구의 결과는 제2표에 요약되어 있다.
이들 데이타로부터 pH 3.0과 pH 7.0에서 이 화합물의 반감기는 실온(25℃)에서 최소한 20년인 것으로 추정되었다.
[제2표]
Figure kpo00021
감미도 평가
다음은 본 발명 화합물의 감미도를 평가하는데 사용한 맛보고 뱉는 맹목적 평가방법이 개요이다.
물 또는 커피에 주어진 양의 감미료(예로써 100ml 중 40mg)를 용해시킴으로써 시료를 제조하였다. 감미료농도는 감미도크기의 순서를 어느정도 설립한 예비 맛 평가를 기초로 선택하였다.
실험실시예에다가, 시험하는 화합물의 추정된 감미도를 일괄하기 위하여 그들의 농도를 선택하면서 세개의 다른 수크로오스 시료를 제조하였다. 평가를 위하여 맛전문가 위원회에 시료를 제시하였다. 선정된 감식가에게 용액을 맛보고 뱉음으로써 감미강도에 대해 각 시료를 평가하고 감미도의 하강순서에 따라서 시료를 등급을 매기도록 요청하였다.
실험실시예의 평균등급이 산정되었고 동농도의 수크로오스를 추정하였다. 이 데이타로부터 상대적인 감미도가 계산되었다. 실험생성물을 가장 낮은 것 또는 가장 높은 것으로 등급이 매겨지면 다른 수크로오스 농도를 사용하면서 실험을 되풀이 하였다.
감미료인 것 이외에 본 발명 화합물은 향효과제로서도 유용하다. 이것은 다음의 시험에 의하여 확인된다.
향효과…도마도 소스
상업용 스파게티소스에 다음을 3ppm 가하였다.
1. 화합물 실시예 1
2. 화합물 실시예 14
4. 삭카린
소스를 혼합하여 가열하고 뜨거울때 0=없음에서 8=매우강함의 등급상의 향수준에 대하여 전문가 위원회에 의하여 평가하였다. 위원회는 또한 맹목적 대조표준 생성물(아무것도 첨가되지 않는것)도 받았다. 결과는 아래에 요약하였다.
Figure kpo00022
이들 테이타는 이들 화합물이 향증진제로서 작용하며 이 특성은 그들의 감미특성에 관계가 없음을 명백히 나타낸다.
향효과…마우스워시
상업용 마우스워시 제조시 다음의 화합물을 1.5ppm 수준으로 첨가하였다.
1. 화합물 실시예 1
2. 화합물 실시예 14
여기에 대조표준(미변경제품)을 포함시켰다.
전문가 위원회 마우스워시로 15초간 양치하고 양치후 즉시와 3분후의 향강도를 0=없음에서 8=매우강함의 등급으로 평가하도록 요청하였다. 그 결과를 아래에 개괄하였다.
Figure kpo00023
이들 데이타는 발명화합물의 향증진특성을 명백히 설립한다.
발명이 특정한 화합물과 하합물의 제조방법에 관하여 기술되었을지라도 발명의 변경과 수정이 가해질 수 있음은 명백하다.

Claims (26)

  1. 다음 일반식의 화합물 :
    Figure kpo00024
    여기서 n은 0 또는 1이고 R은 저알킬, 저히드록시알킬 또는 저티오알킬이며 R'는 수소 또는 저알킬이고 R"는 3-10탄소원자의 분기알킬, 3-7탄소원자의 시클로알킬, 1-5저알킬기로 치환되는 시클로알킬, 저알킬-시클로알킬, 디시클로알킬, 헤테로원자가 산소, 질소 또는 황이고 시클로알킬기는 4-7탄소원자의 것인 헤테로시클로알킬, 저알킬치환헤테로시클로알킬, 용융폴리시클로알킬, 페닐 또는 저알킬치환페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 용융폴리시클로알킬은 노르보닐, 휀칠, 1-아다맨틸 또는 2-아다맨틸인 상기 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 시클로알킬은 5-6탄소원자인 상기 화합물
  4. 제1항에 있어서, n=1, R은 메틸, R'는 수소 그리고 R"는 시클로펜틸인 상기 화합물.
  5. 제1항에 있어서, n=1, R은 메틸, R'는 수소 그리고 R"는 트리메틸아세틸인 상기 화합물.
  6. 제1항에 있어서, n=1, R은 메틸, R'는 수소 그리고 R"는 노르보닐인 상기 화합물.
  7. 제1항에 있어서, n=1, R은 메틸, R'는 수소 그리고 R"는 2-메틸시클로헥실틸인 상기 화합물.
  8. 제1항에 있어서, n=1, R은 메틸, R'는 수소 그리고 R"는 디시클로프로필메틸인 상기 화합물.
  9. 제1항에 있어서, n=1, R은 메틸, R'는 수소 그리고 R"는 디메틸시클로펜틸인 상기 화합물.
  10. 제1항에 있어서, n=1, R은 메틸, R'는 수소 그리고 R"는 테트라메틸시클로펜틸인 상기 화합물.
  11. 제1항에 있어서, n=1, R은 메틸, R'는 수소 그리고 R"는 디메틸시클로헥실인 상기 화합물.
  12. 제1항에 있어서, n=1, R은 메틸, R'는 수소 그리고 R"는 t-부틸시클로헥실인 상기 화합물.
  13. 제1항에 있어서, n=1, R은 히드록시메틸, R'는 수소 그리고 R"는 테트라메틸시클로펜틸인 상기 화합물.
  14. 제1항에 있어서, n=1, R과 R'는 메틸, 그리고 R"는 시클로펜틸인 상기 화합물.
  15. 다음 일반식의 보호아미노산을,
    Figure kpo00025
    (여기서 n은 1 또는 2, X는 아민보호기 그리고 Y는 카르보닐 보호기이다) 다음 일반식의 아미노산 유도체,
    Figure kpo00026
    (여기서 R은 저알킬, 저히드록시알킬 또는 저티오알킬이고 R'는 수소 또는 저알킬이며 Z 는 수소 또는 카르복실보호기이다)와 반응시켜 다음 일반식의 화합물
    Figure kpo00027
    을 생성하는 단계와, 보호기 Z를, 그것이 수소가 아닌 경우에는, 제거하여 다음 일반식의 화합물
    Figure kpo00028
    을 생성하는 단계와, 그리고 이 화합물을 다음 일반식의 해당하는 모노아실레이트젬-디아미노알칸염
    Figure kpo00029
    (여기서 R,R',n,X 및 Y는 상기와 같은 정의를 가지며 A는 음이온이다)으로 전환시키는 단계, 그리고 이 화합물을 일반식 R"COCl의 화합물(여기서 R"는 상기와 같은 정의를 갖는다)의 산염화물과 반응시켜서 다음 일반식의 해당하는 보호된 감미료유도체
    Figure kpo00030
    를 생성하는 단계와, 보호기 X와 Y를 제거하는 단계로 이루어지는 다음 일반식의 화합물을 제조하는 방법
    Figure kpo00031
    여기서 n은 0 또는 1이고 R은 저알킬, 저히드록시알킬 또는 저티오알킬이며 R'는 수소 또는 저알킬이고 R"는 3-10탄소원자의 분기알킬, 3-7탄소원자의 시클로알킬, 1-5저알킬기로 치환된 시클로알킬, 저알킬-시클로알킬, 디시클로알킬, 헤테로원자가 산소, 질소 또는 황이고 시클로알킬기가 4-7탄소원자의 것인 헤테로시클로알킬, 저알킬-치환헤테로시클로알킬, 용융폴리시클로알킬, 페닐 또는 저알킬-치환페닐이다.
  16. 제15항에 있어서, 카르복실산유도체의 모노아실레이트 젬-디아미노알칼염으로의 전환은 커티우스(Curtius) 전이반응에 의하여 실행되는 것을 특징으로 하는 상기 화합물의 제조방법.
  17. 제15항에 있어서, 카르복실산 유도체의 모노아실레이트젬-디아미노알칸염으로의 전환은 슈미트(Schmidt) 전이반응에 의하여 달성되는 것을 특징으로 하는 상기 화합물의 제조방법.
  18. 제15항에 있어서, 카르복실산 유도체의 모노아실레이트젬-디아미노알칸염으로의 전환은 처음에 카르복실산 유도체를 암모니아와의 축합반응에 의하여 해당하는 아미드로 전환시키고 다음에 아미드를 호프만(Hofmann) 전이반응에 의하여 젬-디아미노알칸염으로 전환시킴으로써 실행되는 것을 특징으로 하는 상기 화합물의 제조방법.
  19. 다음 일반식의 아미노산 유도체
    Figure kpo00032
    (여기서 R는 저알킬, 저히드록시알킬 또는 저티오-알킬이고 R'는 수소 또는 저알킬이며 Z는 카르복실 보호기이다)를 일반식 R"COCl의 산염화물(R"는 상기와 같은 정의를 갖는다)과 반응시켜 다음 일반식의 해당 화합물
    Figure kpo00033
    을 생성하는 단계와, 보호기 Z를 제거시켜 다음일반식의 해당하는 아실레이트 아미노산 유도체
    Figure kpo00034
    를 생성하는 단계, 이 화합물을 다음 일반식의 1차 아미드유도체
    Figure kpo00035
    로 전환시키는 단계, 이와 같이 얻은 1차 아미드유도체를 전이반응시켜 다음 일반식의 화합물
    Figure kpo00036
    (여기서 A는 음이온이다)을 생성하는 단계, 그리고 이와 같이 얻은 전이반응된 화합물을 다음 일반식의 보호된 아미노말론산 또는 아스파르트산 유도체
    Figure kpo00037
    (여기서 X는 아민보호기이고, Y는 카르복실보호기 그리고 n은 1 또는 2이다)와 축합반응시켜 다음 일반식의 X와 Y에 의하여 보호된 아민과 카르복실기를 갖는 해당하는 젬-디아미노알칸
    Figure kpo00038
    을 생성하는 단계, 그리고 보호기 X와 Y를 제거하는 단계로 이루어지는 다음 일반식의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00039
    여기서 n은 0또는 1, R은 저알킬, 저히드록시알킬 또는 저티오-알킬, R'는 수소 또는 저알킬, 그리고 R"는 3-10탄소원자인 분기알킬, 3-7탄소원자인 시클로알킬, 1-5저알킬기로 치환된 시클로알킬, 저알킬-시클로알킬, 디시클로알킬, 헤테로원자가 산소, 질소 또는 황이고 시클로알킬기가 4-7탄소원자의 것인 헤테로시클로알킬, 저알킬-치환헤테로시클로알킬, 용융폴리시클로알킬, 페닐 또는 저알킬-치환페닐이다.
  20. 제19항에 있어서, 다음 일반식의 아민염
    Figure kpo00040
    이 다음 일반식의 아미노말론산 또는 아스파르트산의 환상유도체
    Figure kpo00041
    (여기서 W는 산소 또는 황이다)와 함께 최종 일반식의 해당 화합물을 형성하는 것을 특징으로 하는 상기 화합물의 제조방법.
  21. 화합물 2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄온.
  22. 화합물 1,2,2,5,5-펜타메틸시클로펜탄올
  23. 화합물 1-메틸렌-2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄.
  24. 화합물 2,2,5,5-테트라메틸시클로펜틸메탄올.
  25. 화합물 2,2,5,5-테트라메틸시클로펜탄카르복실산.
  26. 제1항에 있어서, 생리적으로 허용되는 양이온 및 산 첨가염.
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