KR910002551B1 - L-아미노디카복실산 에스테르의 제조방법 - Google Patents

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KR910002551B1
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로버트 잔노 폴
마이클 로이 글렌
에드워드 바네트 로날드
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제네랄 푸즈 코포레이션
토마스 이. 맥킨타이어
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Abstract

내용 없음.

Description

L-아미노디카복실산 에스테르의 제조방법
본 발명은 하기 일반식의 신규한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, A는 수소, C1-3-알킬,C1-3-하이드록시알킬 또는 알콕시가 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알콕시메틸이고 ; A'는 수소 또는 C1-3-알킬이거나 ; A와 A'는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 C3-4-사이클로알킬을 형성하고 ; Y는 -(CHR2)m-R1또는 -CHR3R4[여기에서, R1은 알킬치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐(여기에서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐 환의 β-위치에 적어도 하나의 알킬이 존재하고, 이들 환은 7개 이하의 환 탄소원자를 함유하며, 총 12 개의 탄소원자를 함유한다)이고 ; R2은 수소 또는 여기 C1-4-알킬 ; R3및 R4은 각각 3 내지 4개의 환 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬이다]이고 ; n은 0 또는 1이고 ; m 은 0 또는 1인데 ; 단 두 개의 별표로 표시된 탄소가 비대칭 또는 거울상 중심인 경우, 언급한 탄소주변의 배위는 D-형태이다.
본 발명은 계류중인 미합중국 특허원 제 723,603호(1985.4.15)의 연속 출원이다.
본 발명은 신규한 군의 화합물, 특히 식료품의 감미제로서 대단히 적합한 신규한 군의 화합물에 관한 것이다.
감미는 인간과 동물 모두의 기본적인 미각 욕구 중의 하나이다. 따라서, 이러한 감각적인 욕구를 충족시키기 위하여 식품에 사용하는 감미제의 유용성이 매우 확실해진다.
천연 생성 탄수화물 감미제(예 : 슈크로즈)가 여전히 가장 광범위하게 사용되는 감미제이다. 이들 천연 생성 탄수화물(즉, 당류)은 일반적으로 감미에 대한 욕구를 충족시키지만, 이를 다량 사용하면 유해한 결과(예를 들어, 높은 열량의 흡수 및 영양의 불균형)를 초래한다. 사실상, 식품에 요구되는 이들 감미제의 농도는 경제적, 식이요법적 또는 기타 기능적인 관점에서 바람직한 감미제의 농도보다 훨씬 높은 경우가 종종 있다.
탄소화물 감미제의 단점을 제거하기 위한 시도로서, 인공감미제( 예 : 사카린, 시클라메이트, 디하이드로캘콘, 아스파르탐등)를 제조하기 위하여 상당한 연구와 비용이 동원되었다. 이들 인공감미제는 열량의 흡수없이 단맛에 대한 욕구를 충족시키며, 또한 상업적으로 상당한 연구와 비용이 동원되었다. 이들 인공 감미제는 그들 자신의 고유한 단점을 갖고 있다. 예를 들어, 이들 인공 감미제의 다수는 가격이 비쌀 뿐만 아니라, 식품에 사용했을 때 단맛의 지각속도가 느리고, 단맛이 계속 입안에 남게 되며, 매우 불쾌한 금속성의 쓴 뒷맛이 느껴지는 단점이 있다.
인공감미제의 많은 단점(특히, 뒷맛)은 감미제의 농도에 의한 작용으로 믿어지므로, 인공감미제(예 : 사카린)를 아스파르탐 또는 천연당(예 : 솔비톨, 덱스트로즈, 말토오즈 등)과 같은 기타의 성분과 혼합함으로써 상기와 같은 효과를 감소 또는 제거할 수 있는 것으로 이미 제의되었다. 그러나, 이들 혼합 생성물도 완전히 만족스러운 것은 아니다. 감미제 혼합물이 기술되어 있는 몇가지의 미합중국 특허에는 예를 들어, 미합중국 특허 제4,228,198호, 제4,158,068호, 제4,154,862호, 및 제3,717,477호가 포함된다.
따라서, 단맛을 내며 보다 저열량의 감미제에 대한 필요성을 충족시키는 화합물을 개발 및 확인하기 위해 많은 작업이 계속 행해졌으며, 강한 단맛을 내는 감미제, 즉 소량을 사용하여도 단맛을 내며, 또한 다량 사용하면 대부분의 감미제 사용분야에서 유일한 감미제로서 작용하기에 충분한 감미를 내는 감미제를 개발하기 위한 연구가 계속되고 있다. 또한, 개발된 감미제는 일시적 특성 및 감각적 특성이 양호해야 한다. 일시적 특성이 양호한 감미제는 단맛이 오랫동안 남지 않고 탄수화물 감미제와 유사하게 일시적으로 강한 단맛을 낸다. 감각특성이 양호한 감미제는 바람직하지 못한 변칙적인 맛과 뒷맛이 없다. 또한, 이들 화합물은 경제적이고 사용이 안전해야 한다.
미합중국 특허 제3,798,204호에는 L-아스파르틸-O-3급 부틸-L-세린 메틸 에스테르 및 L-아스파르틸-O-3급 아밀-L-세린 메틸 에스테르가 강한 단맛을 내는 감미 화합물로서 기술되어 있다.
미합중국 특허 제4,448,716호에는 디펩티드 감미제의 금속착염이 기술되어 있다. 이 특허의 배경에는 하기의 5개 선행특허에 기술된 디펩티드 감미제를 대표하기 위한 시도로서 하나의 일반식이 기술되어 있다 : 미합중국 특허 제3,475,403호 ; 미합중국 특허 제3,492,131호 ; 남아프리카 공화국 특허 제695,083호(1969.7.10) ; 남아프리카 공화국 특허 제695,910호(1969.8.14) ; 및 독일연방공화국 특허 제2,054,554호. 이들 특허를 대표하고자 하는 일반식은 하기와 같다.
Figure kpo00002
상기식에서, R은 저급알킬, 저급알킬아릴 또는 사이클로알킬이고 ; n은 0 내지 5의 정수이고 ; R1은 페닐그룹, 저급알킬, 사이클로알킬, R2(여기에서, R2은 하이드록시, 저급알콕시, 저급알킬 또는 할로겐이다), S(O)m(저급알킬)(여기에서, m은 0,1 또는 2인데, 단 n은 1 또는 2이다), R3(여기에서, R3은 하이드록시 또는 알콕시이다), 또는 8개 이하의 탄소원자를 함유하는 단일 또는 이중 불포화 사이클로알킬이다. 또한, 이들 화합물은 품질이 높은 감미제의 제조 또는 소량으로도 감미반응을 나타내는 감미제의 제조에 있어서 완전히 만족스럽지는 않다.
아스파르틸-시스테인 및 아스파르틸-메티오닌 메틸 에스테르의 디펩티드는 브루셀(Brussel), 피어(Peer) 및 반 데어 하이젠(Van der Heijden)에 의해 문헌 [참조 : Chemical Senses and Flavour, 4,141-152(1979) 및 Z. Lebensm. Untersuch-Forsch., 159, 337-343(1975)]에 기술되어 있다. 상기의 저자들은 하기의 디펩티드를 기술하고 있다.
Figure kpo00003
브레난(Brennan)등의 미합중국 특허 제4,399,163호에는 하기 일반식의 감미제 및 이들 감미제의 생리학적으로 허용되는 양이온 및 산부가염이 기술되어 있다:
Figure kpo00004
상기식에서, Ra은 CH2OH 또는 CH2OCH3이고 ; R은 펜칠, 디이소프로필카비닐, d-메틸-3급 부틸카비닐, d-에틸-3급 부틸카비닐, 2-메틸티오-2,4-디메틸펜탄-3-일, 디-3-급 부틸카비닐,
Figure kpo00005
Figure kpo00006
중에서 선택되는 측쇄상의 라디칼이다.
관련된 특허중에서 브레난등의 특허 제4,411,925호에는 R은 상기에서 정의한 바와 같으나 Ra이 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필로 정의되는 상기 일반식의 화합물이 기술되어 있다.
스클라보우노스(Sklavounos)의 미합중국 특허 제4,375,430호에는 L-아스파르틸-D-알라닌아미드 또는 L-아스파르틸-D-세린아미드의 방향족 설폰산염인 디펩티드 감미제가 기술되어 있다.
차우(Tsau)의 유럽 특허원 제 95772호에는 하기 일반식의 아스파르틸 디펩티드 감미제가 기술되어 있다:
Figure kpo00007
상기식에서, R'은 C1-6-알킬이고 ; R2 은 페닐, 페닐알킬레닐 또는 사이클로헥실알케닐(여기에서, 알케닐 그룹은 1 내지 5개의 탄소원자를 함유한다)이다. 밀접히 관련된 차우등의 특허 제4,439,460호에는 하기 일반식의 디펩티드 감미제가 기술되어 있다:
Figure kpo00008
상기식에서, n은 0 내지 5의 정수이고 ; R1은 알킬, 알킬아릴 또는 지환족 라디칼이다. 이와 유사한 화합물들이 다수의 관련 특허에 기술되어 있는데, 이들의 중요한 차이는 R2의 정의에 있다.
쉬한(Sheehan) 등의 미합중국 특허 제3,978,034호에는 R2이 사이클로알케닐 또는 페닐로서 정의되어 있다. 힐(Hill)의 미합중국 특허 제3,695,898호에는 R2이 모노- 또는 디-불포화 지환족 라디칼로서 정의되어 있다. 하아스(Haas)등의 특허 제4,029,701호에는 R2이 페닐, 저급알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알카디에닐, 또는 S(O)m 저급알킬(단, n은 1 또는 2이고 ; m은 0 또는 2이다)로서 정의되어 있다. 밀접히 관련된 특허로는 미합중국 특허 제4,448,716호 ; 제4,153,737호 ; 제4,031,258호 ; 제3,962,468호 ; 제3,714,139호 ; 제3,642,491호 ; 및 제3,795,746호가 있다.
마주르(Mazur)등의 미합중국 특허 제3,803,223호에는 하기 일반식의 소염제 및 디펩티드 감미제가 기술되어 있다.
Figure kpo00009
상기식에서, R은 수소 또는 메틸라디칼이고 ; R'은 알킬 및
Figure kpo00010
(여기에서, Alk는 저급 알킬렌라디칼이고 ; X는 수소 또는 하이드록시이고 ; Y1는 사이클로헥실, 나프틸, 푸릴, 피리딜, 인돌릴, 페닐 및 페녹시중에서 선택되는 라디칼이다)중에서 선택되는 라디칼이다.
골드캠프(Glodkamp)등의 미합중국 특허 제4,011,260호에는 하기 일반식의 감미제가 기술되어 있다.
Figure kpo00011
상기식에서, R은 수소 또는 저급 알킬 라디칼이고 ; Alk는 저급 알킬렌 라디칼이고 ; R'은 카보사이클릭 라디칼이다. 밀접히 관련된 특허는 미합중국 특허 제3,442,431호이다.
리찌(Rizzi)의 미합중국 특허 제4,423,029호에는 하기 일반식의 감미제가 기술되어 있다.
Figure kpo00012
상기식에서, R은 C4-9의 직쇄상, 측쇄상 또는 환상 알킬이고 ; a,b 및 c의 탄소는 (S)배위를 갖는다.
유럽 특허원 제48,051호에는 하기 일반식의 디펩티드 감미제가 기술되어 있다.
Figure kpo00013
상기식에서, M은 수소, 암모늄, 알칼리 또는 알칼리 토금속이고 ; R은
Figure kpo00014
(여기에서, R2은 -OH 또는 OCH3이다),
Figure kpo00015
(여기에서, R2은 상기에서 정의한 바와 같다) 또는
Figure kpo00016
이고; R1은 메틸, 에틸 또는 프로필이고 ; *는 그 원자의 L-광학적 배위를 나타낸다.
독일연방공화국 특허원 제7259426호에는 L-아스파르틸-3-펜칠알라닌 메틸 에스테르가 감미제로서 기술되어 있다 .
치바타(Chibata)등의 미합중국 특허 제3,971,822호에는 하기 일반식의 감미제가 기술되어 있다.
Figure kpo00017
상기식에서, R'은 수소 또는 하이드록시이고 ; R2은 C1-5-알킬, C2-3-알케닐, C3-5-사이클로알킬 또는 C4-6-메틸사이클로알킬이고 ; Y는 C1-4-알킬렌이다.
후지노(Fujino)등의 미합중국 특허 제3,907,366호에는 L-아스파르틸-아미노말론산 알킬펜칠 디에스테르 및 그의 생리학적으로 허용되는 염이 유용한 감미제로서 기술되어 있다. 특허 제3,959,245호에는 상기에서 언급한 특허의 2-메틸 사이클로헥실 유사물이 기술되어 있다.
미합중국 특허 제3,920,626호에는 O-저급 알카노일-L-세린, β-알라닌, γ-아미노부티르산 및 D-β-아미노부티르산의 저급 알킬 에스테르의 N-α-L-아스파르틸 유도체가 감미제로서 기술되어 있다.
미요시(Miyoshi)등은 문헌[Bulletin of Chemical Society of Japan, 51, p. 1433-1440(1978)]에서 하기 일반식의 화합물을 감미제로서 기술하고 있다:
Figure kpo00018
상기식에서, R'은 H, CH3, CO2CH3또는 벤질이고 ; R2은 저급알킬 또는 치환되거나 비치한된 사이클로알킬이다.
유럽 특허원 제128,654호에는 하기 일반식의 젬(gem)-디아미노알칸 감미제 및 그의 생리학적으로 허용되는 염이 기술되어있다 :
Figure kpo00019
상기식에서, m은 0 또는 1이고 ; R은 (치환되거나 비치환된) 저급 알킬이고 ; R'은 수소 또는 저급알킬이고 ; R"은 측쇄상 알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬, 폴리사이클로알킬, 페닐, 또는 알킬치환된 페닐이다.
나카지마(Nakajima)등의 미합중국 특허 제3,801,563호에는 하기 일반식의 감미제가 기술되어 있다:
Figure kpo00020
상기식에서, R'은 측쇄상 또는 환상 C3-8-알킬 그룹이고 ; R2은 C1-2-알킬그룹이고 ; n은 0 또는 1이다.
유럽 특허원 제34,876호에는 하기 일반식의 L-아스파르틸-D-아미노산 디펩티드의 아미드가 기술되어 있다 :
Figure kpo00021
상기식에서, Ra은 메틸, 에틸 n-프로필 또는 이소프로필이고 ; R은 α-탄소원자에서 분지되고 (branched), 또한 β-탄소원자 중 어느 하나 또는 둘다에서 다시 분지된 측쇄상 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릭 라디칼이다. 이들 화합물은 상당한 감미를 갖는 것으로 기술되어 있다.
문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 1984, Vol 27, No 12, pp 1663-8]에는 L-아스파르틸-α- 아미노사이클로알칸 메틸 에스테르를 포함하여 각종 감미제 디펩티드 에스테르가 기술되어 있다.
선행 기술의 각종 디펩티드 에스테르는 낮은 pH값에서 안정성이 상당히 결여되고/되거나 열 안정성이 결여된 것으로 특징지어졌다. 이러한 특성 때문에, pH값이 낮거나, 높은 온도에서 제조 또는 공급되는 식품에 있어서 이들 감미제의 사용범위가 제한되어 왔다.
따라서, 식품 또는 약품에 소량을 첨가하여도 양질의 감미를 제공하고, 따라서 선행기술의 감미제와 연관된 전술한 단점을 제거하거나 크게 감소시키는 화합물을 발견하는 것이 요구된다.
본 발명의 신규 화합물은 기분좋은 미각의 고급 감미를 내며, 산성 pH 및 고온에서 공지의 디펩티드 감미제보다 안정성이 높은 저열량 감미제인 특정한 α-아미노디카 복실산 및 α-아미노에스테르의 에스테르이다.
본 발명의 하기 일반식( I )의 신규한 감미 화합물 및 식품으로 허용가능한 이의 염을 제공한다:
Figure kpo00022
상기식에서, A는 수소, C1-3-알킬,C1-3-하이드록시알킬 또는 알콕시가 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알콕시메틸이고 ; A' 는 수소 또는 C1-3-알킬이거나 ; A와 A'는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 C3-4-사이클로알킬을 형성하고 ; Y는 -(CHR2)m-R1또는 -CHR3R4[여기에서, R1은 알킬치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐(여기에서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐 환의 β-위치에 적어도 하나의 알킬이 존재하고, 이들 환은 7개 이하의 환 탄소원자를 함유하며, 총 12 개의 탄소원자를 함유한다)이고 ; R2은 수소 또는 여기 C1-4-알킬이고; R3및 R4은 각각 3 내지 4개의 환 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬이다]이고 ; n은 0 또는 1이고 ; m 은 0 또는 1인데 ; 단 두 개의 별표로 표시된 탄소가 비대칭 또는 거울상 중심인 경우, 언급한 탄소주변의 배위는 D-형태이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 화합물은 R1이 5 내지 7개의 탄소원자를 함유하며 총 10개 이하의 탄소원자를 함유하는 알킬치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물이다. 사이클로알킬환의 β및/또는β' 탄소원자상에서 적어도 하나의 메틸그룹으로 치환된 사이클로알킬이 특히 바람직하다. 특히 바람직한 사이클로알킬에는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함되며, 바람직한 비사이클로알킬은 펜칠이다.
또한, 바람직한 화합물은 n=0인 화합물이다. n=1인 화합물에 있어서, R1은 사이클로프로필 그룹이 바람직하고 ; R2은 3급 부틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필이 바람직하다.
본 발명이 신규 화합물에 있어서, Y 의 대표적인 그룹에는 알킬치환된 사이클로알킬(예 : 1,2-디메틸사이클로헥실, 1,2-디메틸사이클로펜틸, 1,2-디메틸사이클로헵틸, 2,3-디메틸사이클로펜틸, 2,3-디메틸사이클로헥실, 2,3-디메틸사이클로헵틸, 2,4-디메틸사이클로펜틸, 2,4-디메틸사이클로헥실, 2,4-디메틸사이클로헵틸, 2,5-디메틸사이클로펜틸, 2,5-디메틸사이클로헥실, 2,5-디메틸사이클로헵틸, 2,6-디메틸사이클로헥실, 2,6-디메틸사이클로헵틸, 2,7-디메틸사이클로헵틸, 3,5-디메틸사이클로펜틸, 4,5-디메틸사이클로펜틸, 4,5-디메틸사이클로헵틸, 3,6-디메틸사이클로헥실, 3,7-디메틸사이클로헵틸, 4,6-디메틸사이클로헥실, 4,7-디메틸사이클로헵틸, 5,6-디메틸사이클로헥실, 5,6-디메틸사이클로헥실, 5,7-디메틸사이클로헵틸, 6,7-디메틸사이클로헵틸, 2,2-디메틸사이클로펜틸, 2,2-디메틸사이클로헥실, 2,2-디메틸사이클로헵틸, 2,2,3-트리메틸사이클로펜틸, 2,2,3-트리메틸사이클로헥실, 2,2,3-트리메틸사이클로헵틸, 2,2,4-트리메틸사이클로펜틸, 2,2,4-트리메틸사이클로헥실, 2,2,4-트리메틸사이클로헵틸, 2,2,5-트리메틸사이클로펜틸, 2,2,5-트리메틸사이클로헥실, 2,2,5-트리메틸사이클로헵틸, 2,3,3-트리메틸사이클로펜틸, 2,3,3-트리메틸사이클로헥실, 2,3,3-트리메틸사이클로헵틸, 2,4,4-트리메틸사이클로펜틸, 2,4,4-트리메틸사이클로헥실, 2,4,4-트리메틸사이클로헵틸, 1,2,3-트리메틸사이클로펜틸, 1,2,3-트리메틸사이클로헥실, 1,2,3-트리메틸사이클로헵틸, 1,2,4-트리메틸사이클로펜틸, 1,2,4-트리메틸사이클로헥실, 1,2,4-트리메틸사이클로헵틸, 1,2,5-트리메틸사이클로펜틸, 1,2,5-트리메틸사이클로헥실, 1,2,5-트리메틸사이클로헵틸, 1,2,6-트리메틸사이클로헥실, 1,2,6-트리메틸사이클로헵틸, 1,2,7-트리메틸사이클로헵틸, 2,3,4-트리메틸사이클로펜틸, 2,3,4-트리메틸사이클로헥실, 2,3,4-트리메틸사이클로헵틸, 2,3,5-트리메틸사이클로펜틸, 2,3,5-트리메틸사이클로헥실, 2,3,5-트리메틸사이클로헵틸, 2,3,6-트리메틸사이클로헥실,2,3,6-트리메틸사이클로헵틸, 2,3,7-트리메틸사이클로헵틸, 2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸, 2,2,5,5-테트라메틸사이클로헥실, 2,2,5,5-테트라메틸사이클로헵틸, 2,2,6,6-테트라메틸사클로헥실, 2,2,6,6-테트라메틸사이클로헵틸, 2,2,7,7-테트라메틸사이클로헵틸, 2,2,4,4-테트라메틸사이클로펜틸, 2,2,4,4-테트라메틸사이클로헥실, 2,2,4,4-테트라메틸사이클로헵틸, 2,2,3,3-테트라메틸사이클로펜틸, 2,2,3,3-테트라메틸사이클로헥실, 2,2,3,3-테트라메틸사이클로헵틸, 1,2,3,4-테트라메틸사이클로펜틸, 1,2,3,4-테트라메틸사이클로헥실, 1,2,3,4-테트라메틸사이클로헵틸, 1,2,3,5-테트라메틸사이클로펜틸, 1,2,3,5- 테트라메틸사이클로헥실, 1,2,3,5-테트라메틸사이클로헵틸, 1,2,3,6-테트라메틸사클로헥실, 1,2,3,6- 테트라메틸사이클로헵틸, 2,3,4,5-테트라메틸사이클로펜틸, 2,3,4,5-테트라메틸사클로헥실, 2,3,4,5- 테트라메틸사이클로헵틸, 2,3,4,6-테트라메틸사이클로헵틸, 2,3,4,6-테트라메틸사클로헥실, 2,3,4,7- 테트라메틸사이클로헵틸, 2,2,3,4-테트라메틸사이클로펜틸, 2,2,3,4-테트라메틸사클로헥실, 2,2,3,4-테트라메틸사이클로헵틸, 2,2,3,5-테트라메틸사이클로펜틸, 2,2,3,5-테트라메틸사클로헥실, 2,2,3,5-테트라메틸사이클로헵틸, 2,2,3,6-테트라메틸사이클로헥실, 2,2,3,6-테트라메틸사클로헵틸, 2,2,3,7- 테트라메틸사이클로헵틸, 2,3,3,4-테트라메틸사이클로헥실, 2,3,3,4-테트라메틸사이클로펜틸, 2,3,3,4- 테트라메틸사이클로헵틸, 2,3,3,5-테트라메틸사이클로펜틸, 2,2,3,5-테트라메틸사클로헥실, 2,3,3,5- 테트라메틸사이클로헵틸, 2,3,3,6-테트라메틸사이클로헥실, 2,3,3,6-테트라메틸사클로헵틸, 2,3,3,7- 테트라메틸사이클로헵틸, 2,2,3,4-테트라메틸사이클로펜틸, 2,2,3,4-테트라메틸사클로헥실, 2,3,3,4- 테트라메틸사이클로헵틸, 2,2,3,5-테트라메틸사이클로펜틸, 2,2,3,5-테트라메틸사클로헥실, 2,2,3,6- 테트라메틸사이클로헥실, 2,2,3,6-테트라메틸사이클로헵틸, 2,2,3,7-테트라메틸사클로헵틸, 2,2,4,5- 테트라메틸사이클로펜틸, 2,2,4,5-테트라메틸사이클로헥실, 2,2,4,5-테트라메틸사클로헵틸, 2,2,4,6- 테트라메틸사이클로헥실, 2,2,4,6-테트라메틸사이클로헵틸, 2,2,4,7-테트라메틸사클로헵틸, 디사이클로프로필메틸, 3급 부틸사이클로프로필메틸, 디사이클로부틸메틸, 3급 부틸사이클로부틸메틸 등) ; 알킬치환된 사이클로알켄 (예 : 2-메틸-3-사이클로헥세닐, 2-메틸-3-사이클로펜테닐, 2-메틸-3-사이클로헵테
닐, 2-메틸-4-사이클로헵테닐, 5-메틸-3-사이클로펜테닐, 2-메틸-2-사이클로펜테닐, 2-메틸-2-사이클로헥세닐, 2-메틸-2-사이클로헵테닐, 2-메틸-2-사이클로펜테닐, 6-메틸-2-사이클로헥세닐, 7-메틸-2-사이클로헵테닐, 2,3-디메틸-2-사이클로펜테닐, 2,3-디메틸-2-사이클로헥세닐, 2,5-디메틸-2-사이클로펜테닐, 2,4-디메틸-2-사이클로헥세닐, 2,5-디메틸-2-사이클로헥세닐, 2,4-디메
틸-2-사이클로헵테닐, 2,6-디메틸-2-사이클로헥세닐, 2,6-디메틸-3-사이클로헥세닐, 2,5-디메틸-3-사이클로헥세닐, 2,5-디메틸-2-사이클로펜테닐, 2,4-디메틸-3-사이클로펜테닐, 2,4-디메틸-3-사이클로헥세닐, 4,5-디메틸사이클로-3-펜테닐, 5,5-디메틸-3-사이클로펜테닐, 6,6-디메틸-3-사이클로헥세닐, 1,2-디메틸-3-사이클로펜테닐, 1,2-디메틸-3-사이클로헥세닐, 1,5-디메틸-3-사이클로
펜테닐, 2,2,6-트리메틸-3-사이클로헥세닐, 2,2,5-트리메틸-3-사이클로헥세닐, 2,5,5-트리메틸-3-사이클로헥세닐, 2,7,7-트리메틸-3-사이클로헵테닐, 2,7,7-트리메틸-4-사이클로헵테닐, 2,7,7-트리메틸-3-사이클로헵테닐, 2,2,7-트리메틸-4-사이클로헵테닐, 2,3,6-트리메틸-3-사이클로헥세닐, 2,3,7-트리메틸-3-사이클로헵테닐, 2,3,5-트리메틸-3-사이클로펜테닐, 2,2,2,6-테트라메틸-3-사이클로헥세닐, 2,2,5,5-테트라메틸-3-사이클로펜테닐, 2,2,7,7-테트라메틸-3-사이클로헵테닐, 2,3,5,5-테트라메틸-3-사이클로펜테닐, 2,3,6,6-테트라메틸-3-사이클로헥세닐, 2,3,7,7-테트라메틸-3-사이클로헵테닐, 2,3,6,6-테트라메틸-3-사이클로헵테닐, 2,3,5,5-테트라메틸-3-사이클로헥세닐, 2,3,4,5-테트라메틸-3-사이클로펜테닐, 2,3,4,5-테트라메틸-3-사이클로헥세닐등) ; 비사이클릭 화합물(예 : 노르보닐, 노르카라닐, 노르피나닐, 비사이클로[2,2,2]옥틸등) ; 알킬 치환된 비사이클릭 화합물( 예 : 6,6-디메틸-비사이클로[3,1,1]헵틸, 6,7,7-트리메틸노르보닐(보닐 또는 캄파닐), 피나닐, 투자닐, 타라닐, 펜칠, 2-노르보닐메틸 등); 비치환되거나 알킬치환된 비사이클로알켄(예 : 노르보네닐, 노르피네닐, 노르카레닐, 2-(4-노르보네닐)메틸, 피네닐, 카레닐, 펜체닐 등 ; 및 트리사이클로 화합물 (예 : 아다만틸 및 알킬치환된 아다만틸 등)과 같은 그룹이 포함된다.
바람직한 R1은(특히,β또는 β'위치에 알킬그룹이 존재하는) 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬 또는 알킬치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬이다. 또한, R1이 β또는 β'위치에 2,3또는 4개의 알킬 그룹을 함유하는 사이클로알킬(예 :β·β·β'·β'-테트라알킬 치환된 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 ; 뿐만 아니라 β·β'·β'-트리알킬 치환된 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 및 사이클로헵틸 ; 및 펜칠)인 화합물의 바람직하다. 또한, 알킬그룹이 이소프로필 또는 3급 부틸인 β-알킬사이클로알킬도 바람직하다.
이들 신규 화합물은 단독으로 또는 기타 감미제와 함께 섭취물(예를 들어, 식품 또는 약품)에 사용하면 효과적인 감미제이다. 예를 들어, 본 발명의 신규화합물과 함께 사용할 수 있는 기타의 천연 및 또는 인공감미제에는 슈크로즈, 프락토즈, 고형 콘시럽, 덱스트로즈, 크실리톨, 솔비톨, 만니톨, 아세토설팜, 타우마틴, 전화당, 사카린, 티오펜 사카린, 메타-아미노벤조산, 메타-하이드록시벤조산, 시클라메이트, 클로로슈크로즈, 디하이드로캘콘, 수소화된 글루코오즈 시럽, 아스파르탐(L-아스파르틸-L-페닐 알라닌 메틸 에스테르) 및 기타의 디펩티드, 글리시르히진 및 스테비오사이드 등이 포함된다. 이들 감미제는 본 발명의 감미제와 함께 사용할 경우, 감미 상승반응을 나타낼 수 있는 것으로 믿어진다.
또한, 본 발명의 감미제를 섭취물에 가할 경우, 감미제는 단독으로 또는 무독성 담체[예를 들어, 상기에서 언급한 감미제 또는 기타의 식품성분(예 : 산미료), 천연 및 인공껌, 부풀림제(예 : 다중탄수화물, 덱스트린, 및 기타의 식품으로 인가받은 탄수화물 및 유도체)]와 함께 가할 수 있다. 본 발명의 감미제를 사용할 수 있는 전형적인 식품 및 약제학적 제제는 예를 들어, 음료(예 : 소프트 드링크, 탄산음료, 즉시 혼용음료 등), 침지식품(예 : 채소 또는 과일),소오스, 조미료, 샐러드 드레싱, 쥬스, 시럽, 디저트[예 : 푸딩, 젤라틴 및 냉동디저트(예 : 아이스크림, 샤베느, 당의 및 스틱상의 향미 냉동 디저트)], 과자, 츄잉껌, 곡류, 제빵제품, 중수분 식품(예 : 도그 식품), 치약, 구강세척액 등이다.
본 발명의 효과를 성취시키기 위하여, 본 명세서에 기술된 화합물을 일반적으로 식품에서 감미를 지각하기에 유효한 양으로 식품에 가하는데, 소비 제품의 중량을 기준으로 하여 약 0.0005 내지 2중량%가 적절한 양이다. 보다 많은 양을 사용할 수도 있지만, 실용적이지 못하다. 바람직한 양은 식품의 약 0.001 내지 약 1%이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 넓은 pH범위(예를 들어, 2 내지 10, 바람직하게는 3 내지 7)에서 완충되거나 완충되지 않은 제형으로 감미효과를 낸다.
본 발명이 감미제를 단독으로 또는 또하나의 감미제와 혼합하여 사용할 경우, 감미제 또는 감미제 혼합물은 식품 또는 약품 중에서 약 2내지 약 40중량%, 특히 약 3 내지 약 15중량%의 슈크로즈 당량을 제공하는 것이 바람직하다.
감미를 측정하기 위한 미각시험은 단지 슈크로즈 당량가를 측정하기만 하면 된다. 감미제의 슈크로즈 당량은 쉽게 측정된다. 주어진 중량%의 슈크로즈와 동일한 감미제의 양은 알고 있는 농도의 감미제 용액을 미각 시험한 다음, 그의 감미를 슈크로즈 표준 용액과 비교하여 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위하여, 몇가지의 반응도식을 사용할 수 있다. 하나의 반응도식으로, 일반식(II)의 화합물(보호된 α-아미노디카복실산)과 일반식(Ⅲ)의 화합물(아미노-에스테르 화합물)을 축합시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 형성한다. 이어서, 일반식(Ⅳ)의 화합물로부터 보호그룹 B와 Z를 제거하면, 일반식(Ⅰ)의 목적 화합물이 수득된다.
Figure kpo00023
상기 반응도식에서, 그룹 Z는 아미노 보호그룹이고 ; B는 카복실 보호그룹이고 ; A,A',Y 및 n은 상기에서 이미 정의한 바와 같다. 이 분야에서 공지된 각종 보호그룹을 사용할 수 있다. 이들 가능한 그룹 중 다수의 예는 문헌[참조 :" Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W.Green, John Wiley and Sons, 1981]에서 찾을 수 있다. 사용할 수 있는 바람직한 그룹에는 A로서 벤질옥시카보닐과 B로서 벤질이 있다.
일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물에 결합시키는 것은 펩티드 화학에서 인정된 기술로 수행한다. 이러한 기술의 하나는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)를 결합제로서 사용한다. DCC방법은 첨가제[예 : 4-디메틸아미노피리딘 또는 구리(Ⅱ)]의 존재 또는 부재하에서 수행할 수 있다. DCC결합반응은 일반적으로 실온에서 진행되지만, 약 -20 내지 50℃의 온도하에 반응물에 대해 불활성인 각종 용매 중에서 수행할 수 있다. 따라서, 적절한 용매에는 N,N-디메틸-포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 등이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다. 반응은 불황성 대기(예 : 아르곤 또는 질소)하에서 수행하는 것이 바람직하다. 결합은 보통 2시간 이내에 완결되지만, 반응물에 따라 24시간까지 걸릴 수도 있다.
기타의 여러방법을 이용하여 목적 화합물을 제조할 수 있다. 아스파르트산을 아미노 디카복실산으로서 사용하는 방법이 다음에 설명된다.
예를 들어, 미합중국 특허 제3,786,039호, 제3,833,553호, 제3,879,372호, 제3,933,781호에는 N-보호된 아스파르트산 무수물을 아미노산 및 아미노산 유도체와 반응시켜 목적 생성물을 수득하는 것이 기술되어 있다. 이들 N-보호된 아스파르트산 무수물은 상기 특허에 기술된 방법으로 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킬 수 있다. 미합중국 특허 제3,786,039호에 기술된 바와 같이, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 불활성 유기용매중에서 아미노 그룹이 포르밀, 카보벤질옥시 또는 p-메톡시카보벤질옥시그룹(이들은 결합 후에 제거한다)으로 보호된 L-아스파르트산 무수물과 직접 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다. N-아실-L-아스파르트산 무수물은 상응하는 산을 0 내지 60℃의 온도하에 불활성 용매중에서 N-아실-L-아스파르트산 1mole당 1.0 내지 1.2mole의 무수 아세트산과 반응시켜 제조한다. N-아실-L-아스파르트산 무수물은 바람직하게는 1 내지 2mole의 일반식(Ⅲ)화합물과 반응시키는데, 이 반응은 상기의 두 반응 물질을 모두 용해시킬 수 있으며 이들 반응물질에 대하여 불활성인 유기용매중에서 수행한다. 적절한 용매는 에틸 아세테이트, 메틸 프로피오네이트, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드 및 벤젠이지만, 이들로 제한되지는 않는다. 반응은 0내지 30℃에서 순탄하게 진행된다. N-아실그룹은 Pd/C을 사용하거나 HBr 또느 HCl을 사용하여 통상적인 방법으로 촉매적 수소화시킴으로써 결합 후에 제거한다. 미합중국 특허 제3,879,372호에는 이러한 결합방법도 역시 -10 내지 50℃의 온도 및 4 내지 12의 pH하에 수성 용매 중에서 수행할 수 있는 것으로 기술되어 있다.
목적 화합물을 합성하기 위한 또 하나의 방법은 아미노 및 β-카복시그룹에 보호그룹이 결합되어 있고 α-카복시 그룹이 반응성 에스테르 작용기로 전환된 적절한 아스파르트산 유도체와 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시키는 것이다. 미합중국 특허 제3,475,403호에 기술된 바와 같이, 이들 결합 생성물은 상기에서 기술한 바와 같이 탈보호시켜 일반식(Ⅰ)의 목적 화합물을 수득할 수 있다.
목적하는 결합 화합물을 수득하기 위한 다른 방법에는 일반식(Ⅲ)의 화합물을 비닉크 및 융(Vinick and Jung)의 방법[참조 : Tet. Lett., 23, 1315-18(1982) ]으로 L-아스파르트산 N-티오카복시 무수물과 반응시키는 것이 포함된다. 또 하나의 결합방법은 티.미야자와(T.Miyazawa)에 의해 기술된다.[참조 :Tet. Lett., 25, 771(1984)]
일반식 (Ⅲ)의 화합물은 본 분야에서 인정된 기술로 합성한다. 예를 들어, 일반식(Ⅲ)의 화합물은 유리산 또는 산 작용성 등가물(예 : 에스테르 또는 무수물)을 에스테르 형성 조건하에서 [예를 들어, 무기산(예 : 염산 또는 황산) 또는 유기산 (예 : p-톨루엔-설폰산)의 존재하에서] 상응하는 알콜과 반응시킴으로써 이 분야에 공지된 표준 에스테르화 방법으로 합성할 수 있다. 반응온도는 -78℃ 내지 환류온도이다. 반응은 두 반응 물질을 모두 용해시키며 두 반응물질에 대해 불활성인 용매 중에서 수행한다. 용매에는 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일반식(Ⅳ)의 화합물 및 일반식(Ⅲ)의 N-보호된 전구체로부터 보호그룹을 제거함에 있어서, 다수의 탈보호기술이 이 분야에 공지되어 있으며, 보호그룹의 특성에 따라 이들 기술을 유리하게 이용할 수 있다. 이러한 기술 중에는 Pd/C을 사용하는 촉매적 수소화 또는 1,4-사이크로헥사디엔을 사용하는 전이수소화가 포함된다. 일반적으로 반응은 실온에서 수행하지만, 5 내지 65℃에서 수행할 수도 있다. 반응은 보통 적절한 용매의 존재하에서 수행하며, 적절한 용매에는 물, 메탄올, 에탄올, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세트산, 3급 부틸알콜, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다. 반응은 보통 50psi의 양성수소 압력하에서 수행하지만, 20 내지 250psi의 범위에서 수행할 수 있다. 반응은 일반적으로 1 내지 24시간에 걸쳐 정량적으로 완결된다.
종전의 합성방법은 모두 결정화에 의하여 반응 혼합물로부터 목적 생성물을 회수하는 것이 바람직하다. 또한, 정상 또는 역상 크로마토그라피뿐만 아니라 액체/액체 추출 또는 기타의 수단을 이용할 수 있다.
일반식 (Ⅰ)의 목적화합물은 보통 유리 산형태로 수득되지만, 생리학적으로 허용되는 이들의 염, 즉 상응하는 아미노 염(예: 염산염, 황산염, 황산수소염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 또는 인산수소염) 또는 알칼리 금속염(예: 나트륨, 칼륨, 리튬염)또는 알칼리 토금속염(예 : 칼슘 또는 마그네슘염) 뿐만 아니라 알루미늄, 아연 등의 염으로 회수할 수도 있다.
일반식 (Ⅰ)의 유리 펩티드 유도체를 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 것은 통상적인 방법으로 수행하는데, 예를 들어, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 무기산, 알칼리 금속의 수산화물, 알칼리 금속의 산화물 또는 탄산염, 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 산화물, 탄산염 또는 기타의 복합형태와 접촉시킨다.
또한, 이들 생리학적으로 허용되는 염은 보통 유리형태로 용해도 및 안정성이 증가된 감미제로서 사용할 수 있다.
비대칭 탄소원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 라세미 또는 광학적 활성 형태로 존재할 수 있는 것으로 본 분야의 숙련가에게 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 하나의 비대칭 위치(이는 하기 일반식에서 별표(*)로 표시된다) 및 하나의 슈도비대칭 위치(이는 두 개의 별표(**)로 표시된다)를 포함한다.
Figure kpo00024
또한, 치환체에 따라 Y는 거울상 중심을 함유할 수도 있다. 상기 일반식에는 모든 입체화학적 구조가 포함된다. 그러나, 본 발명은 하기 일반식의 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00025
D및 L형태가 모두 가능하지만, 본 발명은 디카복실산 그룹이 일반식(Ⅰ)에 도시된 바와 같이 L-배위로 존재하는 화합물에 관한 것이다.
A가 A'와 동일하거나 A와 A'가 함께 비치환된 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 그룹을 형성하는 경우라면 모든 경우에 있어서, 본 발명의 화합물은 디카복실산 잔기에 별표로 표시된 적어도 하나의 비대칭 위치를 함유한다.
그룹 A와 A'가 상이한 경우라면 모든 경우에 있어서, 두 개의 별표로 표시된 탄소원자는 비대칭 중심 및 거울상 중심이 되어, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 적어도 두 개의 비대칭 중심을 함유한다. 또한, A와 A'가 함께 치환체를 갖는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 환을 형성할 겨우, 두 개의 별표로 표시된 상기의 탄소원자는 하나의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 두 개의 별표로 표시된 탄소원자가 거울상 중심인 경우에 있어서, 일반식(Ⅰ)은 L,L-배위를 갖는 일반식(Ⅱ)의 화합물L,D-배위를 갖는 일반식(Ⅲ)의 화합물을 포함한다:
Figure kpo00026
두 개의 별표로 표시된 탄소원자가 거울상 중심인 경우에 있어서, 바람직한 화합물은 두 개의 별표로 표시된 탄소원자 주변의 배위가 D-배위인 화합물이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조함에 있어서, L,L-부분입체 이성체는 그 자체가 감미를 내지는 않지만 L,D-입체 이성체와 혼합할 수 있다. L,L- 및 L,D-입체 이성체의 혼합물은 감미를 나타낸다. 그러나, 이 혼합물은 순수한 형태의 일반식(Ⅱ)화합물(즉, L,D-입체 이성체)만큼의 감미를 내지는 못한다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명한다. 하기 실시예에 있어서, 감각 평가는 예시된 화합물의 공지된 중량%의 수용액을 사용하여 시험함으로써 수득한 다음, 슈크로즈 표준 용액과 비교한다.
[실시예 1]
L-아스파르틸-D-알라닌(2,2,5,5-테트라메틸-1-사이클로펜틸)에스테르
아르곤하에 0℃에서, 자기적으로 교반된 무수 테트라하이드로푸란 75ml중의 2,2,5,5-테트라메틸 사이클로펜타논 10g(0.071mole)용액에 2.69g(0.071mole)의 수소화 알루미늄 리튬을 가한다. 환원을 완결시킨 후, 에틸 아세테이트를 적가하여 반응되지 않은 수소화 알루미늄 리튬을 파괴시킨다. 25ml의 물을 가한 다음, 300ml의 디에틸 에테르를 가한다. 유기상을 100ml의 물로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과시킨 다음, 증발시켜 8.23g의 2,2,5,5-테트라메틸 사이클로펜탄올을 수득한다.
0℃에서 8.96g(1당량)의 디사이클로헥실카보디이미드 및 0.4g의 디메틸아미노피리딘(DMAP)을 함유하는 무수 메틸렌 클로라이드 50ml중의 N-Cbz-알라닌 9.59g(0.043mole)교반용액에 메틸렌 클로라이드 50ml중의 2,2,5,5-테트라메틸 사이클로펜탄올6.0g(0.043mole)용액을 첨가 깔때기를 통하여 가한다. 48시간동안 교반한 후, 혼합물을 여과시키고, 이어서 여액을 5%의 염산(1×50ml), 포화중탄산나트륨(1×50ml) 및 물 (1×50ml)로 세척한다. 유기층을 분리시킨 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 이어서 증발시켜 5.68g의 조악한 물질을 수득한 다음, 이를 실리카겔 크로마토그라피하여 5.68g의 2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸 N-Cbz-D-알라닌 에스테르를 수득한다.
5.68g의 2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸 N-Cbz-D-알라닌 에스테르를 100ml의 메탄올에 용해시킨 다음, 파르(Parr)수소화 장치내의 5% Pd/C상에서 수소화시킨다. 반응이 완결되면, 셀라이트를 통하여 혼합물을 여과시키고, 이어서 농축시켜 3.75g의 2,2,5,5-테트라메틸 사이클로펜틸 알라닌 에스테르를 수득한다.
아르곤하에 0℃에서, 자기적으로 교반된 무수 디메틸포름아미드 170ml중의 2,2,5,5-테트라메틸사이클로 펜틸 알라닌 에스테르 3.75g(0.017mole) 6.07g(0.017mole)의 N-Cbz-L-아스파르트산 β-벤질 에스테르를 가한 다음, 2.28g의 염화구리(Ⅱ) 및 3.54g의 디사이클로헥실카보디이미드를 가한다. 이를 18시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 200ml의 0.1N 염산에 붓고, 이어서 300ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 포화 중탄산나트륨으로 세척한 다음, 물로 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 실리카겔 크로마토그라피하여 5.14g의 N-(N'-Cbz-L-아스파르틸 β-벤질 에스테르)-D-알라닌 2,2,5,5-테트라메틸 사이클로 펜틸 에스테르를 수득한다.
2.0g의 N-(N'-Cbz-L-아스파르틸 β-벤질 에스테르)-D-알라닌 2,2,5,5-테트라메틸 사이클로 펜틸 에스테르를 50ml의 메탄올에 용해시킨 다음, 파르 장치내의 5% Pd/C상에서 수소화시킨다. 반응이 완결되면, 혼합물을 여과시키고, 이어서 농축시켜 2.59g의 L-아스파르틸-D-알라닌 2,2,5,5-테트라메틸-1-사이클로펜틸 에스테르를 수득한다.
[α]
Figure kpo00027
(순수함)=+21.9°.
NMR(DMSO) : δ 0.8(s,6H), 1.00(s,6H), 1.3(d,3H), 1.45(s,4H), 2.2-2.4(m,2H), 4.35(s,1H), 4.75(br,s)
FAB-Ms(m/z) : 329(M-H,22%), 205(20%), 90(17%), 69(100%)
이 화합물을 사용한 감미측정의 결과는 하기와 같다.
Figure kpo00028
이와 유사하게, 적절한 알콜을 사용하여 하기의 화합물을 추가로 제조한다 : N-L-아스파르틸-D-알라닌(2,2,5-트리메틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-알라닌(2,5-디메틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-알라닌(디사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-알라닌(펜칠)에스테르 ;
N-L-아스파르틸-D-알라닌(2-3급 부틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-알라닌(1-3급 부틸-1-사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-알라닌(1-이소프로필-1-사이클로프로필메틸)에스테르 ;
[실시예 2]
N-(L-아스파르틸)-2-메틸알라닌(2,2,5,5-테트라메틸-1-사이클로펜틸)에스테르
0℃의 온도하에, 1.9g의 디사이클로헥실카보디이미드 및 0.1g의 디메틸아미노피리딘(DMAP)을 함유하는 무수 메틸렌 클로라이드 중의 N-Cbz-2-아미노이소부티르산 2g(0.008mole)교반용액에 메틸렌 클로라이드중의 2,2,5,5-테트라메틸 사이클로펜탄올1.3g용액을 첨가 깔때기를 통하여 가한다. 4일동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 이어서 여액을 5% 염산(1×50ml), 포화중탄산나트룸(1×50ml) 및 물 (1×50ml)로 세척한다. 유기층을 분리시킨 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 이어서 증발시켜 N-Cbz-2-아미노이소부티르산 2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸 에스테르를 수득한다.
N-Cbz-2-아미노이소부티르산 2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸 에스테르를 메탄올에 용해시킨 다음, 파르수소화 장치내의 10% Pd/C상에서 수소화시킨다. 반응이 완결되면, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 이어서 농축시켜 2-아미노이소부티르산 2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸 에스테르(600mg)를 수득한다.
아르곤 대기하에 0℃에서, 자기적으로 교반된 무수 디메틸포름아미드 20ml중의 2-아미노이소부티르산 2,2,5,5-테트라메틸 사이클로 펜틸 에스테르 0.6g용액에 1.02g의 N-Cbz-L-아스파르트산 β-벤질 에스테르를 가한 다음, 0.38g의 염화구리(Ⅱ) 및 0.58g의 디사이클로헥실카보디이미드를 가한다. 이를 18시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 0.1N 염산에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 포화 중탄산나트륨으로 세척한 다음, 물로 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 N-(N'-Cbz-L-아스파르틸 β-벤질 에스테르)-2-메틸알라닌-(2,2,5,5-테트라메틸-1- 사이클로 펜틸) 에스테르를 수득한다.
N-(N'-Cbz-L-아스파르틸 β-벤질 에스테르)-2-메틸알라닌( 2,2,5,5-테트라메틸-1-사이클로펜틸) 에스테르를 메탄올에 용해시킨 다음, 파르 장치내의 5% Pd/C상에서 수소화시킨다. 반응이 완결되면, 혼합물을 여과시킨 다음, 농축시켜 조악한 N-(L-아스파르틸)-2-메틸알라닌( 2,2,5,5-테트라메틸-1-사이클로펜틸) 에스테르를 수득한다. 와트만 마그늄 20 ODS-3 C18컬럼상에서 역상 크로마토그라피(용매계 : H2O중75% 메탄올)하여 최종 생성물을 정제한다.
NMR(CDCl3/DMSO) : δ 0.90(s,6H), 1.00(s,6H), 1.25-1.5(m,4H), 1.50(s,6H), 2.50-2.70(g,ofd.,2H), 3.50, 3.85(br,s,1H), 4.85(br,S)
이 화합물을 사용한 감미측정의 결과는 하기와 같다.
Figure kpo00029
이와 유사하게, 적절한 알콜을 사용하여 하기의 화합물을 추가로 제조한다 : N-L-아스파르틸 2-메틸알라닌(2,2,5-트리메틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 2-메틸알라닌(2,5-디메틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 2-메틸알라닌(디사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 2-메틸알라닌(펜칠)에스테르 ;N-L-아스파르틸 2-메틸알라닌(2-3급 부틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 2-메틸알라닌(1-3급 부틸-1-사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 2-메틸알라닌(1-이소프로필-1-사이클로프로필메틸)에스테르.
[실시예 3]
N-(L-아스파르틸)-1-아미노-1-사이클로프로판카복실산(2,2,5,5-테트라메틸-1-사이클로펜틸)에스테르
0℃의 온도하에, 디사이클로헥실카보디이미드 및 디메틸아미노피리딘(DMAP)을 함유하는 무수 에틸렌 디클로라이드 중의 N-Cbz-1-아미노사이클로프로판카복실산 교반용액에 메틸렌 클로라이드 중의 2,2,5,5-테트라메틸 사이클로펜탄올 용액을 첨가 깔때기를 통하여 가한다. 4일동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 이어서 여액을 5% 염산(1×50ml), 포화중탄산나트룸(1×50ml) 및 물 (1×50ml)로 세척한다. 유기층을 분리시킨 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 증발시켜 N-Cbz-1-아미노사이클로프로판카복실산 2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸 에스테르(600mg)를 수득한다.
N-Cbz-1-아미노사이클로프로판카복실산 2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸 에스테르를 0℃의 온도하에 초음파조에서 무수 알콜에 용해시킨다. 10% Pd/C을 가한다. 수소 공급원인 1,4-사이클로헥사디엔을 가한 다음, 8분 동안 초음파 처리한다. 에틸알콜을 사용하여 슬러리를 셀라이트 층에 통과시켜 여과한다. 용매를 회전증발로 제거하여 1-아미노사이클로프로판카복실산 2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸 에스테르를 수득한다.
아르곤 대기하에 0℃에서, 자기적으로 교반된 무수 디메틸포름아미드 중의 1-아미노사이클로프로판카복실산 2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸 에스테르 용액에 N-Cbz-L-아스파르트산 β-벤질 에스테르를 가한 다음, 염화구리(Ⅱ) 및 디사이클로헥실카보디이미드를 가한다. 이를 18시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 0.1N 염산에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 포화 중탄산나트륨으로 세척한 다음, 물로 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 N-(N'-Cbz-L-아스파르틸 β-벤질 에스테르)-1-아미노-1-사이클로프로판카복실산 2,2,5,5-테트라메틸-1- 사이클로 펜틸 에스테르를 수득한다.
N-(N'-Cbz-L-아스파르틸 β-벤질 에스테르)-1-아미노-1-사이클로프로판카복실산 2,2,5,5-테트라메틸-1-사이클로펜틸 에스테르를 0℃의 온도하에 초음파조에서 무수 알콜에 용해시킨다. 10% Pd/C을 가한다. 수소 공급원인 1,4-사이클로헥사디엔을 가한 다음, 8분 동안 초음파 처리한다. 슬러리를 에틸알콜을 사용하여 셀라이트층에 통과시켜 여과한다. 용매를 회전증발로 제거하여 최종 생성물을 수득한다.
이와 유사하게, 적절한 출발물질을 사용하여 하기의 화합물을 추가로 제조한다 : N-L-아스파르틸 1-아미노사이클로프로판-1-카복실산(2,2,5-트리메틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 1-아미노사이클로프로판-1-카복실산(2,5-디메틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 1-아미노사이클로프로판-1-카복실산(디사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 1-아미노사이클로프로판-1-카복실산(펜칠)에스테르 ;N-L-아스파르틸 1-아미노사이클로프로판-1-카복실산(2-3급 부틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 1-아미노사이클로프로판-1-카복실산(1-3급 부틸-1-사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 1-아미노사이클로프로판-1-카복실산(1-이소프로필-1-사이클로프로필메틸)에스테르.
L-아스파르틸 1-아미노사이클로프로펜-1-카복실산, 2,5-디메틸-1-사이클로펜틸 에스테르를 사용한 감미측정의 결과는 하기와 같다.
Figure kpo00030
실시예 4
N-L-아스파르틸-0-메틸-D-세린(2,2,5-트리메틸사이클로펜틸)에스테르
무수 메틸렌 클로라이드 50ml중의 N-Cbz-D-세린 2,2,5-트리메틸사이클로펜틸 에스테르 5g 용액에 2당량의 산화은 및 2당량의 요오드화메틸을 가한다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과시키고 이어서 농축시켜 N-Cbz-D-세린 2,2,5-트리메틸사이클로펜틸 에스테르의 메틸 에테르를 수득한다. 3g의 N-Cbz-D-세린 메틸 에테르 2,2,5-트리메틸사이클로펜틸 에스테르를 메탄올 100ml 중에 0.5g의 10% Pd/C 상에서 수소화시킨다. 완결시킨 후, 혼합물을 여과시키고, 이어서 농축시켜 3-메톡시-D-알라닌 2,2,5-트리메틸사이클로펜틸 에스테르를 수득한다. 0℃의 온도하에, 자기적으로 교반된 DMF 100ml 중의 3-메톡시-D-알라닌 2,2,5-트리메틸사이클로펜틸 에스테르 2g 용액에 1당량의 N-Cbz-L-아스파르트산 β-벤질 에스테르를 가한다음, 염화구리(Ⅱ)와 디사이클로 헥실 카보디이미드를 각각 1당량씩 가한다. 18시간 후, 혼합물을 200ml의 0.1N 염산에 붓고, 이어서 300ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 포화중탄산나트륨 및 물로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 여과시킨 다음 농축시켜 오일을 수득하고, 이어서 이를 50ml의 메탄올로 희석한 다음, 0.5g의 5% Pd/C 상에서 수소화시킨다. 여과시킨 다음, 농축시켜 L-아스파르틸-D-세린 2,2,5-트리메틸사이클로펜틸 에스테르 메틸에테르를 수득한다.
적절한 출발물질을 사용하여 하기의 디펩티드를 추가로 제조한다 : N-L-아스파르틸-0-메틸-D-세린(2,5-디메틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-0-메틸-D-세린(디사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-0-메틸-D-세린(펜칠)에스테르 ; N-L-아스파르틸-0-메틸-D-세린(2-3급 부틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-0-메틸-D-세린(1-3급 부틸-1-사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-0-메틸-D-세린(1-이소프로필-1-사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-0-메틸-D-세린(1-이소프로필-1-사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-0-메틸-D-세린(2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸)에스테르.
[실시예 5]
L-아스파르틸-D-세린(2,2,5-트리메틸사이클로펜틸)에스테르
실온에서, 1당량의 2,2,5-트리메틸사이클로펜탄올을 함유하는 무수 THF 50ml 중의 N-Cbz-D-세린(5g)현탁액에 무수 염화수소 가스를 발포시킨다. 혼합물을 완전히 용해시킨 후, 반응물을 5시간 동안 환류시키고, 이어서 농축시킨다. 에틸 아세테이트를 가한 다음, 이를 포화 중탄산나트륨 및 물로 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과시킨 다음, 농축시켜 N-Cbz-D-세린-2,2,5-트리메틸사이클로펜틸 에스테르를 수득한다. 이 생성물 5g을 10ml의 메탄올로 희석한 다음, 파르 장치내의 1g의 5% Pd/C 상에서 수소화시켜2,2,5-트리메틸사이클로펜틸-D-세리네이트를 수득한다.
아르곤 대기하에 0℃에서, 자기적으로 교반된 무수 DMF 100ml 중의 2,2,5-트리메틸사이클로펜틸-D-세리네이트 0.1mole 용액에 1당량의 N-Cbz-L-아스파르트산 β-벤질 에스테르를 가한 다음, 염화구리(Ⅱ)와 디사이클로헥실카보디이미드를 각각 1당량씩 가한다. 18시간 후, 혼합물을 200ml의 0.1N 염산에 붓고, 이어서 300ml의 에틸 아세테이트로 추출한 다음 포화중탄산나트륨 및 물로 세척하고 이어서 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과 및 증발시켜 N-Cbz-β-벤질-L-아스파르틸-D-세린 2,2,5-트리메틸사이클로펜틸 에스테르를 수득한다. 무수 메탄올 50ml중의 N-Cbz-β-벤질-L-아스파르틸-D-세린 2,2,5-트리메틸사이클로펜틸 에스테르 2g을 파르장치내의 5% Pd/C 상에서 수소화시킨다. 반응을 완결시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고,이어서 농축 건조시켜 최종 생성물을 수득한다.
이와 유사하게, 적절한 출발물질을 사용하여 하기의 화합물을 추가로 제조한다 : N-L-아스파르틸-D-세린(2,2,5-트리메틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-세린(2,5-디메틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-세린(디사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-세린(펜칠)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-세린(2-3급 부틸사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-세린(1-3급 부틸 -1-사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-세린(1-이소프로필-1-사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-세린(2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸)에스테르.
[실시예 6]
N-L-아스파르틸-D-알라닌(1-메틸-1-사이클로펜틸)에스테르
A. N-카보벤즈옥시-D-알라닌(1-메틸-1-사이클로펜틸)에스테르
0℃의 온도하에, 0.5ml의 진한 황산을 함유하는 자기적으로 교반된 무수 디클로로메탄 50ml중의 N-Cbz-D-알라닌 22.3g(0.1mole)용액을 디클로로메탄 50ml 중의 1-메틸사이클로펜탄올 10g(0.1mole) 시료를 적가한다. 실온에서 5일 동안 교반한 후, 혼합물을 4시간 동안 가열하여 환류시키고, 이어서 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 100ml의 포화중탄산나트륨 및 100ml의 물로 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과시킨 다음, 용매를 증발시켜 1.81g의 생성물을 수득한다.
NMR(CDCl3) : δ 1.3-1.4(d,3H), 1.5(s,3H), 1.5-1.7(m,8H), 4.2(m,1H), 5.05(s,2H), 5.25(m,1H), 7.3(s,5H).
B. D-알라닌(1-메틸사이클로펜틸)에스테르
파르 장치에서, 공정 A의 화합물 1.8g을 0.5g의 5% Pd/C를 함유하는 50ml의 메탄올 중에서 수소화시킨다. 촉매를 여과시킨 다음, 용매를 증발 제거하여 0.54g의 1-메틸사이클로펜틸 D-알라닌 에스테르를 수득한다.
C.β-벤질-N-카보벤즈옥시-L-아스파르틸-D-알라닌-(1-메틸-1-사이클로펜틸)에스테르
아르곤 대기하에 0℃에서, 디메틸포름아미드 31ml 중의 B의 생성물 0.54g(0.0031mole)에 1.11g(0.0031mole)의 N-Cbz-L-아스파르트산 β-벤질 에스테르를 가한 다음, 417mg(1당량)의 염화구리(Ⅱ) 및 646mg(1당량)의 디사이클로헥실카보디이미드를 가한다. 이를 16시간 동안 교반한 다음, 200ml의 0.1N 염산에 붓고, 이어서 3×100ml의 에틸 에스테르로 추출한다. 유기상을 100ml의 물로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과시킨 다음, 용매를 증발시켜 1.0g의 β-벤질-N-카즈벤즈옥시-L-아스파르틸-D-알라닌(1-메틸-1-사이클로펜틸)에스테르를 수득한다.
NMR(CDCl3) : δ 1.3-1.4(d,3H), 1.5(s,3H), 1.5-1.7(m,8H), 2.7-3.0(d of d, 2H), 4.35(m,2H), 5.1(s,2H), 5.8(d,1H), 6.9(d,1H), 7.3(s,5H).
D.N-L-아스파르틸-D-알라닌-(1-메틸-1-사이클로펜틸)에스테르
C의 생성물 2.3g을 메탄올 중의 Pd/C (5%) 0.5g 상에서 수소화시켜 280mg의 L-아스파르틸-D-알라닌-(1-메틸-1-사이클로펜틸)에스테르를 수득한다.
NMR(D2O): δ 1.3-1.4(d,3H), 1.5(s,3H), 1.5-1.7(m,8H), 2.3(m,2H), 4.2(m,2H),
이 화합물을 사용한 감미측정의 결과는 하기와 같다.
Figure kpo00031
[실시예 7]
N-L-아스파르틸-D-알라닌(2.5-디메틸사이클로펜틸)에스테르
A. N-카보벤즈옥시-D-알라닌(2.5-디메틸사이클로펜틸)에스테르
0℃의 온도하에, 자기적으로 교반된 디클로로메탄 150ml 중의 N-Cbz-D-알라닌 19.63g(0.088mole), 디사이클로헥실카보디이미드 18.34g(1당량) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 0.88g 용액에 10g(0.088mole)의 2,5-디메틸사이클로펜탄올을 가한다. 48시간 후 반응 혼합물을 여과하여 디사이클로헥실우레아를 제거하고, 이어서 농축시켜 연황색 오일을 수득한 다음, 이를 에틸 아세테이트에 재용해시킨다. 이어서, 이를 100ml의 5%염산, 100ml의 포화 중탄산나트륨, 100ml의 포화 염화나트륨 및 100ml의 물로 세척한 다음, 황산마그네슘상에 건조시키고, 이어서 여과한다. 용매를 증발시켜 23.7g의 N-Cbz-D-알라닌-2,5-디메틸사이클로펜틸 에스테르를 수득한다.
B. D-알라닌(2,5-디메틸사이클로펜틸)에스테르
A의 생성물 5.08g을 메탄올 50ml중의 5% Pd/C 0.5g 상에서 수회 수소화시켜 2.59g의 D-알라닌-(2,5-디메틸사이클로펜틸)에스테르를 수득한다.
C.N-Cbz-β-벤질-L- 아스파르틸-D-알라닌(2,5-디메틸사이클로펜틸)에스테르
0℃의 온도하에, 무수 DMF 300ml 중의 B의 생성물 9.45g(0.05mole)용액에 17.85g(1당량)의 N-Cbz-β-벤질-L- 아스파르트산, 6.72g(1당량)의 염화구리(Ⅱ) 및 10.42g(1당량)의 디사이클로헥실카보디이미드를 가한다. 아르곤 대기하에 0℃에서, 이를 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과시켜 우레아를 제거한 다음, 300ml의 0.1N 염산에 붓는다. 청색용액을 3×200ml의 디에틸 에테르 및 3×200ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 혼합 유기상을 100ml의 (포화)중탄산나트륨, 100ml의 포화 염화나트륨 및 100ml의 물로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과 및 증발시켜 29.6g의 조악한 상기 표제 생성물을 수득한 다음, 이를 섬광 실리카겔 크로마토그라피로 정제한다.
D. N-L-아스파르틸-D-알라닌(2,5-디메틸사이클로펜틸)에스테르
C의 생성물을 메탄올중의 5% Pd/C 상에서 통상적인 방법으로 수소화시켜 최종 생성물을 수득한다.
[α]
Figure kpo00032
=2.7°.
이 화합물을 사용한 감미 측정의 결과는 하기와 같다:
Figure kpo00033
[실시예 8]
N-L-아스파르틸-1-아미노사이클로프로판카복실산(2,2,5,5-테트라메틸-1-사이클로펜틸)에스테르
A. N-3급 부톡시카보닐-1-아미노사이클로프로판카복실산(1)
포화 수성 중탄산나트륨(150ml)중의 1-아미노사이클로프로판카복실산(3.03g)용액에 3급 부탄올(50ml)중의 디-3급 부틸디카보네이트(9.82g)용액을 가한 다음, 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 물을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성 상을 분리시킨 다음, 진한 염산을 사용하여 pH1로 산성화하고, 이어서 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 이어서 용매를 증발시켜 백색고체(4.77g,86%)를 수득한다.
NMR(CDCl3) : δ 1.05-1.35(m,2H,사이클로프로필), 1.41(s,9H,3급부틸), 1.41-1.70(m,2H,사이클로프로필), 5.20(br,s,1H,NH), 9.25(br,s,1H,CO2H).
B. 2,5-디메틸사이클로펜틸 N-3급 부톡시카보닐-1-아미노사이클로프로판카복실레이트(2)
메틸렌클로라이드(100ml)중의 2,5-디메틸사이클로펜탄올(0.55g), 화합물(1)(0.97g) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.06g) 용액에 디사이클로헥실카보디이미드(1.09g)을 가한 다음, 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 침전된 디사이클로헥실우레아를 여과로 제거하고, 여액을 증발시킨다. 이어서, 에틸 아세테이트를 잔류물에 가한 다음, 혼합물을 재차 여과한다. 여액을 1M의 염산, 포화 수성 중탄산나트륨 및 물로 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 용매를 증발시켜 무색오일(1.18g,83%)을 수득한다. 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피(용출제 : 헥산 : 에틸 아세테이트 4:1)로 정제한다.
NMR(CDCl3) : δ 0.92(t,6H,2CH3), 1.05-2.10(m,10H,사이클로펜틸,사이클로프로필), 1.40(s,9H,3급부틸), 4.60(dd,1H,CO2CH),5.05(br,s,1H,NH).
C. β-벤질-N-벤질옥시카보닐-L-아스파르틸-1-아미노사이클로프로판카복실산 2,5-디메틸사이클로펜틸에스테르(3)
화합물(2)(0.57g), 95% 에탄올(11ml), 물(7.5ml) 및 진한 염산 (4ml)의 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류시킨다. 혼합물을 냉각한 다음, 1M의 염산을 가한다. 용액을 에틸 아세테이트로 세척한다. 분리된 수성상을 1M 수산화나트륨으로 염기화한 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 혼합 추출물은 포화염화나트륨으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 용매를 증발시켜 0.22g의 무색오일을 수득한다. 상기 오일의 용액에 디사이클로헥실 카보디이미드(0.25g)를 가한 다음, 디메틸포름아미드(10ml)중의 N-벤질옥시카보닐-L-아스파르트산 β-벤질에스테르(0.40g) 및 염화구리(Ⅱ)(0.17g)를 가한다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 녹색의 혼합물을 여과하여 디사이클로헥실 우레아를 제거한 다음, 여액에 1M 염산을 가한다. 이를 에틸 아세테이트로 2회 추출한 다음, 혼합 추출물을 1M 염산, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세척한다. 용액을 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 용매를 증발시켜 0.53g의 황색오일을 수득한다. 이를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피(용출제 : 헥산 : 에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 목적 생성물을 백색고체로서 수득한다.(0.33g,32%).
NMR(CDCl3) : δ 0.91(t,6H,2CH3), 0.80-2.25(m,10H,사이클로프로필,사이클로펜틸), 2.70(dd,1H,J1=7Hz,J2=17Hz ,아스파르틸 CH2), 3.00(dd,1H,J1=5Hz,J2=17Hz,아스파르틸 CH2), 4.30-4.70(m,2H,CO2CH,아스파르틸 CH), 510(s,4H,2PhCH2), 5.87(br,d,1H,NH), 6.95(br,s,1H,NH), 7.30(s,10H,2Ph).
D.L-아스파르틸1-아미노사이클로프로판카복실산 2,5-디메틸사이클로펜틸에스테르
화합물(3)(0.31g), 1,4-사이클로헥사디엔(0.46g), 10% Pd/C(0.3g) 및 95% 에탄올(10ml)의 혼합물을 초음파조에 10분 동안 넣어둔다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시킨 다음, 용매를 증발시켜 130mg의 무색오일을 수득하고, 이어서 이를 정치시켜 고화시킨다. 이를 역상 C18컬럼을 사용하고, 물 중의 60% 메탄올을 용출제로서 사용하여 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 백색고체로서 수득한다(72mg,40%).
융점 : 155.5 내지 157℃
FAB MS(m/z) : 313(M+H,22%), 217(87%), 102(69%), 88(100%).
[실시예 9]
α-L-아스파르틸-2-메틸알라닌[β(+)펜칠]에스테르
N-Cbz-보호된 아미노 이소부티르산(Chemical Dynamics, Inc.)을 아르곤 하에 0℃에서, 1,2-디클로로에탄 50ml에 용해시킨다. 1,2-디클로로에탄(10ml) 중의 N,N-디메틸아미노피리딘(0.5당량) 및 β(+)펜칠알콜(1당량)을 가한다. 최종적으로, 디사이클로헥실카보디이미드 (1.1당량)를 고체로서 가한다. 실온에서 5일 동안 교반한 후, 우레아를 여과로 제거하고, 이어서 여액을 석유 에테르(50ml)로 희석한다. 용액을 여과로 재차 정제한 다음, 여액을 고진공 회전증발시켜 페이스트를 수득한다. 15 : 1 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피하여 순수한 생성물을 백색 결정형 고체로서 75 내지 79% 수율로 수득한다.
NMR(CDCl3) : δ 0.90(s,3H), 1.5(s,3H), 1.10(s,3H), 1.20-1.80(m,7H), 1.60(s,6H), 4.20(s,1H), 5.10(s,2H),5.55(s,1H), 7.40(s,5H).
[α]
Figure kpo00034
= -11.65°(MeOH)
융점 : 83 내지 85℃
상기에서 수득한 에스테르를 메탄올 중의 Pd/C (10%) 상에서 수소화시킴으로써 통상적인 방법으로 탈보호시켜 정량적인 수율의 유리 아미노 에스테르를 수득한다.
아민을 DMF중에 즉시 용해시킨 다음, 염화구리(Ⅱ) 공정에 의하여 아스파르트산 전구체에 결합시켜 N-Cbz-α-L-아스파르트산 β-벤질에스테르α-2-메틸알라닌[β(+)펜칠]에스테르를 90% 수율로 수득한다.
NMR(CDCl3) : δ 0.90(s,3H), 1.5(s,3H), 1.10(s,3H), 1.20-1.80(m,7H), 1.60(d,6H), 2.70-3.15(m,2H),4.1-4.2(m,1H), 4.20(s,1H), 4.60(s,1H), 5.10(s,4H), 5.60(d,1H), 5.90(d,1H), 5.90(d,1H), 7.40(s,1OH).
생성물을 수소화로 탈보호시킨 다음, 메탄올/물(85/15)을 용출제로서 사용하여 RP C18컬럼 크로마토그라피시킴으로써 정제한다.
[α]
Figure kpo00035
= -3.30°(MeOH)
융점 : 121 내지 123℃
이 화합물을 사용한 감미측정의 결과는 하기와 같다.
Figure kpo00036
[실시예 10]
α-L-아스파르틸-D-알라닌[α(+)펜칠]에스테르
A. 엑소-α-(+)-펜칠
갓 증류된 이소프로필 알콜 300ml중의 알루미늄 이소프로폭사이드 72.65g 환류 현탁액에 이소프로판올 50ml중의 R-(-)-펜촌 27.1g을 적가한다. 반응물을 6일 동안 정치시킨 다음, 케톤중의 50% 이상이 환원되었는지를 가스 크로마토그라피(카보왁스 20M)로 확인한다. 또한, 펜촐의 액소/엔도 비율이 3/1인지를 모세관 크로마토그라피로 확인한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 이어서 디클로로메탄으로 잘 세척한다. 침전물을 5% 염산(100ml)에 용해시킨 다음, 디클로로메탄(50ml)으로 추출한다. 혼합된 디클로로메탄용액을 5% 염산(50ml), 포화 중탄산나트륨(50ml) 및 물(50ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다
여과시킨 다음, 용매를 제거하여 23.44g의 오일을 수득하는데, 이 오일은 40%의 반응되지 않은 펜촌과 60%의 α- 및 β-펜촐 이성체로 이루어진다.
무수 디클로로메탄 500ml중의 β- 및 α-펜촐 12g(0.78mole), 트리에틸아민 11.9ml(1.1 당량) 및 p-니트로벤조일 클로라이드 15.9g(1.1 당량) 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. β-1α-에스테르 혼합물을 헥산:에틸 아세테이트(40:1)를 용출제로서 사용하여 실리카겔 섬광 크로마토그라피로 분리시킨다. 6.0g의 엑소-펜칠 p -니트로벤즈에이트가 분리된다. [α]
Figure kpo00037
=-17.1°(벤젠). 니트로벤즈에이트 에스테르를 염기성 가수분해(환류하는 메탄올중의 과량의 수산화나트륨을 사용)하면, 3g의 펜촐(9/1;β/α)이 수득된다.
β-(+)-펜촐 : [α]
Figure kpo00038
= +23.4°(니트)
NMR:δ 0.95-1.8(16H,m,CH2,CH3): 3.0ppm(1H,s.CH-O).
B. N-Cbz-D-알라닌 β-(+)-펜칠 에스테르
무수 디클로로메탄 20ml중의 β-(+)-펜촐 1.3g 교반용액에 1.9g(0.0084mole)의 N-Cbz-D-알라닌을 가한 다음, 용액을 0°C로 냉각시킨다. 이어서, 0.113g의 p -디메틸아미노피리딘 및 1.91g의 디사이클로헥실카보디이미디를 가한다. 24시간 후, 반응을 멈추고, 여과한다. 용매를 증발시킨 다음, 오일성 잔류뮬을 디에틸에테르에 용해시키고, 이어서 5% 염산(25ml), 포화 중탄산나트륨(25ml) 및 물(25ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과 및 용매증발후, 생생물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 1.86g의 N-Cbz-D-알라닌 β-(+)-펜칠 에스테르를 수득한다.
[α]
Figure kpo00039
= +3.86°
Figure kpo00040
C. D-알라닌 β-펜칠 에스테르
N-Cbz-D-알라닌 β-(+)-펜칠 에스테르(1.86g)를 50ml의 메탄올에 용해시킨 다음, 파르 진탕기중의 0.1g의 5% Pd/C 상에서 수소화시킨다. 2시간후, 반응이 끝나면, 셀라이트를 통하여 여과시키고, 이어서 메탄올로 세척한 다음, 농축시키고, 이어서 결정화된 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨다.
D. N-Cbz-β-벤질-L-아스파르틸-D-알라닌 β-(+)-펜칠 에스테르
D-알라닌 에스테르(0.00355mole)를 함유하는 디클로로메탄용액에 동일한 물량의 β-벤질-N-Cbz-L-아스파르트산(1.27g) 및 염화구리(II) (0.526g)를 가한다. 염화구리(II)가 용해되면, Dcc(0.81g)를 가한다. 24시간후, 반응을 완결시키고, 이어서 우레아를 여과시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 황색오일을 디에틸에테르(25ml)에 용해시킨 다음, 5% 염산(25ml), 포화 중탄산나트륨(25ml) 및 물(25ml)로 세척한다. 에테르층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 0.95g의 생성물을 수득한다.
Figure kpo00041
E. L-아스파르틸-D-알라닌 β-(+)-펜칠 에스테르
0.95g의 보호된 디펩티드를 50ml의 메탄올에 용해시킨 다음, 여기에 0.1g의 10% Pd/C을 가한다. 이를파르 진탕기에서 2시간 동안 수소화시킨다. 용액을 여과시킨 다음, 증발건조시켜 0.194g의 고체를 수득한다.
[α]
Figure kpo00042
= -0.867°
생성물을 역상 HPLC(85% 메탄올/물) 상에서 정제하여 75mg의 L-아스파르틸-D-알라닌 β-(+)-펜칠 에스테르를 수득한다.
Figure kpo00043
이 화합물을 사용한 감미측정의 결과는 하기와 같다 :
Figure kpo00044
본발명의 화합물은 선행기술의 상응하는 에스테르에 비하여 감미가 보다 크고 보다 안정한 특성을 갖는다.

Claims (104)

  1. 일반식(Ⅱ)의 카복실산 또는 그의 유도체를 아미드 형성 조건하에서 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 식품으로 허용가능한 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00045
    상기식에서, A는 수소, C1-3-알킬,C1-3-하이드록시알킬 또는 알콕시가 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알콕시메틸이고 ; A'는 수소 또는 C1-3-알킬이거나 ; A 및 A'는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 C3-4-사이클로알킬을 형성하고 ; Y는 -(CHR2)n-R1또는 -CHR3R4[여기에서, R1은 알킬치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐(여기에서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐 환의 β-위치에 적어도 하나의 알킬이 존재하고, 이들 환 은 7개 이하의 환 탄소원자를 함유하며, 총 12 개의 탄소원자를 함유한다)이고 ; R2은 수소 또는 여기 C1-4-알킬 ; R3및 R4은 각각 3 내지 4개의 환 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬이다]이고 ; n은 0 또는 1이고 ; m 은 0 또는 1이며; Z는 아미노 보호 그룹이고 ; B는 카복실 보호 그룹이며, 단 두 개의 별표로 표시된 탄소가 비대칭 또는 키랄 중심인 경우, 언급한 탄소주변의 배위는 D-형태이다.
  2. 제1항에 있어서, A 및 A'가 각각 수소, C1-3-알킬이고 ; Y가 -(CHR2)n -R1또는 -CHR3R4[여기에서, R1은 알킬치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐(여기에서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐 환의 β-위치에 적어도 하나의 알킬이 존재하고, 이들 환은 7개 이하의 환 탄소원자를 함유하며, 총 12 개의 탄소원자를 함유한다)이고 ; R2은 수소 또는 여기 C1-4-알킬 ; R3및 R4는 각각 3 내지 4개의 환 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬이다]이고 ; n은 0 또는 1이고 ; m 은 0 또는 1이며, 단 두 개의 별표로 표시된 탄소가 비대칭이거나 키랄 중심인 경우, 언급한 탄소주변의 배위는 D-형태인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 식품으로 허용가능한 그의 염을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, A가 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 하이드록시알킬이며 ; A'는 수소 또는 C1-3-알킬이고 ; Y가 -(CHR2)n-R1또는 -CHR3R4[여기에서, R1은 알킬치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐(여기에서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐 환의 β-위치에 적어도 하나의 알킬이 존재하고, 이들 환은 7개 이하의 환 탄소원자를 함유하며, 총 12 개의 탄소원자를 함유한다)이고 ; R2은 수소 또는 여기 C1-4-알킬이며 ; R3및 R4은 각각 3 내지 4개의 환 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬이다]이며 ; n이 0 또는 1이고 ; m 이 0 또는 1이며; 단 두 개의 별표로 표시된 탄소가 비대칭이거나 키랄 중심인 경우, 언급한 탄소주변의 배위는 D-형태인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 식품으로 허용가능한 그의 염을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, A가 알콕시메틸(여기에서, 알콕시는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유한다)이며 ; A'가 수소 또는 C1-3-알킬이고 ; Y가 -(CHR2)n-R1또는 -CHR3R4[여기에서, R1은 알킬치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐(여기에서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐 환의 β-위치에 적어도 하나의 알킬이 존재하고, 이들 환은 7개 이하의 환 탄소원자를 함유하며, 총 12 개의 탄소원자를 함유한다)이고 ; R2은 수소 또는 여기 C1-4-알킬이며 ; R3 및 R4은 각각 3 내지 4개의 환 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬이다]이며 ; n은 0 또는 1이고 ; m 은 0 또는 1이며, 단 두 개의 별표로 표시된 탄소가 비대칭이거나 또는 키랄 중심인 경우, 언급한 탄소주변의 배위는 D-형태인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 식품으로 허용가능한 그의 염을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, A 및 A'가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 C3-4-사이클로알킬을 형성하고 ; Y는 -(CHR2)n-R1또는 -CHR3R4[여기에서, R1은 알킬치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐(여기에서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐 환의 β-위치에 적어도 하나의 알킬이 존재하고, 이들 환은 7개 이하의 환 탄소원자를 함유하며, 총 12 개의 탄소원자를 함유한다)이고 ; R2은 수소 또는 여기 C1-4-알킬 ; R3및 R4은 각각 3 내지 4개의 환 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬이다]이며 ; n은 0 또는 1이고 ; m 은 0 또는 1이며; 단 두 개의 별표로 표시된 탄소가 비대칭이거나 키랄 중심인 경우, 언급한 탄소주변의 배위는 D-형태인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 식품으로 허용가능한 그의 염을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 방법.
  7. 제1항에 있어서, R1이 10개 이하의 탄소원자를 함유하는 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라메틸사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 방법.
  8. 제1항에 있어서, R1이 총 10개 이하의 탄소원자를 함유하는, 알킬 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 방법.
  9. 제1항에 있어서, R1이 β-메틸 치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 방법.
  10. 제1항에 있어서, R1이 β,β- 또는 β,β'-디메틸 치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 방법.
  11. 제1항에 있어서, R1이 β,β,β'- 트리메틸 치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 방법.
  12. 제1항에 있어서, R1이 β,β,β',β'- 테트라메틸 치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 방법.
  13. 제1항에 있어서, R3및 R4가 사이클로프로필인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 제조된 화합물이 N-L-아스파르틸-D-알라닌(2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-알라닌(2,2,5-트리메틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-알라닌(2,5-디메틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-알라닌(디사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-알라닌(펜칠)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-알라닌(2-3급 부틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-알라닌(1-3급 부틸-1-사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-알라닌(1-이소프로필-1-사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 2-메틸알라닌(2,2,5-트리메틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 2-메틸알라닌(2,5-디메틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 2-메틸알라닌(디사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 2-메틸알라닌(펜칠)에스테르 ;N-L-아스파르틸 2-메틸알라닌(2-3급 부틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 2-메틸알라닌(1-3급 부틸-1-사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 2-메틸알라닌(1-이소프로필-1-사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-세린(2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸)에스테르 ;N-L-아스파르틸-D-세린(2,2,5-트리메틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-세린(2,5-디메틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-세린(디사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-세린(펜칠)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-세린(2-3급 부틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-세린(1-3급 부틸 -1-사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-세린(1-이소프로필-1-사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 0-메틸-D-세린(2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 0-메틸-D-세린(2,2,,5-트리메틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 0-메틸-D-세린(2,5-디메틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 0-메틸-D-세린(디사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 0-메틸-D-세린(펜칠)에스테르 ; N-L-아스파르틸 0-메틸-D-세린(2-3급 부틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 0-메틸-D-세린(1-3급 부틸-1-사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-알라닌[β(+)펜칠]에스테르 ; N-L-아스파르틸-2-메틸알라닌[β(+)펜칠]에스테르 ; N-L-아스파르틸-D-세린[β(+)펜칠]에스테르 ; N-L-아스파르틸 0-메틸-D-세린[β(+)펜칠]에스테르 ; N-L-아스파르틸 0-메틸-D- 세린(1-이소프로필-1-사이클로프로필메틸)에스테르 ;N-L-아스파르틸 1-아미노사이클로프로판-1-카복실산(2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 1-아미노사이클로프로판-1-카복실산(2,2,5-트리메틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 1-아미노사이클로프로판-1-카복실산(2,5-디메틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 1-아미노사이클로프로판-1-카복실산(디사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 1-아미노사이클로프로판-1-카복실산(펜칠)에스테르 ;N-L-아스파르틸 1-아미노사이클로프로판-1-카복실산(2-3급 부틸사이클로펜틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 1-아미노사이클로프로판-1-카복실산(1-3급 부틸-1-사이클로프로필메틸)에스테르 ; N-L-아스파르틸 1-아미노사이클로프로판-1-카복실산(1-이소프로필-1-사이클로프로필메틸)에스테르 ; 또는 N-L-아스파르틸 -D- 알라닌-(1-메틸-1-사이클로펜틸)에스테르 인 방법.
  15. 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 염.
    Figure kpo00046
    상기식에서, A는 수소, C1-3-알킬, C1-3-하이드록시알킬 또는 알콕시가 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알콕시메틸이고 ; A'는 수소 또는 C1-3-알킬이거나 ; A 및 A'는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 C3-4-사이클로알킬을 형성하고 ; Y는 -(CHR2)n-R1또는 -CHR3R4[여기에서, R1은 알킬치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐(여기에서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐 환의 β-위치에 적어도 하나의 알킬이 존재하고, 이들 환은 7개 이하의 환 탄소원자를 함유하며, 총 12 개의 탄소원자를 함유한다)이고 ; R2은 수소 또는 여기 C1-4-알킬 ; R3및 R4은 각각 3 내지 4개의 환 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬이다]이고 ; n은 0 또는 1이고 ; m 은 0 또는 1이며; 단 두 개의 별표로 표시된 탄소가 비대칭 또는 키랄 중심인 경우, 언급한 탄소주변의 배위는 D-형태이다.
  16. 제15항에 있어서, R1이 총 10개 이하의 탄소원자를 함유하는, 알킬 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물.
  17. 제15항에 있어서, n이 0인 화합물.
  18. 제15항에 있어서, R1이 10개 이하의 탄소원자를 함유하는 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라메틸사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R1이 β-메틸 치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, R1이 β,β- 또는 β,β'-디메틸 치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물.
  21. 제18항에 있어서, R1이 β,β,β'- 트리메틸 치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물.
  22. 제18항에 있어서, R1이 β,β,β',β'- 테트라메틸 치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물.
  23. 제15항에 있어서, R3 및 R4가 사이클로프로필인 화합물.
  24. 제15항에 있어서, A 및 A'가 각각 수소, C1-3-알킬이고 ; Y가 -(CHR2)n -R1또는 -CHR3R4[여기에서, R1은 알킬치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐(여기에서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐 환의 β-위치에 적어도 하나의 알킬이 존재하고, 이들 환은 7개 이하의 환 탄소원자를 함유하며, 총 12 개의 탄소원자를 함유한다)이고 ; R2은 수소 또는 여기 C1-4-알킬 ; R3및 R4는 각각 3 내지 4개의 환 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬이다]이며 ; n은 0 또는 1이고 ; m 은 0 또는 1이며, 단 두 개의 별표로 표시된 탄소가 비대칭이거나 키랄 중심인 경우, 언급한 탄소주변의 배위는 D-형태인 화합물 및 그의 염.
  25. 제24항에 있어서, R1이 총 10개 이하의 탄소원자를 함유하는, 알킬 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물.
  26. 제24항에 있어서, n이 0인 화합물.
  27. 제24항에 있어서, R1이 10개 이하의 탄소원자를 함유하는 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라메틸사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R1이 β-메틸 치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물.
  29. 제27항에 있어서, R1이 β,β- 또는 β,β'-디메틸 치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물.
  30. 제27항에 있어서, R1이 β,β,β'- 트리메틸 치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물.
  31. 제27항에 있어서, R1이 β,β,β',β'- 테트라메틸 치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물.
  32. 제24항에 있어서, R3및 R4가 사이클로프로필인 화합물.
  33. 제15항에 있어서, A가 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 하이드록시알킬이며 ; A'는 수소 또는 C1-3-알킬이고 ; Y가 -(CHR2)n-R1또는 -CHR3R4[여기에서, R1은 알킬치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐(여기에서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐 환의 β-위치에 적어도 하나의 알킬이 존재하고, 이들 환은 7개 이하의 환 탄소원자를 함유하며, 총 12 개의 탄소원자를 함유한다)이고 ; R2은 수소 또는 여기 C1-4-알킬이며 ; R3및 R4은 각각 3 내지 4개의 환 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬이다]이며 ; n이 0 또는 1이고 ; m 이 0 또는 1이며; 단 두 개의 별표로 표시된 탄소가 비대칭이거나 키랄 중심인 경우, 언급한 탄소주변의 배위는 D-형태인 화합물 및 그의 염.
  34. 제33항에 있어서, R1이 총 10개 이하의 탄소원자를 함유하는, 알킬 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물.
  35. 제33항에 있어서, n이 0인 화합물.
  36. 제33항에 있어서, R1이 10개 이하의 탄소원자를 함유하는 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라메틸사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R1이 β-메틸 치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물.
  38. 제36항에 있어서, R1이 β,β- 또는 β,β'-디메틸 치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물.
  39. 제36항에 있어서, R1이 β,β,β'- 트리메틸 치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물.
  40. 제36항에 있어서, R1이 β,β,β',β'- 테트라메틸 치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물.
  41. 제33항에 있어서, R3및 R4가 사이클로프로필인 화합물.
  42. 제15항에 있어서, A가 알콕시메틸(여기에서, 알콕시는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유한다)이며 ; A'가 수소 또는 C1-3-알킬이고 ; Y가 -(CHR2)n-R1또는 -CHR3R4[여기에서, R1은 알킬치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐(여기에서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐 환의 β-위치에 적어도 하나의 알킬이 존재하고, 이들 환은 7개 이하의 환 탄소원자를 함유하며, 총 12 개의 탄소원자를 함유한다)이고 ; R2은 수소 또는 여기 C1-4-알킬이며 ; R3및 R4은 각각 3 내지 4개의 환 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬이다]이며 ; n은 0 또는 1이고 ; m 은 0 또는 1이며; 단 두 개의 별표로 표시된 탄소가 비대칭이거나 또는 키랄 중심인 경우, 언급한 탄소주변의 배위는 D-형태인 화합물 및 그의 염.
  43. 제42항에 있어서, R1이 총 10개 이하의 탄소원자를 함유하는, 알킬 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물.
  44. 제42항에 있어서, n이 0인 화합물.
  45. 제42항에 있어서, R1이 10개 이하의 탄소원자를 함유하는 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라메틸사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, R1이 β-메틸 치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물.
  47. 제45항에 있어서, R1이 β,β- 또는 β,β'-디메틸 치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물.
  48. 제45항에 있어서, R1이 β,β,β'- 트리메틸 치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물.
  49. 제45항에 있어서, R1이 β,β,β',β'- 테트라메틸 치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물.
  50. 제42항에 있어서, R3및 R4가 사이클로프로필인 화합물.
  51. 제1항에 있어서, A 및 A'가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 C3-4-사이클로알킬을 형성하고 ; Y가 -(CHR2)n-R1또는 -CHR3R4[여기에서, R1은 알킬치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐(여기에서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 비사이클로알킬 또는 비사이클로알케닐 환의 β-위치에 적어도 하나의 알킬이 존재하고, 이들 환은 7개 이하의 환 탄소원자를 함유하며, 총 12 개의 탄소원자를 함유한다)이고 ; R2은 수소 또는 여기 C1-4-알킬이며 ; R3및 R4은 각각 3 내지 4개의 환 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬이다]이며 ; n은 0 또는 1이고 ; m 은 0 또는 1이며; 단 두 개의 별표로 표시된 탄소가 비대칭이거나 키랄 중심인 경우, 언급한 탄소주변의 배위는 D-형태인 화합물 및 그의 염.
  52. 제51항에 있어서, R1이 총 10개 이하의 탄소원자를 함유하는, 알킬 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물.
  53. 제51항에 있어서, n이 0인 화합물.
  54. 제51항에 있어서, R1이 10개 이하의 탄소원자를 함유하는 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라메틸사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물.
  55. 제54항에 있어서, R1이 β-메틸 치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물.
  56. 제54항에 있어서, R1이 β,β- 또는 β,β'-디메틸 치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물.
  57. 제51항에 있어서, R1이 β,β,β',β'- 테트라메틸 치환된 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬인 화합물.
  58. 제51항에 있어서, R3및 R4가 사이클로프로필인 화합물.
  59. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-D-알라닌(2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸)에스테르인 화합물.
  60. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-D-알라닌(2,2,5-트리메틸사이클로펜틸)에스테르인 화합물.
  61. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-D-알라닌(2,5-디메틸사이클로펜틸)에스테르인 화합물.
  62. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-D-알라닌(디사이클로프로필메틸)에스테르인 화합물.
  63. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-D-알라닌(펜칠)에스테르인 화합물.
  64. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-D-알라닌[β(+)펜칠]에스테르인 화합물.
  65. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-D-알라닌(2-3급 부틸사이클로펜틸)에스테르인 화합물.
  66. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-D-알라닌(1-3급 부틸-1-사이클로프로필메틸)에스테르인 화합물.
  67. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-D-알라닌(1-이소프로필-1-사이클로프로필메틸)에스테르인 화합물.
  68. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-2-메틸알라닌(2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸)에스테르인 화합물.
  69. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸 2-메틸알라닌(2,5,5-트리메틸사이클로펜틸)에스테르인 화합물.
  70. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸 2-메틸알라닌(2,5-디메틸사이클로펜틸)에스테르인 화합물.
  71. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸 2-메틸알라닌(디사이클로프로필메틸)에스테르인 화합물.
  72. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸 2-메틸알라닌(펜칠)에스테르인 화합물.
  73. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸 2-메틸알라닌[β(+)펜칠]에스테르인 화합물.
  74. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸 2-메틸알라닌(2-3급 부틸사이클로펜틸)에스테르인 화합물.
  75. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸 2-메틸알라닌(1-3급 부틸-1-사이클로프로필메틸)에스테르인 화합물.
  76. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸 2-메틸알라닌(1-이소프로필-1-사이클로프로필메틸)에스테르인 화합물.
  77. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-D-세린(2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸)에스테르인 화합물.
  78. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-D-세린(2,2,5-트리메틸사이클로펜틸)에스테르인 화합물.
  79. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-D-세린(2,5-디메틸사이클로펜틸)에스테르인 화합물.
  80. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-D-세린(디사이클로프로필메틸)에스테르인 화합물.
  81. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-D-세린(펜칠)에스테르인 화합물.
  82. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-D-세린[β-(+)-펜칠]에스테르인 화합물.
  83. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-D-세린(2-3급 부틸사이클로펜틸)에스테르인 화합물.
  84. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-D-세린(1-3급 부틸-1-사이클로프로필메틸)에스테르인 화합물.
  85. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-D-세린(1-이소프로필-1-사이클로프로필메틸)에스테르인 화합물.
  86. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-O-메틸-D-세린(2,2,5,5-트리메틸사이클로펜틸)에스테르인 화합물.
  87. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-O-메틸-D-세린(2,2,5-트리메틸사이클로펜틸)에스테르인 화합물.
  88. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-O-메틸-D-세린(2,5-디메틸사이클로펜틸)에스테르인 화합물.
  89. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-O-메틸-D-세린(디사이클로프로필메틸)에스테르인 화합물.
  90. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-O-메틸-D-세린(펜칠)에스테르인 화합물.
  91. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-O-메틸-D-세린[β-(+)-펜칠]에스테르인 화합물.
  92. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-O-메틸-D-세린(2-3급 부틸사이클로펜틸)에스테르인 화합물.
  93. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-O-메틸-D-세린(1-3급 부틸-1-사이클로프로필메틸)에스테르인 화합물.
  94. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-O-메틸-D-세린(1-이소프로필-1-사이클로프로필메틸)에스테르인 화합물.
  95. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-1-아미노사이클로프로판-1-카복실산(2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸)에스테르인 화합물.
  96. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-1-아미노사이클로프로판-1-카복실산(2,2,5-트리메틸사이클로펜틸)에스테르인 화합물.
  97. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-1-아미노사이클로프로판-1-카복실산(2,5-디메틸사이클로펜틸)에스테르인 화합물.
  98. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-1-아미노사이클로프로판-1-카복실산(디사이클로프로필메틸)에스테르인 화합물.
  99. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-1-아미노사이클로프로판-1-카복실산(펜칠)에스테르인 화합물.
  100. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-1-아미노사이클로프로판-1-카복실산(2-3급 부틸사이클로펜틸)에스테르인 화합물.
  101. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-1-아미노사이클로프로판-1-카복실산(1-3급 부틸-1-사이클로프로필메틸)에스테르인 화합물.
  102. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-1-아미노사이클로프로판-1-카복실산(1-이소프로필-1-사이클로프로필메틸)에스테르인 화합물.
  103. 제15항에 있어서, N-L-아스파르틸-D-알라닌(1-메틸-1-사이클로펜틸)에스테르인 화합물.
  104. 제1항에 있어서, 생성된 화합물을 허용되는 염으로 전환시키는 방법.
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