JPH05501355A - Ｌ―アスパラギン酸、またはｌ―グルタミン酸からの誘導された新しい甘味料、およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｌ−アスパラギン酸、またはＬ−グルタミン酸からの誘導された新しい甘味料、 およびその製造方法 本発明は、し−アスパラギン酸、またはＬ−グルタミン酸からの誘導された新し い甘味料、およびその製造方法に関するものである。この新しい甘味料は、特に 甘味料を含有した種々の生成物、特にソフトドリンク、食品、菓子、練り菓子、 チコーインガム、衛生上の使用品、女性用の化粧品と同様に、髭剃りクリームな どの化粧品、薬剤、獣医学上の薬剤に好適に使用される。

工業的規模で使用するには、甘味料は、まず第一に、強度の甘味能力を有しなけ ればならない。これによってコストの削減が可能になる。そして、箪二に、充分 な安定性、つまり使用する状況ｊこ応じた安定性を有しなければならない。

甘味料を主に使用するソフトドリンクの数種は、一般にｐＨ２，５から３．５の 間の酸性であることを特徴とするものなので、特に、これらのドリンクの場合、 充分な安定性を得ることは非常に困難であった。

ＵＳ−Ａ−３，７２５，４５３、および３．７７５．４６０の明細書には、以下 の一般式で表されるＬ−アスパラギン酸から誘導された甘味料について開示さた だし、Ｘは、ＣＦ、、またはＣＣＩ、を示し、Ｙは、４−ＣＮ−Ｃ，Ｈ，，４− ＣＩ−Ｃ６Ｈ４，４−Ｂｒ−Ｃ４Ｈ６，４−Ｆ−Ｃ６Ｈ，、またはＣ，Ｈ，を示 す。

これらの化合物のいくつかの甘味能力は、既に評価されている（Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、、１９７３．１６　（２）、Ｐ、１６２−１６６）。

たとえば、式（１）（Ｘ＝ＣＦ、、Ｙ＝４−ＣＮ−ＣａＨａ　）　の化合物は、 スクロースの３０００倍に一致する甘味能力を有している（スクロースの２％溶 液と比較）。

Ｘ＝ＣＦ、、Ｙ＝４−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ，，４−Ｂ　ｒ　−Ｃ６Ｈ４、またはＣ，Ｈ ，である一般式（Ａ）で示される化合物は、スクロースの１２から１２０倍であ り、式（１）で表される化合物より弱い甘味能力を有している。

さらになお、上記化合物のＬ−アスパルチル残さは、甘味能力が大幅に変更する ことがなく、同族体であるし一グルタミル残さに置き換えることができる（Ｎａ ｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ、１９ｇ１，６８，１４３）。

ＪＰ−Ａ−８７−１３２８４７の明細書は、一般に甘味料と呼ばれ、下記一般式 で表される甘味料について開示している。

ただし、Ｘは、ＣＮ、またはＮｏ２を示り、　ｎは、ｌ、または２である。最も 活性を有する化合物は、特に開示されており、下記式で表される。

ＪＰ−Ａ−８７−１３２８６３は、下記一般式で表され、一般に甘味料と呼ばれ るものに付いて開示している。

ただし、Ｘは、ＣＦ、Ｃｏ、またはＣＣＩ、Ｃｏを示し、Ｙは、Ｈ，／＼Ｏゲン 、ＣＮ、またはＮ０２を示し、ｎは、１、または２を示し、＊（アスタリスク） は、アミノ酸残さがし配置、またはＤＬ配装であることを示す。特に、２つの化 合物のみに付いて開示されており、その化合物とは、Ｙ＝Ｈ＋Ｘ＝ＣＦ、Ｃｏ、 およびＣＣＩ、Ｃｏ　であるＬ−アスパラギン酸（ｎ＝　１　）から誘導された ものであり、それらの甘味能力は、各々、スクロースの４０倍、および１倍であ った。

ＪＰ−Ａ−８７−２５２７５４は、下記一般式で表され、一般に甘味料と呼ばれ るものに付いて開示している。

ただし、Ｘは、ＣＮ、またはＮｏ２を示し、Ｒは、”　ＣＩ　Ｃ１ｌ　フルキル 基、芳香族、アルコキ７基、またはアリルオキシ基を示し、ｎは、１１または２ を示し、そして、アスタリスクは、アミノ酸残さがし配置、またはＤＬ配装であ ることを示す。

特に、１５の例（表１）が示されており、その内の１４の化合物は、アスｉ＜う 物の甘味能力（ＳＰ）（スクロースの５％溶液と比較）は、スクロースの１倍か ら７２０倍であった。

コ迂ＩＬＩＬユ Ｒ＊　ｎ　Ｘ　ＳＰ ＨＬ　Ｉ　ＣＮ　４０ これらの化合物の中で、一番高い甘味能力を有する（スクロースの７２０倍）も のは、し−アスパラギン酸の誘導体であり、以下に示す構造式で示される。

Ｌ−グルタミン酸から誘導され、開示されている唯一の化合物は、スクロースの ２倍という非常に弱い甘味能力を有するものであり、これは、工業的に応用に応 用される可能性はない。

ＥＰ−Ａ−０，３３８，９４６は、以下の一般式で表される新しい甘味料に付い て提案している。

ただし、Ｒは、飽和、または不飽和、鎖状、または環状、または炭素数５から１ ３までの炭化水素混合物を示し、Ｒ″　は、４−／アノフェニル基、２−シアノ −ピリド−５−イル基、または２−シアノピリミジン−５−イル基を示し、ｎは 、１、または２を示す。この明細書では、２５の例が開示されている（表２）。

この明細書に記載されている好ましい化合物の中の一つは、スクロースの１００ ０倍の甘味能力を有しており、以下に示す構造式で表される。

工Ｍ■」＝２ このように、ここで述べられている数が限られた化合物は、優れた甘味能力を有 している。

さらになお、これらの全ての化合物は、それらを甘味料として使用する場合、水 溶液（つまり、合成甘味料が通常使用される状況）に対して安定性が乏しいとい う大きな欠点を有しており、それは、工業的規模での使用に制限を与えたり、ま たは使用を不可能にする。

このように、本発明の目的は、Ｌ−アスパラギン酸、またはＬ−グルタミン酸か ら誘導され、味もよく、スクロースの２０，０００倍以上という非常に高い甘味 能力を有する甘味料の新しいファミリーを提供することにある。

さらに、本発明は、工業的に使用するに応じた高い安定性を有する甘味料の新し いファミリーを提供することを目的とする。

このように、第一の特徴によれば、本発明は、以下に示す一般式で表される新し い甘味料に関する。

Ｒ３−Ｃ−Ｃ０ Ｒま ただし、Ｒ２は、メチルラジカル、エチルラジカル、プロピルラジカル、イソプ ロピルラジカル、フェニルラジカル、エトキシラジカル、エトキシラジカル、ト リハロゲノメチルラジカル、クロロラジカル、またはクロロメチルラジカルであ り、 Ｒ２は、ハロゲン原子、メチルラジカル、エチルラジカル、またはメトキシラジ カルであり、 またはＲ，、Ｒ２は、ともにそれらが結合している炭素原子とともに、炭素原子 が３から６までのンクロアルキル基を形成し、Ｒ３は、炭素数３から１１までの アルキルラジカル、炭素数３から７までのアルケニルラジカル、炭素数３から７ までの７クロアルキルラジカル、炭素数３から６までのンクロアルキル部、およ び炭素数１から３までのアルキル部を有するシクロアルキルアルキルラジカル、 フェニルラジカル、炭素数１から３までのアルキル部のフェニルアルキルラジカ ル、炭素数３からｌＯまでのアルコキンラジカル、酸素を攻撃する炭素ｌに接近 した２つの位置において、１１または２のメチル基によって各々置換される炭素 数が３から６であるンクロアルコキンラジカル、炭素数３から６の７クロアルキ ル部と、炭素数１から３までのアルコ牛ン部とからなるンクロアルキルアルフキ シラノカル、フェニルラジカル、炭素数１から３までのアルコ牛ン部を有するア ルコキンラジカルを示し、ｎは、１または２であり、 Ｒ′は、以下に示す構造式で表される基である。

ただし、Ｙと、Ｚとは、同じでも異なってもよく、Ｎ１またはＣＨであり、Ｘは 、ＣＮ、Ｎｏ２、　ＣＩ、ＣＦ、、　（ＯＯＣＨ３、ＣＯＣＨ３、Ｃｏ　ＣＲ３ 、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ　（ＣＨ３）２．５Ｏ２ＣＨ，、Ｎ３％モしてＨからなる グループから選ばれ、さらに、その生理学上許容できる塩である。

基本構造では、本発明は、これらの混合物と同様に、式（１）で表される化合物 のジアステレオマーである可能性を有する。

一般式（１）において、トリハロゲノメチル基は、トリフルオロメチル、または トリクロロメチル基であることが望ましい。

さらになお、アルキル基、アルケニル基、またはアルコキ７基は、直鎖、または 枝別れした構造を有する。

炭素数３から１１のアルキルラジカルは、たとえば、プロピル基、インプロピル 基、メチル基、ペンチル基、インペンチル基、ヘキシル基、インヘキシル基、ネ オヘキシル基、２．２−ジタートープチルエチル基、または３．３−ジタートー プチルプロピル基である。

炭素数３から７のアルケニルラジカルは、たとえば、プロペニル基、ブテニル基 、インペンテニル基、イソへ牛セニル基、またはネオヘプテニル基である。

炭素数３から１０のアルコキンラジカルは、たとえば、ブロボキ／基、インプロ ポキシ基、ブト牛シ基、ペントキシ基、へ牛シロ牛シ基、イソへ牛シロ牛シ基、 ネオヘブトイロキ７基、エチルプロピルメトキシ基、ジプロピルメトキシ基、ジ タートープチルエトキシ基、またはジタートープチルエトキシ基である。

酸素を攻撃する炭素ｌに接近した２つの位置において、１、または２のメチル基 によって各々置換される炭素数が３から６のシクロアルフキ／ラジカルは、たと えば、ンクロブロピル基、シクロブチル基、２，２，４．４−テトラメチルシク ロブチル基、シクロペンチル基、２．　２．　５．　５−テトラメチルシクロブ チル基、シクロブチル基、２．６−ノーメチル／クロヘキシル、または２１２゜ ６．６−チトラメチルシクロヘキシル基である。

好ましい例としては、 Ｒ２は、メチルラジカル、エチルラジカル、フェニルラジカル、メトキシラジカ ル、エトキシラジカル、トリフルオロメチルラジカルがよ（、Ｒ２は、水素原子 、メチルラジカル、エチルラジカルがよ（；またはＲ，、Ｒ，は、それらが結合 している炭素原子とともに、シクロプロビル基、シクロブチル基、またはシクロ ペンチル基を形成し、Ｒ３は、炭素数３から５のノーマルアルキルラジカル、炭 素数３から７の枝別れしたアルキルラジカル、炭素数３から７のアルケニルラジ カル、炭素数３から６の７クロアルキルラジカル、炭素数３から６の７クロアル キル部を有する／クロアルキルメチルラジカル、または炭素数３から６のンクロ アルキル部を有するンクロアルキルエチル、フェニルラノカル、フェニルメチル ラジカル、フェニルエチルラジカル、フェニルイソプロピルラジカル、炭素数３ から６のアルフ牛ジラジカル、炭素数３から６の７クロアルフキ／ラジカル、炭 素数３から６のシクロアルキル部のンクロアルキルメトキンラジカル、フェノキ ンラジカル、フェニルメトキンラジカル、フェニルエトキシラジカルがよく、ｎ およびＲ′は、上述のように限定した通りである。

好ましくは、本発明にかかる甘味料は、以下に記すことを特徴としている。

Ｒ７は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ，、Ｃ，Ｈ５、そしてＣＨ，Ｏからなるグループから選 択されるものであり、 Ｒ２は、ＨｌまたはＣＨ３であり、； または、Ｒ１、Ｒ２は、それらが結合している炭素原子とともに、ンクロブロビ ル基を形成し、 Ｒ３は、ＣＨ３（ＣＨ２）２、ＣＨＩ（ＣＨ２）３、ＣＨ３（ＣＨ２）ａ、（Ｃ Ｈｉ）２ＣＨ（ＣＨ２）２、ｃ−ＣＢＨ口、ｃ−Ｃ６ＨＢＣＨ２、Ｃ３Ｈ５、Ｃ ６Ｈ６ＣＨ２、ｃ−Ｃ６Ｈ１，ＯｌそしてＣ，Ｈ，Ｏからなるグループから選択 されるものである。

さらに好ましくは、本発明にかかる甘味料は、以下に記すことを特徴としている 。

Ｒ８は、ＣＨ３、またはＣ２Ｈ，、であり、：Ｒ２は、Ｈ５またはＣＨ，であり 、； Ｒ３は、ＣＨ２（ＣＨ２）３、ＣＨ３（ＣＨ２）ａ、ＣＣ６Ｈ）　ＨＯ、および Ｃ６Ｈ５Ｏからなるグループから選択されるものである。

このように限定される全ての甘味料は、技術分野で最も高い甘味能力を有する化 合物と、一般に少なくとも、同じ高い甘味能力を有する。

本発明は、Ｌ−グルタミン酸、またはＬ−アスパラギン酸から誘導された化合物 において、２−１Ｉｉ換アンル基Ｒの存在により、その結果、そのような化合物 の甘味能力がかなり増加したという予期せぬ発見に基づくものである。

さらになお、本発明の化合物の甘味能力は、アシル基Ｒ（Ｒ４、Ｒ２、そしてＲ ３が異なるラジカルの時）の配置に従って変えることができるということは、明 かである。

たとえば、Ｒ１が、メチル基で、Ｒ２が、水素原子であるとき、Ｒ８が、ブチル 基である場合、アシル基が（Ｓ）配置である化合物の甘味能力は、アシル基が、 （Ｒ）配置である化合物よりも高いことが分かった。Ｒ８が、フエノキシ基であ るとき、アシル基が（Ｒ）配置を有する化合物の甘味能力は、アシル基が、（Ｓ ）配置である化合物の甘味能力よりも明かに高い。

これは、アシルラジカルＲである化合物の式（＋）が以下の配置を有しているか らである。

ただし、Ｒ８は、上述した限定と同じであり、本発明にかかる非常に有利な化合 物のクラスを形成する。

これらの化合物の中で、Ｌ−グルタミン酸から誘導された化合物は、最も厳しい 工業的要求、特にソフトドリンクの製造、に対応できる著しい安定性を有すると いうことも明かである。

このように、ｎが２である式（１）の本発明の誘導体は、特に有利であることが 立証され、そして本発明の化合物のより好ましいサブファミリーを形成する。

ラジカルＲ′が以下の式で表される式（°■）の化合物は、リングの中に極性を 有する窒素原子が存在しているため（化合物中のＸは、ＣＮであることが好まし い。）、特に高い溶解性、および甘味能力を有するということも明かとなってい る。

本発明のより好ましん１クラスの他の化合物は、以下の一般式によって表される ためである。

ＯＯＨ ただし、Ｒ７は、水素原子、またはメチル基であり、Ｒ３は、先に限定した通り である。

このクラスの甘味料は、特に、Ｒ３が、ブチル基、またはフェノ牛シ基の時に非 常に高い甘味能力を有する。

このように、本発明の一般に好ましい化合物は、以下の通りである：Ｎ−［（Ｓ ）−２−メチルヘキサノイル］−アルファーＬ−グルタミル−５−アミノピリジ ン−２−カルボニトリルの式Ｎ−（２，２−ツメチルヘキサノイル）−アルファ ーム−グルタミル−５−アミノピリジン−２−カルボニトリルの式 Ｎ−Ｃ（Ｒ）−２−フェノキンプロパノイル］−アルフｙ−Ｌ−グルタミル−５ −アミノピリジン−２−カルボニトリルの式一般に、本発明の化合物は、１００ 倍以上という、明かに高い甘味能力を有するという点で、従来技術で述べたあれ らの化合物とは異なっている。例えば、本発明のいくつかの化合物は、スクロー スの甘味能力の２０００倍以上であるという甘味能力を有しており、これらは、 従来の化合物より強度である。そして従来の化合物の甘味能力は、本発明の化合 物が有する甘味能力の平均以下であることは明かである。

先に述べたように、ＵＳ−Ａ−３，７２５，４５３、および３．７７５．４６０ の明細書に開示されている化合物（１）は、スクロースの３０００倍の甘味能力 を有しており、ＪＰ−Ａ−８７−１３２８４７の明細書中に開示されている化合 物（２）は、たった４０倍の甘味能力を有しており、ＪＰ−Ａ−８７−２５２７ ５４、およびＥＰ−Ａ−０，３３８，９４６の明細書中に開示されている化合物 （３）、’　（４）は、各々スクロースの７２０倍、１０００倍の甘味能力を有 している。

このように、甘味能力という観点から最も平均的な化合物は、本発明の好ましい 化合物よりも８から３０倍、活性が低い。

本発明の化合物、特にＬ−グルタミル残さを含有する化合物の安定度は、非常に 高く、あるケースでは、従来の化合物の約３００倍である。このように、例えば 、加速劣化試験（ｐＨ３で水溶液を７０℃に加熱する。）は、本発明の２つの化 合物、すなわち、化合物（５）、（６）は、これらの加速劣化状況において、約 ６０日のハーフライフを有するということを示している。

比較すると、従来技術において述べたいくつかの化合物のハーフライフを、これ ら同じ標準状況下で評価した。ＵＳ−Ａ−３，７２５，４５３、および３．７７ ５．４６０の明細書中の化合物（１）は、約１５時間のハーフライフを有し、Ｊ Ｐ−Ａ−８７−１３２５４７の明細書中に引用された化合物（２）は、約２０時 間のハーフライフを有し、ＪＰ−Ａ−８７−２５２７５４の明細書で開示された 化合物（３）は、８時間のハーフライフを有し、ＥＰ−Ａ−０，３３８，９４６ の明細書に開示された化合物（４）は、約２日のハーフライフを有する。全ての ケースにおいて、本発明の特徴である化合物の安定度は優れ、ハーフライフは、 ３０から３００倍も長い。

最後に、現在量も使用されている甘味料、すなわち、スクロースの１８０Ｆｏの 甘味能力を有する合成アスパルテーム（７）について比較すると、本発明の好ま しい化合物は、１２０倍以上甘いだけでなく、これら標準状況において、アスパ ルテームは、たった１日のハーフライフなので、６０倍以上安定している。

図１は、現在の化合物（１）、（２）、（３）、および（４）、本発明の特徴で ある２つの化合物（５）、および（６）、そしてアスパルテーム（７）の安定度 カーブを示している。

結論として、本発明の甘味料において、２−置換ア／ルラジカルの存在は、Ｌ− アスパラギン酸、またはＬ−グルタミノ酸から誘導された化合物の甘味能力をめ ざましく増加させる効果を有するため、それらのコストをかなり減少させること ができる。これは、上昇した安定度に関係したものであり、特に、Ｌ−グルタミ ン酸を含有する本発明の化合物に関係している。とにかく、２−位置において、 アシル基置換を採用すること、または本発明のより好ましい化合物のために、す でに周知のように、甘味料の分子構造を僅かに改良することは、甘味活性度、お よびそれに関係した特性、例えば、安定度の両方の段階を低下させるので、Ｌ− グルタミン酸を選択することが、そのような結果に導（ということとを推測する ことは不可能であった。

本発明の甘味料は、甘味を与えるべき食用品に添加することができ、甘さの所望 のレベルを達成するのに充分な割合が添加される。甘味料の最適使用濃度は、例 えば、甘味料の甘味能力、貯蔵法帖、生成物の使用状況、特に、生成物の組成、 食用に適する生成物の味覚プロファイル、そして甘味の所望のレベル等の種々の 要因に起因する。資格を持った人物は、ルーチン感覚分析を行うことによって、 食用製品を得るために採用されるべき、甘味料の最適な割合をたやすく決定する ことができる。本発明の甘味料は、化合物の甘味能力に依存して、食用製品１ｋ ｇ、または１１に対して甘味料１０ｍｇからｓｏｏｍｇの範囲の割合で、一般に 、食用製品に添加される。濃縮された製品は、甘味料が大量に含有されており、 そして最終的な使用に従って、希釈されることは明かである。

本発明の甘味料は、純粋な形状で甘味が添加されるべき製品に添加されるが、そ の高い甘味能力のために、適切なキャリア、またはバルキング試薬を混合するこ ともできる。

都合の良いことに、適切なキャリア、またはバルキング試薬は、ポリデ牛トロー ス、スターチ、マルトデキトリン、セルロース、メチルセルロース、カルボ半ジ メチルセルロース、他のセルロース誘導体、ノディウムアルギネイト、ペクチン 、ガム、ラクトース、マルトース、グルコース、ロイノン、グリセロール、マン ニトール、ソルビトール、ソディウムバイカーボネイト、燐酸、くえん酸、酒石 酸、フマル酸、安息香酸、ソルビン酸、プロピオン酸、そして、それらのナトＩ Ｊ　’７ム、カリウム、モしてカルシウム塩、およびそれらと同じ能力を有する ものからなるグループから選択される。

本発明の甘味料は、ただ一つの甘味料として、あるいは本発明の甘味料の２つ、 またはそれ以上の混合物としての形状として、食用製品に添加できる。さらに、 本発明の甘味料は、砂１［（スクロース）、コーン７０ノブ、フルクトース、ス ィートジペプチド誘導体（アスパラテーム、アリテーム）、ネオヘスベリジン、 ジヒドロカルコン、水素化イソマルチ二ロース（ｉｓｏ纏ａｌｔｕｌｏｓｅ）　 、ステヴイオサイド（ｓｔｅｖｉｏｓ［ｄａ）　、Ｌ　７ｘガー、グリンルリジ ン、キノリトール、ソルビトール、マンニトール、アセサルフェイムーＫ　（ａ ｅｅｓｕｌｆａｍｅ−ｋ）　、サッカリン、およびそのナトリウム塩、カリウム 塩、アンモニウム塩、カル／ラム塩、サイクラミックアシ１ド、およびそのナト リウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、ンユークラロース、モ ネリン、タウマチン、そして、それらと同じ能力を有するものなどのような他の 甘味料と組み合わせて使用することもできる。

一般に、本発明の化合物は、Ｌ−アスパラギン酸（ｎ＝１）、またはＬ−グルタ ミン酸（ｎ＝２）のアルファーカルボ牛シル基、およびアルファーアミノ基の２ つのアミノ結合を形成できる方法によって製造される。

第二の特徴によれば、本発明は、先に限定したような式（１）の甘味料を製造す る方法に関するもので、互いにどのような順番で行われてもよい以下に示す反応 からなるものでありニ 一方は、Ｌ−アスパラギン酸、またはＬ−グルタミン酸のベーター、またはガン マ−カルボキシル基が、適宜、各々プロテクトされる。

−下記式で表される酸 Ｒ。

Ｒ，−Ｃ−ＣＯＯＨ または、その酸塩化物：および −式Ｈ２Ｎ−Ｒ’　のアミン −Ｒ，、Ｒ２、Ｒ，は、先に限定した通りである；Ｌ−アスパラギン酸、または Ｌ−グルタミン酸のアルファーカルボ牛シル基、およびアルファーアミ７基に、 ２つのアミド結合を形成するために：そして結果的に得られた生成物を、ナトリ ウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、またはマグネシウム塩 のような生理的に許容可能な塩に、適宜、変える。

つまり、この方法は、以下の式で表される酸と、Ｒｓ−Ｃ−ＣＯＯＨ または、その塩化物； および、以下の式で表されるアミン との間に、アミド結合を形成することからなることを特徴としても）る。

または、以下の式で表される酸と、 以下の式で表されるアミン Ｈ，Ｎ−Ｒ’ との間にアミド結合を形成することからなることを特徴として（Ｘる。

ただし、上記式において、ＲＨ、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＲ′は、先に限定した通 りである。

これらのアミド結合は、文献において述べられている種々の方法によって形成す ることができる。これらの結合における各々順番は、当業者、特に、技術者によ る選択に依存されて形成される。このように、アミンと、カルボン酸とのアミド 縮合反応は、カーポジイミド、特にＮ、Ｎ’　−ジクサイクロへキシルカーポジ イミドのような好適な脱水試薬の存在下で行う、または２つのリアクタントのう ちの１つ、つまり、アミノリアクタント、またはカルボン酸リアクタントを活性 化することのどちらかで行われる。この場合、カルボキシル基は、種々の方法に よって活性化されるが、その中の無水物、酸塩化物、アジ化物、または活性化エ ステル中間体（例エバ、パラニトロフェノールエステル、またはＮ−ヒドロキシ サクシニアミドエステル。）の混合物の合成を必要とするものが、特に示される であろう。

Ｌ−アスパラギン酸、またはＬ−グルタミン酸の特別な場合において、アミド縮 合反応を行う前に、サイドチェーンのベーター、またはガンマ−カルボキシル基 を保護することが、ときどき必要であると言うことが立証されている。このため 、カルボキシル基のための種々の保護基が、文献に開示されている。エステルの 形状の保護は、最も一般的であり、さらに、ベンジルエステル、またはテトラ− ブチルエステルの形状においては、特に一般的である。

ある場合では、このカルボキシル基の保護は１．一方が、アルファーカルボキシ ル基と、他方が、以下の反応式によるし一アスパラギン酸、またはＬ−グルタミ ン酸のベータ、またはガンマ−カルボキシル基である間の中間無水物の形成によ って、それにも関わらず、避けることができる。

アルファーアミノ基にとって、塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、またはベンゼンス ルフォネイト）に変化したり、または保護基によって保護されることは可能であ る。このために、アルファー−アミ７基のための種々の保護基は、たとえば、ト リフルオロアセチル、ペンノルオキシ力ルボニル、またはテトラ−ブト牛７カル ボニルのようなものであるが、文献に開示されている。

このベータ、またはガンマカルボキシル基の保護を避けることを可能にする他の 技術は、水溶液中でアミド縮合反応を行うことによって構成されており、この場 合、カルボン酸　（Ｒ，Ｒ２Ｈ，）ＣＣＯＯＨを、カルボン酸塩化物に変えるこ とによって、活性を効果的にすることができる。水／テトラヒドロフラン混合物 中の基礎的な媒質において反応を行うことは非常に効果的である。基礎試薬は、 好ましくはＮａ２ＣＯ３５Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ，またはＫＯＨがよい。先に 述べた例は、本発明の化合物の先駆物質の一つを提供する。

玉 〕 または、以下に示す反応は、直接、本発明の化合物を提供する。

本発明の甘味料は、さらに、水溶液へそれらが溶解する割合をかなり完全する効 果を有する生理上許容可能な無機ベース、または有機ベースによって塩に変える ことができる。さらに好ましいことに、これらの化合物は、ナトリウム塩、カル シウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、またはマグネシウム塩に変えること ができる。これらの塩は、本発明の化合物を含有する水溶液の濃縮の後、製造さ れ、そしてたとえば、ナトリウム塩の場合、ＮａＯＨ１またはＮａ２ＣＯ３のよ うな基礎試薬が製造される。

本発明の化合物の精製は、それらが、それらの酸、または塩の形状である場合、 再結晶、またはクロマトグラフィーのような標準的な技術によって行われる。

それらの構造、およびそれらの純度は、一般的な技術（薄層クロマトグラフィー 、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＣＬ）、赤外線スペクトロメトリー、核磁 気共鳴、質量分析）によってチェックされる。

実施例で開示されている化合物の甘味能力は、８人の経験者のチームによって評 価された。これは、化合物の味覚、２％、５％、または１０％のスクロースの比 較溶液と、種々の濃度の水溶液とを比較することによってなされた。テスト化合 物の甘味能力は、スクロースと比較され、その後、同じ甘味強度のために、つま り、テスト化合物の溶液の甘味と、スクロースの対照溶液の甘味とを考ピすると き、同じ甘味強度を与えるために、多（の人々によって、化合物と、スクロース との重量割合を一致させる、 従来の化合物、および本発明の化合物の安定度は、酸媒質（燐酸緩衝溶液ｐＨ３ ）、高１（７０”Ｃ）にて加速試験を行った後、残った製造品の総量を、高速液 体クロマトグラフィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）を使用して測定した。このような実験状 況下でのハーフライフ（５０％段階に一致する時間）の測定は、このようにテス トされた化合物のポテンシャル安定度を評価することを可能にする。低安定度の 化合物は、たった数時間の非常に短いハーフライフを育するのに対して、非常に 安定した化合物は、数十日というハーフライフを有し、例えば、本発明の化合物 （５）および、（６）の場合、ハーフライフは、約６０日である（図１）。

本発明の方法が、実施され、それらから得られる優れた結果は、以下の制限のな い実施例からより明らかになるであろう。

裏嵐皿 本発明の化合物を得るための種々の可能性のある予備技術の中の、より好ましい 技術の一つは、以下の式で表されるアミ／誘導体を、予めカルボン酸塩化物の形 状に活性化されているカルボン酸で濃縮することからなる。

カルボン酸は、一般的に入手可能、または文献（たとえば、Ｊ、　Ａｓｅｒ、　 ＣｈｅｗＳｏｃ、　＋９７０．１２．１３９７）の中で開示されている方法によ って製造することができるアミノ誘導体は、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｌｌ、　１ ，９７３，１６，１６３に開示されている手順によって、Ｌ−アスパラギン酸、 またはＬ−グルタミン酸、および、一般に、商業的に入手可能、または文献（た とえば、Ｋｈｌｍ、　Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ、　５ｏｅｄｉｎ、、　１９７４ ．１２．１６４５：１１表平５−５０１３５５　（９） ＫｂＩｍ、　Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ、　５ｏｅｄｉｎ、、　１９ｇ２．１１． ＋５４５：　Ｃｏ１１ｅｃｔ、　Ｃｚｅｃｈ、　Ｃｈｅｔ　bｏｍ５ｕｎ、。

１９７５．４０．１３８４　）に開示されている方法によって製造することがで きるＨ２Ｎ−Ｒ’　から製造されることが好ましい。

１、　Ｎ−［（Ｓ）−２−メチルベキサノイルコーアルファーＬ−グルタミル− ５−アミノピリジン−２−カルボニトリルの合成：ＯＯＨ この化合物を製造するために、３０ｃｍ’の無水物テトラヒドロフラン中の（Ｓ ）−２−メチルヘキサノイル塩化物（ホスホラスペンタクロライドと、（Ｓ）＝ ２−メチル−へ牛すノイフクアンフドとを反応させることによって製造する。

それ自体は、Ｊ、　Ｂ＋ｏ１．　Ｃｈｅ＋ｓ、　１９２６，７０．２１１；　１ ｂｉｄ、１９３２．９８．１およびＣｈｅｌｌ、　Ｐｈａｒｗ、　Ｂｕｌｌ、　 １９７９，２７，７４７に開示されである方法によって得ることができる。）の 溶液１．２ｇ　（０，００８ｍｏｌ）を、アルフｙ−Ｌ−グルタミルー５−アミ ノピリジン−２−カルボニトリル（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　＋９７３．１ ６．１６３に従って製造する。

）のＩｇ　（０，００４ｍｏ＋）と、３０ｃｍ３の水にＮａＨＣｏ、３．４ｇ（ ０，０４ｍｏ＋）入った溶液とからなる溶液に滴下する。２０”Ｃで、１５分攪 はんした後、真空下でテトラヒドロフランを除去し、残った水溶液を６ＮのＭＣ Ｉ溶液でｐＨ２〜３の酸性にし、濾過、へキサンの中で粉砕した後、Ｎ−［（Ｓ ）−２−メチルへ牛すノイル］−アルファーＬ−グルタミル−５−アミノピリジ ン−２−カルボニトリルの沈澱物１ｇを得た（収率６９％、融戸、　１４ｅ　ｃ 、非晶質）。

この化合物の甘味能力は、重量ベースで、スクロースの２％溶液と比較して、ス クロースの甘味能力の約２０，０００倍であり、スクロースの５％溶液と比較す ると、１５，０００倍であり、スクロースの１０％溶液と比較すると、１０．０ ００倍である；確言すれば、この状況下では、化合物の１０ｍｇ／ｌの水溶液は 、スクロースの１０％溶液が有するのと同じ甘味の強度を有しており、これは、 食用品に一般に使用されている甘味強度と一致する。

この化合物の安定度は優れている。さきに述べた標準状況下（ｐＨ３，７０℃） での劣化試験によって得られた評価は、これらの状況下でのこの化合物のハーフ ライフは、約６０日であると示している。その高い甘味と、その高い安定度とに よって、食用品にこの化合物を広く使用することを考えることができる。

２、　Ｎ−（２，２−ジメチルヘキサノイル）−アルファーム−グルタミル−５ −アミ／ピリノン−２−カルボニトリルの合成：ＯＯＨ 、：ノ化合物は、先の実施例に開示されている手順によって、２．２−ジメチル −へ手す／イル塩化物（ホスホラウスペンタクロライドと、Ｊ、　ＡＩＩｅｒ、 　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。

１９７０、１２．１３９７に開示されている手順によって得られる２、２−ジメ チルへキサノイブクアンッドとを反応することによって製造される。）と、アル ファ一り一グルタミルー５−アミノピリジン−２−カルボニトリルとから得られ る（収率６０％、融点１３８℃、非晶質）。

この化合物の甘味能力は、重量ベースで、スクロースの２％溶液と比較して、ス クロースの甘味能力の約２２，０００倍であり、スクロースの５％溶液と比較す ると、１５，０００倍であり、スクロースの１０％溶液と比較すると、１４．０ ００倍である。

この化合物の安定度もまた、優れており、標準状況下（ｐＨ３，７０”Ｃ）で評 価されたハーフライフは、約７０日であった。先の実施例のように、食用品にこ の化合物を広く使用することを考えることができる。

３、　Ｎ−［（Ｒ）−２−フェノキンプロパノイル］−アルファーＬ−グルタミ ル−５−アミノピリジン−２−カルボニトリルの合成：ＯＯＨ この化合物は、先の実施例に開示されている手順によって、（Ｒ）−２−フェノ キシ−プロパノイル塩化物（Ｎｏｕｖ、　Ｊ、　Ｃｈｌｔ、１９８２，１０．６ ８５；　Ｃｈｅｔ　Ｂｅｒ、　１９８４．１１７，３４５７：　Ｊ、　Ｃｈｅｌ ｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃ，１９６ｇ、　ｐ、１３１７：　Ａｒｋ、にｅｍｉ　１９５ ２．４．３２５によ闢■■ れる）と、アルファーム−グルタミル−５−アミノピリジン−２−カルボニトリ ルとから得る（収率４０％、融点１１０℃、非晶質）。

この化合物の甘味能力は、重量ベースで、スクロースの２％溶液と比較して、ス クロースの甘味能力の約２５，０００倍であった。この化合物の安定度は、同じ 標準実験的状況下（ｐＨ３，７０”Ｃ）で評価され、同様に非常に高く、約６０ 日であり、食用品にこの化合物を広く使用することを考えることができる。

４−　Ｎ−［（Ｓ）−２−メチルヘキサノイル］−アルファーＬ−グルタミル− ４−アミ／フェニルカルボニトリルの合成：トリフルオロ酢酸無水物５７．６ｃ ｍ３　（０，４０８ｍｏｌ）を、Ｌ−グルタミン酸３０ｇ　（０，４０８ｍｏ＋ ）に添加する。この混合物を７０℃で、２時間に渡って加熱する。真空下で、ト リフルオロ酢酸を除去した後、このようにして得られた油状の残さをエチルエー テル−へ牛サン混合物の中で、粉砕する。得られたＮ−トリフルオロアセチル− し−グルタミン酸無水物は、次のステップにそのまま使用される。

１００ｃｍ３のテトラヒドロフラン中に、このようにして得られた無水物の３０ ｇ　（０，１３３ｍｏ＋）と、４−アミ／ベンゾニトリル１５．６ｇ　（０，１ ３３ｍｏｌ）とが混合された混合物を４０℃で、１２時間に渡って攪はんする。

真空下で、テトラヒドロフランを除去し、そしてこのようにして得られた残さを 、５％のＮａ２ＣＯ３溶液２００ｃｍ’中に溶解させ、得られた溶液を、メチレ ン塩化物で（３ｘ１００ｃｍ３）洗浄し、そして、６Ｎ−ＨＣＩ溶液で、ｐＨ２ −３の酸性にする。このようにして得られた沈澱物を′ａ過した後、数ｃｍ’の 水で洗浄し、乾燥させ、アルファ、およびガンマ−Ｌ−グルタミル−４−アミノ フェニルカルボニトリルアイソマーの混合物２７ｇ（収率６０％）を得た。アル ファアイソマーは、エタノール−へ牛サン混合物（１５０−９０）で再結晶で分 離することにより得られる。Ｎ−トリフルオロアセチル−し−グルタミル−アル ファー４−アミノフェニルカルボニトリル（最終収率３３％、融声１９７°Ｃ） が得られた。

アンモニア性１２．５％水溶液の２５ｃｍ３中にこの化合物が２．５ｇ（７，２ ８ｍｍｏ　ｌ）含有されている溶液を、２０°Ｃで、４時間に渡って攪はんする 。真空下で濃縮した後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄（２Ｘ５０ｃｍ’）シ 、そして、乾燥する。アルファーＬ−グルタミルー４−アミノフェニルカルＮ− ［（Ｓ）　−２−メチルよキサノイル］−アルフｙ−Ｌ−グルタミル−４−アミ ノフェニルカルボニトリルを製造するために、無水テトラヒドロフラン３０ａｍ ”中に含有された（Ｓ）−２−メチルヘキサノイル塩化物（フォスフォラウスペ ンタクロライドと、それに一致する酸とを反応させることによって得られる）の １−　２ｇ　（０，００８ｍｏｌ）を、上記手順に従って、水３０ｃｍ’中のＮ ａＨＣＯ３３，３ｇによって製造されるアルファーＬ−グルタミルー４−アミノ フェニルカルボニトリルのＩｇ　（０，００４ｍｏｌ）の溶液に滴下させる。２ ０℃で１５分に渡って攪はんした後、真空下でテトラヒドロフランを除去し、残 った水溶液を６Ｎ−ＭＣＩでｐＨ２−３の酸性にして、濾過、粉砕の後、Ｎ−（ Ｓ）−２−メチルヘキサノイル−アルファーＬ−グルタミルー４−アミノフェニ ルカルボニトリルを１ｇ得た（収率６９％、融点１４３℃、非晶質）。

この化合物の甘味能力は、重量ベースで、スクロースの２％溶液と比較して、ス クロースの甘味能力の約９０００倍である。この化合物の安定度は優れている。

先に述べた状況下（ｐＨ３，７０℃）で評価されたハーフライフは、６０日以上 である。

先に説明したものに類似している実験計画記録によって得られた数個の化合物の リストを、実施例として、要約表３を示す。当業者は、これらを、重量ベースで 、２％水溶液のスクロースと比較した相対甘味能力（ｓ　ｐ）によって、容易に 理解できるであろう。Ｒ，、Ｒ２、およびＲ３が異なるとき、それらが結合して いる不斉炭素原子（アスタリスクで印をしである炭素）の位置は、Ｒ／Ｓシステ ムを使用した立体化学の一般的なルール：Ｒ，Ｓまたは、同一の化合物中に両方 の配置が存在するときは、ＲＳに従って示されている。

支定叉且ｉ 添付した図１は、従来の数個の化合物、アスパルテーム（最も広く使用されてい る合成甘味料）、および本発明の数個の化合物の低下カーブを比較した結果を示 しており、この調査は、それらの溶液を酸媒質（ｐＨ３）、７０℃に加熱するこ とによる劣化試験から構成されている。

カーブく１）から（４）は、これらの状況下では、先に従来技術にお（Ａで開示 された式（１）から（４）の化合物のすばやい低下を示している。他方、化合物 （５）および（６）のカーブは、本発明の化合物の高い安定度の特性を示してし Ｘる。最後に、カーブ（７）は、これらの同じ研究状況下でノーーフライフがた った約１日であるアスパラテームの相対的に低い安定度を示している。

１−ＩＧ、　１／１ リスタントのパーセンテージ 国際調査報告 一一、１１７．１．１．ａｉ−ＰＣＴ　／　ＦＲ９ｎ　ｔ　ｎ　ｎ　７１１；　 ｚ

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．以下の式で表されることを特徴とする甘味料。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ただし、Ｒは、以下の式で表されるア シル基であり、▲数式、化学式、表等があります▼ ただし、Ｒ１は、メチルラジカル、エチルラジカル、プロピルラジカル、イソプ ロピルラジカル、フェニルラジカル、メトキシラジカル、エトキシラジカル、ト リハロゲノメチルラジカル、クロロラジカル、またはクロロメチルラジカルであ り； Ｒ２は、水素原子、またはメチルラジカル、エチルラジカル、またはメトキシラ ジカルであり； または、Ｒ１、Ｒ２は、それらが結合している炭素原子ともに３から６の炭素原 子を有するシクロアルキル基を形成し；そしてＲ３は、３から１１の炭素原子を 有するアルキルラジカル、３から７の炭素原子を有するアルケニルラジカル、３ から７の炭素原子を有するシクロアルキルラジカル、３から６の炭素原子を有す るシクロアルキル部と、１から３の炭素原子を有するアルキル部とのシクロアル キルアルキルラジカル、フェニルラジカル、１から３の炭素原子を有するアルキ ル部のフェニルアルキルラジカル、３から１０の炭素原子を有するアルコキシラ ジカル、酸素を攻撃する炭素１に接近した２つの位置において、１、または２の メチル基によって各々置換される３から６の炭素原子を有するシクロアルコキシ ラジカル、３から６の炭素原子を有するシクロアルキル部と、１から３までの炭 素原子を有するアルコキシ部とからなるシクロアルキルアルコキシラジカル、フ ェニルアルコキシラジカル、１から３までの炭素原子を有するアルコキシ部のア ルコキシラジカルであり；ｎは、１または２であり；そして Ｒ′は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただし、ＹおよびＺは、同一、または異なっており、Ｎ、またはＣＨであり、Ｘ は、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＦ３、Ｃ ＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ３、およびＨからなるグルー プから選択され； およびその生理的に許容可能な塩。
2. ２．Ｒ１は、メチルラジカル、エチルラジカル、フェニルラジカル、メトキシラ ジカル、エトキシラジカル、トリフルオロメチルラジカル、クロロラジカル、ま たはクロロメチルラジカルであり； Ｒ２が、水素原子、メチルラジカル、またはエチルラジカルであり；または、Ｒ １、Ｒ２は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル基、シクロブ チル基、シクロペンチル基を形成し；およびＲ３は、３から５の炭素原子を有す るノーマルアルキルラジカル、３から７の炭素原子を有する技別れしたアルキル ラジカル、３から７の炭素原子を有するアルケニルラジカル、３から６の炭素原 子を有するシクロアルキルラジカル、３から６の炭素原子を有するシクロアルキ ル部のシクロアルキルメチルラジカル、またはシクロアルキルエチルラジカル、 フェニルラジカル、フェニルメチルラジカル、フェニルエチルラジカル、フェニ ルイソプロピルラジカル、３から６の炭素原子を有するアルコキシラジカル、３ から６の炭素原子を有するシクロアルコキシラジカル、３から６の炭素原子を有 するシクロアルキル部のシクロアルキルメトキシラジカル、フェノキシラジカル 、フェニルメトキシラジカル、またはフェニルエトキシラジカルであり； ｎ、およびＲ′は、先に限定したものであることを特徴とする請求項１記載の甘 味料。
3. ３．Ｒ１は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ６Ｈ５、およびＣＨ３Ｏからなるグループか ら選択され； Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３からなるグループから選択され；または、Ｒ１、Ｒ２はそれ らが結合している炭素原子と共にシクロプロピル基を形成し；および Ｒ３は、ＣＨ３（ＣＨ２）２、ＣＨ３（ＣＨ２）３、ＣＨ３（ＣＨ２）４、（Ｃ Ｈ３）２ＣＨ（ＣＨ２）２、ｃ−Ｃ６Ｈ１１、ｃ−Ｃ６Ｈ１１ＣＨ２、Ｃ６Ｈ５ 、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２、ｃ−Ｃ６Ｈ１１Ｏ、そしてＣ６Ｈ５Ｏからなるグループから 選択されることを特徴とする請求項１記載の甘味料。
4. ４．Ｒ１は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５からなるグループから選択され；Ｒ２は、Ｈ、ま たはＣＨ３であり； Ｒ３は、ＣＨ３（ＣＨ２）３、ＣＨ３（ＣＨ２）４、ｃ−Ｃ６Ｈ１１Ｏ、そして Ｃ６Ｈ５Ｏからなるグループから選択されることを特徴とする請求項１記載の甘 味料。
5. ５．アシル基Ｒが以下に示す配置のラジカルであることを特徴とする請求項１か ら請求項３までのいずれかに記載の甘味料。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただし、Ｒ３は、先に限定した通りである。
6. ６．ｎが２であることを特徴とする請求項１から請求項５までのいずれかに記載 の甘味料。
7. ７．Ｒ′が、以下の式で表されるラジカルであることを特徴とする請求項１から 請求項６までのいずれかに記載の甘味料。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただし、Ｘは、先に限定した通りである。
8. ８．ｎが２であり、Ｒ′が以下の式で表されるラジカルであることを特徴とする 請求項１から請求項７のいずれかに記載の甘味料。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただし、Ｘは、先に限定した通りである。
9. ９．ＸがＣＮ基であることを特徴とする請求項１から請求項８までのいずれかに 記載の甘味料。
10. １０．ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、またはマグ ネシウム塩の形状であることを特徴とする請求項１から請求項９までのいずれか に記載の甘味料。
11. １１．以下に示す式で表されることを特徴とする請求項１記載の甘味料。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただし、Ｒ２は、Ｈ、またはＣＨ３であり、Ｒ３は、先に限定した通りである。
12. １２．Ｒ３が、ｎ−ブチル基であることを特徴とする請求項１１記載の甘味料。
13. １３．Ｒ３が、フェノキシ基であることを特徴とする請求項１１記載の甘味料。
14. １４．Ｎ−［（Ｓ）−２−メチルへキサノイル］−アルファ−Ｌ−グルタミル− ５−アミノピリジン−２−カルボニトリルであることを特徴とする請求項１１記 載の甘味料。
15. １５．Ｎ−（２，２−ジメチルへキサノイル）−アルファ−Ｌ−グルタミル−５ −アミノピリジン−２−カルボニトリルであることを特徴とする請求項１１記載 の甘味料。
16. １６．Ｎ−［（Ｒ）−２−フェノキシプロパノイル］−アルファ−Ｌ−グルタミ ル−５−アミノピリジン−２−カルボニトリルであることを特徴とする請求項１ １記載の甘味料。
17. １７．互いにどのような順番で行われてもよい以下に示す反応からなるものであ り、 一方は、Ｌ−アスパラギン酸、またはＬ−グルタミン酸のベーター、またはガン マーカルボキシル基が、適宜、各々プロテクトされ、他方は、 −下記式で表される酸 ▲数式、化学式、表等があります▼ または、その酸塩化物：および −式Ｈ２Ｎ−Ｒ′のアミン −Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、先に限定した通りである；Ｌ−アスパラギン酸、または Ｌ−グルタミン酸のアルファ−カルボキシル基、およびアルファ−アミノ基に、 ２つのアミド結合を形成するために；そして結果的に得られた生成物を、ナトリ ウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、またはマグネシウム塩 のような生理的に許容可能な塩に、適宜、変えることを特徴とする請求項１記載 の甘味料の製造方法。
18. １８．Ｌ−アスパラギン酸のベーターカルボキシル基、またはＬ−グルタミン酸 のガンマーカルボキシル基の事前の保護が、エステル、特にｔｅｒｔ−ブチルエ ステル、ベンジルエステル、または以下の式で表される無水物▲数式、化学式、 表等があります▼ ただし、適宜、アミノ基は、塩に変化されたり、保護されたりする。 を形成することによってなされることを特徴とする請求項１７記載の甘味料の製 造方法。
19. １９．以下に示す反応式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｎ＝１ｏｒ２）＋Ｈ２Ｎ−Ｒ′（ＩＩＩ） →▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）に従って、式（ＩＩ）で表される アミノ誘導体を製造するために、式（ＩＩＩ）で表されるアミンと、Ｌ−アスパ ラギン酸、またはＬ−グルタミン酸とを反応させるａ工程と、このａ工程で得ら れたアミノ誘導体（ＩＩ）と、以下に示す反応式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）＋▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＩ）→▲数式、化学式、表等があります▼にかかる式（ＩＶ）で表される 酸塩化物とを反応させるｂ工程とからなることを特徴とする請求項１７に記載の 甘味料の合成方法。
20. ２０．以下に示す反応式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）＋▲数式、化学式、表等があります ▼（ｎ＝１ｏｒ２）→▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）に従って、式（ ＩＶ）で表される酸塩化物と、Ｌ−アスパラギン酸、またはＬ−グルタミン酸と を反応させるａ工程と、そして、以下に示す反応式▲数式、化学式、表等があり ます▼（Ｖ）＋Ｈ２Ｎ−Ｒ′（ＩＩＩ）→▲数式、化学式、表等があります▼に かかる式（ＩＩＩ）で表されるアミンと、得られた誘導体（Ｖ）とを反応させる ｂ工程とからなり、適宜、Ｌ−アスパラギン酸のベーターカルボキシル基、また はＬ−グルタミン酸のガンマーカルボキシル基が、上記ａ工程の前に保護された り、およびｂ工程の後に脱保護されたりすることは理解できることを特徴とする 請求項１７記載の甘味料の製造方法。