CN1027812C - 新l-天冬氨酸或l-谷氨酸增甜剂制法 - Google Patents

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Abstract

L-天冬氨酸或L-谷氨酸的2-取代酰基衍生物新增甜剂制法中包括将β-或γ-羧基必要时被保护的L-天冬氨酸或L-谷氨酸与酸(R1，R2，R3)CCOOH或其氨化物和胺H2N-R′反应，其中R1，R2和R3定义不同；反应使α-氨基和α-羧基形成两个酰胺键；并必要时将该产物转化成其生理适用盐，如钾盐，钠盐，铵盐，钙盐或镁盐。本发明增甜剂增甜性能和稳定性高，符合工业应用条件，特别适于使汽水增甜。

Description

本发明涉及新L-天冬氨酸或L-谷氨酸增甜剂制法。
这样制得的新增甜剂特别适用于增甜各种产品，特别是饮料，尤其是汽水，食品，糖果，糕点，口香糖，卫生品和洗刷制品，以及化妆品。药品和兽药品。
众所周知，为以工业规模得到应用，增甜剂一方面应具有高甜性，用以限制使用成本，另一方面又应具有令人满意的稳定性，即与应用条件相容。
在用于汽水的特殊情况下，这也是增甜剂的主要用途，极难于达到令人满意的稳定性，甚至某些这种饮料还呈酸性，PH一般为2.5-3.5。
在US-A-3，725，453和3，775，460中，已说明下式天冬氨酸增甜剂：
Figure 901086118_IMG14
式中X为CF3或CCl3，而Y为4-CN-C6H4，4-Cl-C6H4，4-Br-C6H4，4-F-C6H4或C6H5。这些化合物中的每一种的增甜性能均已作了估价（见J.Med.Chem.，1973，16（2），P.162-166）。例如，式（1）化合物（X＝CF3，而＝4-CN-C6H4）的甜性为蔗糖的3000倍（与2%蔗糖液比较）：
Figure 901086118_IMG15
式（A）中X＝CF3，而Y＝4-Cl-C6H4，4-Br-C6H4或C6H5的化合物之甜性比式（1）化合物差，为蔗糖的12-120倍。
此外，已表明上述化合物中的L-天冬氨酰可由其高级同系基代替，即用L-谷氨酰代替，而同时又不会明显改变其甜性（见Naturwissenschaften，1981，68，143）。
文献JP-A-87-132847则一般性说明了下式增甜剂：
Figure 901086118_IMG16
式中X为CN或NO2，n为1或2。其中特别强调的下式最具活性的化合物甜性也较低，估计为蔗糖的40倍;
Figure 901086118_IMG17
文献JP-A-87-132863则概括性说明了下式增甜剂：
Figure 901086118_IMG18
式中X为CF3CO或CCl3CO，Y为H，卤素，CN或NO2，n为1或2，星号表示氨基酸根可为L或DL构型。其中仅具体说明了两种化合物，均来自L-天冬氨酸（n＝1），且其中Y＝H，X＝CF3CO和CCl3CO，其甜性分别为蔗糖的40倍和1倍。
文献JP-A-87-252754则一般性描述了下式增甜剂：
Figure 901086118_IMG19
式中X为CN或NO2，R为H或1-10碳烷基，芳基，烷氧基或芳氧基，n为1或2，星号表明氨基酸根可为L或DL构型。
在其具体说明的15个例子中（见表1），14种化合物为天冬氨酸衍生物，仅有一种为谷氨酸衍生物。这些化合物的甜性（SP）为蔗糖的1-720倍（与5%蔗糖液比较）。
Figure 901086118_IMG20
表1
R    ＊    n    X    SP
H    L    1    CN    40
H L 1 NO21
H    D    1    CN    110
H D 1 NO250
CH3D 1 CN 10
C6H5L 1 CN 720
C6H5L 1 NO2420
CH3O L 1 CN 70
CH3O D 1 CN 140
C2H5O L 1 CN 80
C6H5O L 1 CN 90
C6H5CH2O L 1 CN 260
C6H5CH2O D 1 CN 110
C6H5CH2O D 1 NO270
C6H5CH2O L 2 CN 2
这些化合物中，增甜性能最高的化合物（为蔗糖的720倍）衍生的L-天冬氨酸，如下式
所述衍生自L-谷氨酸的唯一化合物甜性极低，约为蔗糖的2倍，这就排除了所有工业应用可能性。
而在EP-A-0，338，946中又提出了下式一系列新的增甜剂：
Figure 901086118_IMG22
式中R为5-13碳烃基，可饱和或不饱和，无环，环状或混合形态;R′为4-氰基苯基，2-氰基吡啶-5-基或2-氰基嘧啶-5-基，n为1或2。该文献中还包括25个实施例（表2）。该文献中所述的优选化合物之一的甜性为蔗糖的1000倍，如下式：
表（2）见文后
因此，仅有有限数量的上述现有技术化合物达到了令人满意的增甜能力。
此外，所有这些化合物在其用作增甜剂时都具有很大的缺点，也就是说其水溶液稳定性低（在合成增甜剂的常规应用条件下），这大大限制了其工业应用性，甚至使其不可能。
因此，本发明的目的是提出一系列新增甜剂制法，即天冬氨酸或谷氨酸衍生物制法，这两类物质 味觉质量极好，增甜性能极高，可达蔗糖的20000倍以上。
本发明还涉及一系列新增甜剂制法，这些增甜剂稳定性高，符合工业应用要求。
因此，本发明提出下式增甜剂及其生理适用盐制法：
Figure 901086118_IMG23
式中：
R为下式酰基：
Figure 901086118_IMG24
式中：
R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，苯基，甲氧基，乙氧基，三卤代甲基，氯或氯甲基;
R2为氢或甲基，乙基或甲氧基;或
R1和R2与其连接碳原子一起形成3-6碳环烷基;
R3为3-11碳烷基，3-7碳烯基，3-7碳环烷基，环烷基烷基，其中环烷基含3-6碳，烷基含1-3碳，苯基，苄基烷基，其中烷基含1-3碳，3-10碳烷氧基，3-6碳环烷氧基，其中与氧连接的第1碳相邻的两个位置可分别被1或2个甲基所取代，环烷基烷氧基，其中环烷基含3-6碳，烷氧基含1-3碳，苯氧基，苯基烷氧基，其中烷氧基含1-3碳;
n为1或2;
R′为下式基团：
Figure 901086118_IMG25
式中Y和Z相同或不同，可为N或CH，而X选自CN，NO2，Cl，CF3，COOCH3，COCH3，COCF3，CONH2，CON（CH3）2，SO2CH3，N3或H;
其特征是其中包括以任意顺序将以下物质反应：
一方面是L-天冬氨酸或L-谷氨酸，其中β或α-羧基必要时可分别得到保护，和
另一方面是：
下式酸：
Figure 901086118_IMG26
或其氯化物;
和式H2N-R′胺;
R和R′如上定义;
反应的结果是借助L-天冬氨酸或L-谷氨酸的α-氨基和α-羧基建立起两个酰胺键;
并在必要时将这样得到的产物转化成其生理适用盐，如钠盐，钾盐，铵盐，钙盐或镁盐。
按特定实施方案，对L-天冬氨酸中的β-羧基或L-谷氨酸的α-羧基预先进行保护的办法如下：
形成酯，特别是叔丁酯或苄酯;或
形成酐，如下式：
Figure 901086118_IMG27
其中氨基必要时成盐或得到保护。
按第一实施方案，本发明方法包括：
a）将L-天冬氨酸或L-谷氨酸与式（Ⅲ）胺反应制成（Ⅱ）氨基衍生物，如下式：
Figure 901086118_IMG28
b）将a）步骤所得式（Ⅱ）氨基衍生物与式（Ⅳ）酰氯反应，如下式：
按第二实施方案，本发明方法包括：
a）将L-天冬氨酸或L-谷氨酸与式（Ⅳ）酰氯反应，如下式：
Figure 901086118_IMG30
b）将所得式（Ⅴ）衍生物与式（Ⅲ）胺反应，如下式：
当然，L-天冬氨酸的β-羧基或L-谷氨酸的α-羧基必要时可在反应a）之前得以保护并在反应b）之后脱保护基。
本发明还包括式（Ⅰ）化合物的各种可能的旋光非对映异构体以及其混合物。
在式（Ⅰ）中，三卤代甲基优选为三氟甲基或三氯甲基。
此外，烷基，烯基或烷氧基可为直链或支化。
3-11碳烷基可为例如丙基，异丙基，丁基，戊基，异戊基，己基，异己基，新己基，二-2，2-叔丁基乙基或二-3，3-叔丁基丙基。
3-7碳烯基可为例如丙烯基，丁烯基，异戊烯基，异己烯基，新庚烯基。
3-10碳烷氧基可为例如丙氧基，异丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，异己氧基，新庚氧基，乙基丙基甲氧基，二丙基甲氧基，二-叔丁基甲氧基，二-叔丁基乙氧基。
3-6碳且与氧连接的第1个碳原子相邻的两个位置可分别被1或2个甲基取代的环烷氧基可为例如环丙基，环丁基，2，2，4，4-四甲基环丁基，环戊基，2，2，5，5-四甲基环戊基，环己基，2，6-二甲基环己基或2，2，6，6-四甲基环己基。
按本发明方法的优选实施方式：
R1可为甲基，乙基，苯基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氯或氯甲基;
R2可为氢或甲基或乙基;
或R1和R2与其连接碳原子一起形成环丙基，环丁基或环戊基;
R3可为3-5碳正烷基，3-7碳支化烷基，3-7碳烯基，3-6碳环烷基，环烷基甲基或环烷基乙基，其中环烷基含3-6碳，苯基，苯基甲基，苯基乙基或苯基异丙基，3-6碳烷氧基，3-6碳环烷氧基，环烷基甲氧基，其中环烷基含3-6碳，苯氧基，苯基甲氧基或苯基乙氧基;
n和R′如上定义
这样制成的所有增甜剂具有高增甜性能，一般来说至少等于现有技术中达到最高增甜能力的化合物的增甜能力。
本发明基于这样一个完全出人意料的发现，即在衍生自L-天冬氨酸或L-谷氨酸的化合物中存在2-取代酰基就可大大地提高这些化合物的增甜能力。
此外，还观察到，这些化合物中，衍生自L-谷氨酸的化合物是有很明显的稳定性，符合最苛刻的工业要求，特别是制造汽水的要求。
而且，n为2的本发明式（Ⅰ）衍生物特别令人满意，并构成本发明方法制成的化合物中优选的一小类。
此外，还已发现本发明方法制成的化合物之增甜强度根据酰基R构成而变化（在R1，R2和R3代表不同基团时）。
例如，在R1代表甲基，R2代表氢时，可以看出，在R3代表丁基的情况下，酰基为（S）构型的化合物之增甜能力比酰基为（R）构型的相应化合物要高。相反，在R3代表苯氧基时，酰基为（R）构型的化合物之增甜能力要比酰基为（S）构型的相应化合物高得多。
这就是为什么式（Ⅰ）中，酰基R为如下构型：
Figure 901086118_IMG32
式中R3如上定义的化合物构成为本发明方法制成化合物中十分有效的一类的原因。
还观察到式（Ⅰ）中R′的下式基团的化合 物：
Figure 901086118_IMG33
因其环中存在极性氮原子而具有很高的溶解度和增甜强度。
这就是为什么本发明方法制成的另一类优选化合物可用下式表示：
Figure 901086118_IMG34
式中R2代表氢或甲基，而R3如上定义。
这类增甜剂增甜能力极高，特别是在R3为丁基或苯氧基时是这样。
而且，本发明方法制成的特别优选化合物如下：
下式N-〔（S）-2-甲基己酰〕-α-L-谷氨酰-5-氨基-2-吡啶腈：
Figure 901086118_IMG35
下式N-（2，2-二甲基己酰）-α-L-谷氨酰-5-氨基-2-吡啶腈：
下式N-〔（R）-2-苯氧丙酰〕-α-L-谷氨酰-5-氨基-2-吡啶腈：
Figure 901086118_IMG37
一般来说，本发明化合物与现有技术所述化合物不同，其增甜能力特别高，可高达100倍以上。例如，某些本发明化合物增甜能力可达到蔗糖的20000倍以上，大大高于现有技术化合物，现有化合物增甜能力平均都特别低。
如上所述，在文献US-A-3，725，453和3，775，460中所述化合物（1）之增甜能力为蔗糖的3000倍，文献JP-A-87-132847所述化合物（2）甜性公仅为40倍，而文献JP-A-87-252754和DP-A-0，338，946所述化合物（3）和（4）甜性分别为蔗糖的720倍和1000倍。
而且，就其甜性而言，现有技术中最有效的化合物比本发明化合物要差8-30倍。
本发明化合物，特别是含L-谷氨酰的化合物之稳定性极高，在某些情况下可比现有技术化合物高大约300倍。例如，经过加速老化研究（70℃下pH3水溶液长时间加热）表明本发明中特定的两种化合物（5）和（6）在加速老化条件下的半衰期为约60天。
作为对比，现有技术中说明的某些化合物的半衰期在相同的标准条件下进行评价。结果表明文献US-A-3，725，453和3，775，460中所述化合物（1）的半衰期为约15小时，文献JP-A-87-132847中所述化合物（2）的半衰期为约20小时，而文献JP-A-87-252754所述化合物（3）的半衰期为约8小时，而文献EP-A-0，338，946所述化合物（4）的半衰期为约2天。在各种情况下，本发明特殊化合物稳定性要高得多，而半衰期要高30-300倍。
最后，与最常用的现有合成增甜剂，即增甜能力为蔗糖的180倍的天冬酰胺（7）（aspartame）
比较，本发明优选化合物增甜能力可高达120倍以下，而同时稳定性可高达60倍，但天冬酰胺之半衰期在这些标准条件下仅为1天。
图1中表示出了现有技术化合物，（1），（2），（3）和（4），本发明的两种特定化合物（5）和（6）以及天冬酰氨（7）之稳定性曲线。
总而言之，在本发明制成的增甜剂中存在2-取代酰基可有效地以惊人的方式提高L-天冬氨酸或L-谷氨酸衍生的化合物之增甜能力并因而大大 降低成本。而且，除此而外还增加了稳定性，特别是就本发明含L-谷氨酸的化合物而言。首先，人们不可能想到，引入2位上了取代的酰基，或就本发明优选化合物而言，选用L-谷氨酸可达到这种结果，因为如前所述，增甜剂分子结构中一切改进，甚至是轻微的改变均可能同时改变增甜性及其有关性能，如稳定性。
本发明方法制成的增甜剂可加入各种人们试图增加甜味的食物中，其中以足量的比例添加以达到要求的甜度。增甜剂的最佳应用浓度取决于各种因素，例如增甜剂的甜性，产品的贮存条件和用途。产品的具体组成，食品的口感和甜度要求。本专业的所有人员均可容易地确定用以制造食品的增甜剂的最佳应用比例，其中采用常规的感觉分析法。增甜剂加入食品的比例一般为10-500mg增甜剂/kg或1食品，根据化合物的增甜能力而定。很显然，浓缩的产物要求含有更多的增甜剂，而以下可根据最终应用要求来进行稀释。
增甜剂可以纯净形态加入待增甜产品中，但因其高甜性，一般是与合适的载体或填料混合。
有利的是，适宜的载体或填料选自聚右旋糖，淀粉，麦芽糖精，纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物，藻酸钠，果胶，树胶，乳糖，麦芽糖，葡萄糖，亮氨酸，甘油，甘露糖醇，山梨糖醇，碳酸氢钠，磷酸，柠檬酸，酒石酸，富马酸，苯甲酸，山梨酸，丙酸，及其钠盐，钾盐和钙盐，以及其等同物。
本发明增甜剂可单独以单一的增甜剂用于食品，也可以本发明两种或多种增甜剂的混合物加入食品中。此外，本发明增甜剂还可与其它增甜剂并用，其它增甜剂包括例如糖（如蔗糖），玉米糖浆，果糖，含糖二酞衍生物（天冬酰胺，alitame），新橙皮素二氢查耳酮，加氢异麦芽糖，卡哈茨苷、L糖，甘草糖苷，木糖醇，山梨糖醇，甘露糖醇，acesulfame-K，糖精及其钠盐，钾盐，铵盐和钙盐，环磺酸及其钠盐，钾盐和钙盐，sucralose，monelline，thaumatine及其等同物。
一般来说，本发明方法包括用L-天冬氨酸（n＝1）或L-谷氨酸（n＝2）的α-氨基和α-羧基形成两个酰胺键。
已有许多方法实现这种酰胺连接，在现有技术文献中已作了说明。实现这两个键中每一个的顺序可由本专业人员所选定并取决于所选具体工艺。而且，羧酸和胺之间的酰胺缩合可在常规脱水剂，如碳化二亚胺，特别是N，N′-二环己基碳化二亚胺存在下进行，或将参与反应的氨基或羧基之一活化。在这种情况下，羧基的活化可用各种方法实现，其中可指出那些可干扰活化混合酐，酰氯，迭氮化物或酯（如对硝基酚的酯或N-羟基琥珀酰亚胺的酯）中间产物合成的方法。
在应用L-天冬氨酸或L-谷氨酸的特殊情况下，预先保护侧链上β或α-羧基在进行酰胺缩合之前往往是必要的。为此，文献中已说明了大量的羧基保护基，以酯的形态，特别是以叔丁酯或苄酯的形式进行保护是最常见的。
然后，在某些情况下，常常可免除保护这种羧基，其中让一方面是L-天冬氨酸或L-谷氨酸的α-羧基，另一方面是其β或α-羧基之间形成内酐，反应如下：
Figure 901086118_IMG38
α-氨基可成盐（如成盐酸盐，硫酸盐或苯磺酸盐）或用保护基团进行保护。为此，文献中已说明了大量的保护基团，如三氟乙酰基，苄氧羰基或叔丁氧羰基。
另一种可避免保护这种β或α-羧基的方法是在水溶液中进行酰胺缩合，同时进行活化，其中将羧酸（R1R2R3）CCOOH转化成羧酸氯化物。可在水-四氢呋喃混合物的碱性介质中极有效地进行这种反应。碱性试剂优选为NaHCO3，Na2CO3，NaOH或KOH。作为例子，可举出以下反应，其中可得到本发明化合物母体之一：
Figure 901086118_IMG39
或以下反应，其中可直接获得本发明化合物：
Figure 901086118_IMG40
本发明增甜剂还可用生理适用无机或有机碱进行成盐，这可有效地改进其在水溶液中的溶解速度。这些化合物可有利地成钠盐，钾盐，铵盐，钙盐或镁盐。这些盐可在含本发明化合物和所选碱性试剂，如成钠盐时的NaOH或NaCO3的水溶液浓缩后制得。
可用已知标准方法，如重结晶或色谱法提纯本发明呈酸性或成盐的化合物。其结构及纯度可用普通方法控制（如用薄层色谱法，高效液相色谱法，红外光谱法，核磁共振法或元素分析法）。
实例中所述化合物的增甜能力是由8人试验小组进行评价的。为此，可按口感标准将不同浓度的这些化合物溶液与2%，5%或10%的蔗糖对比液进行比较。与蔗糖对照的试验化合物之增甜能力就对应于达到相同增甜程度的试验化合物和蔗糖之间的重量比，也就是说在大多数人认为被试验化合物溶液和蔗糖对比液的含糖甜味已达到了相同的增甜程度时的重量比。
还测定了现有技术化合物和本发明化合物的稳定性，其中经高效液相色谱法计量酸性介质中高温加速老化（pH3磷酸盐缓冲液，70℃）之后留下的产品量。在这些试验条件下，测定半衰期（对应于50%降解所需时间）即可评价这样试验的化合物的潜在稳定性。稳定性低的化合物半衰期很短，仅有几小时，而稳定性高的化合物半衰期可达数十天，如本发明化合（5）和（6）就是这样，其半衰期约60天（图1）。
本发明实施方式及其优越性详见于下述非限制性实例。
实例
在可用来制造本发明化合物的各种方法中，优选方法之一是将下式氨基衍生物与羧酸缩合：
Figure 901086118_IMG41
羧酸已预先以羧酸氯化物形式得以活化。羧酸可用市售品或按文献所述方法制取（见例如J.Amer.Chem.Soc.，1970，12，1397），
氨基衍生物可有效地按J.Med，Chem.1973，16，163所述方法用L-谷氨酸和胺HN-R制得，这后一种胺一般采用市售品或按文献中所述方法制取（见例如Khim，Geterotsikl，Soedin，1974，12，1645;Khim.Geterotsikl.Soedin.，1982，11，1545;Collect，Czech，Chem.Commun.，1975，40，1384）。
1.合成N-[（S）-2-甲基己酰]-α-L-谷氨酰-5-氨基-2-吡啶腈
Figure 901086118_IMG42
为制取该化合物，将1.2g（0.008mol）（S）-2-甲基己酰氯（由五氯化二磷和（S）-2-甲基己酸反应而得，而所说己酸本身又是按J.Biol，Chem，1926，70，211;ibid，1932，98，1和Chem.Pharm.Bull.，1979，27，747所述方法制得的）的30cm无水四氢呋喃溶液滴加入1g（0.004mol）α-L-谷氨酰-5-氨基-2-吡啶腈（按J.Med.Chem.，1973，16，163制取）和3.4g（0.04mol）NaHCO的30cm3水溶液之中。20℃搅拌15分钟之后，真空除去四氢呋喃之后剩下的水溶液加6N的HCl酸化至pH2-3，然后可在过滤和己烷研磨之后得到1gN-[（S）-2-甲基己酰]-α-L-谷氨酰-5-氨基-2-吡啶腈沉淀（收率69%，熔点146℃，为无定形形态）。
以重量计，该化合物之增甜能力，若与2%蔗糖 溶液比较，大致相当于蔗糖的2000倍，若与5%蔗糖溶液比较，相当于15000倍，而与10%蔗糖比较，则相当于1000倍，这也就是说在这些条件下，浓度为10mg/l的该化合物水溶液的甜味与10%蔗糖溶液相同，这也相当于食物制备中一般采用的增甜强度。
该化合物的稳定性极高。在前述标准条件下加速进行老化（pH3，70℃）后的评价表明该化合物在这些条件下的半衰期为约60天。由于其高糖度和高稳定性，该化合物可望在食物制品中得到最为广泛的应用。
2.合成N-（2，2-二甲基己酰]-α-L-谷氨酰-5-氨基-2-吡啶腈：
Figure 901086118_IMG43
可按上述实例所述方法用2，2-二甲基己酰氯（由五氯化二磷和2，2-二甲基己酸反应制得，而所说己酸又是按J.Amer.Chem.Soc.，1970，12，1397制取）和α-L-谷氨酰-5-氨基-2-吡啶腈制得该化合物（收率60%，熔点138℃，为无定形形态）。
以重量计，该化合物之增甜能力，若与2%蔗糖溶液比较，大致相当于蔗糖的22000倍，若与5%蔗糖溶液比较，相当于15000倍，而与10%蔗糖溶液比较，则相当于14000倍。
该化合物的稳定性也极好，在标准条件下加速进行老化（pH3，70℃）评价的其半衰期为约70天。如前实例所述，该化合物可望在食物制品中得到最为广泛的应用。
3.合成N-[（R）-2-苯氧丙酰]-α-L-谷氨酰-5-氨基-2-吡啶腈：
可按前述实例所述方法用（R）-2-苯氧丙酰氯（由Nouv.J.Chem.，1982，10，685;Chem.Ber.，1984，117，3457;J.Chem.Soc.C.，1968，p1317;Ark.Kemi.，1952，4，325所述方法得到）和α-L-谷氨酸-5-氨基-2-吡啶腈制得该化合物
以重量计，该化合物之增甜能力，若与2%蔗糖溶液比较，大致相当于蔗糖的25000倍，在相同的标准试验条件下评价的稳定性同样很高，为约60天，因此同样可望在食物制品中得到最为广泛的应用。
以下表3中，作为例子列出了按类似于上述的试验方法得到并且本专业人员易于获得的几种化合物以及其相对增甜能力，其中以重量计并且与2%蔗糖水溶液比较。在R1，R2和R3基团不同时，其连接的非对称碳（星号所标碳原子）构型按普通的立体化学规则标出，其中采用了R/S体系：R，S或在同一化合物中同时存在两种构型时为RS。
4.合成N-[（S）-2-甲基己酰]-α-L-谷氨酰-5-氨基-2-吡啶腈
将57.6cm3（0.408mol）三氟乙酸酐滴加入30g（0.408mol）L-谷氨酸中。混合物70℃加热2小时。真空蒸发去除生成的三氟乙酸之后，剩余物在乙醚-己烷混合物中研磨。得到N-三氟乙酰-L-谷氨酸酐，收率达到实用有效量。
30g（0.13mol）所得酐和15.6g（0.133mol）4-氨基苄腈在10cm3四氟呋喃中40℃搅拌12小时。真空蒸发出溶剂后的剩余物溶于200cm3的5%Na2CO3溶液中，所得溶液用二氯甲烷洗涤（3×100cm3）后加6N盐酸液酸化至pH2-3。生成沉淀过滤并用12cm3水洗涤后干燥而得27g（收率60%）α-和γ-L-谷氨酰-4-氨基苯基腈异物体混合物。在乙醇-己烷（150-90）混合物中重结晶后仅 得α-异构体。最后得15gN-三氟乙酰-L-谷氨酰-α-4-氨基苯基腈（最终收率33%，熔点197℃）。
2.5g（7.28mmol）该化合物在25cm的2.5%氨液中的溶液20℃搅拌4小时。真空蒸发而干燥浓缩后所得固体浓缩物用乙酸乙酯洗涤（2×50cm3），之后干燥而得1.5gα-L-谷氨酰-4-氨基苯基腈（收率90%，熔点160℃）。
为制取N-[（S）-2-甲基己酰]-α-L-谷氨酰-4-氨基苯基腈，将1.2g（0.008mol）（S）-2-甲基己酰氯（由五氯化二磷酸与相应酸反应而得）在30cm无水四氢呋喃中的溶液滴加入1g（0.004mol）按上述方法制得的α-L-谷氨酰-4-氨基苯基腈和3.3gNaHCO3在30cm水中的溶液。20℃搅拌15分钟后，真空去除四氢呋喃，而剩下的水溶液中加6N的HCl溶液而酸化至pH2-3，从而在过滤和己烷中研磨后得到1gN-[（S）-2-甲基己酰]-α-L-谷氨酰-4-氨基苯基腈沉淀（收率69%，熔点143℃，为无定形形态）。
以重量计，该化合物的增甜能力，与2%蔗糖溶液比较，大致相当于蔗糖的9000倍。该化合物的稳定性极好。其半衰期，按前述条件（pH3，70℃）评价，达到60天以上。
稳定性研究
在附图1中示出了几种现有技术化合物，天冬酰胺（最常用的合成增甜剂）以及几种本发明化合物降解曲线进行对比研究的结果;这一研究包括70℃加热其酸性介质溶液（pH3）而进行的加速老化。
曲线（1）至（4）表明上述现有技术中所述式（1）至（4）化合物在这些条件下迅速降解。而曲线（5）和（6）则表示出本发明化合物极好稳定性特征，特别是本发明中含-L-谷氨酸的化合物之稳定性。最后，曲线（7）则表示天冬酰胺具有相当低的稳定性，在研究的相同条件下其半衰期仅为约一天。
表2
R    n    R′    SP
CH3（CH2）3CH21 4-CN-C6H4300
CH3（CH2）4CH21 4-CN-C6H4600
CH3（CH2）5CH21 4-CN-C6H42000
CH3（CH2）6CH21 4-CN-C6H4400
（CH3CH2）2CHCH21 4-CN-C6H4200
（CH3）2CHCH2CH21 4-CN-C6H4100
c-C6H11CH21 4-CN-C6H4200
c-C6H11CH（CH）31 4-CN-C6H4200
C6H5CH21 4-CN-C6H41000
C6H5CH2CH21 4-CN-C6H4300
CH3（CH2）3CH22 4-CN-C6H41500
CH3（CH2）4CH22 4-CN-C6H45000
CH3（CH2）5CH22 4-CN-C6H47000
CH3（CH2）6CH22 4-CN-C6H42000
CH32CHCH2CH22 4-CN-C6H4800
CH3（CH2）2CH（CH3）CH22 4-CN-C6H45000
CH3（CH2）2CH＝CHCH22 4-CN-C6H43000
CH3CH＝CHCH＝CHCH22 4-CN-C6H42000
C6H5H22 4-CN-C6H420
C6H5CH＝CHCH22 4-CN-C6H42000
C6H5CH（CH3）CH2CH22 4-CN-C6H4400
C-C6H11CH2CH2CH22 4-CN-C6H47000
C6-H5CH2CH22 4-CN-C6H4300
C6H5CH2CH2CH22 4-CN-C6H4800
CH3（CH2）5CH22 2-CN-PYrid-5-y1 4000
表3
Figure 901086118_IMG46
R1R2R3★ n Y Z X SP
CH3H CH3（CH2）2R 2 CH CH CN 500
CH3H CH3（CH2）2S 2 CH CH CN 2800
CH3H CH3（CH2）3R 2 CH CH CN 3000
CH3H CH3（CH2）3S 2 CH CH CN 9000
CH3H （CH3）2CH（CH2）2RS 2 CH CH CN 6000
CH3H CH3（CH2）4RS 2 CH CH CN 1000
CH3H C6H5R 2 CH CH CN 1300
CH3H C6H5S 2 CH CH CN 1500
CH3H CH3（CH2）3R 2 N CH CN 2000
CH3H CH3（CH2）3S 2 N CH CN 20000
CH3H C6H5R 2 N CH CN 2500
CH3H C6H5S 2 N CH CN 4000
CH3H C-C6H11RS 2 CH CH CN 1000
C2H5H CH3（CH2）3RS 2 CH CH CN 5000
2H5H C6H5RS 2 CH CH CN 2700
C6H5H C6H52 CH CH CN 250
CH3O H C6H5RS 2 CH CH CN 2300
CH3O H C6H5R 2 N CH CN 11000
CH3O H C6H5S 2 N CH CN 3000
CH3O H CH3（CH2）3RS 2 N CH CN 2000
CH3H C6H5O RS 2 CH CH CN 4000
CH3H CH3（CH2）2O R 2 CH CH CN 400
CH3H CH3（CH2）2O S 2 CH CH CN 200
CH3H （2，6-diMe）-c-C6H9O RS 2 CH CH CN 1000
CH3H C6H5O RS 2 N CH CN 13000
CH3H C6H5O R 2 N CH CN 25000
Cl H C6H5RS 2 CH CH CN 2200
CF3CH3O C6H5S 2 CH CH CN 600
CH3CH3CH2＝CHCH22 CH CH CN 500
CH3CH3CH3（CH2）32 CH CH CN 11000
CH3CH3（CH3）2CH（CH2）22 CH CH CN 10000
CH3CH3（CH3）3CH（CH2）22 CH CH CN 4000
CH3CH3CH3（CH2）32 N CH CN 22000
CH3CH3CH3（CH2）42 N CH CN 3000
CH2-CH2C6H52 CH CH CN 2500
CH2（CH2）2CH2C6H52 CH CH CN 2000
CH2（CH2）2CH2C6H52 N CH CN 3000
CH2-CH2C6H52 CH CH CN 1000
CH3H CH3（CH2）3RS 2 CH CH CN 1500
CH3H C6H5O R 2 CH CH CN 18000
CH3H CH3（CH2）3S 2 CH CH COCH3300
CH3H CH3（CH2）3S 2 CH CH CONH3700
CH3CH3CH3（CH2）32 N CH Cl 600
CH3H CH3（CH2）3S 2 N N CN 10000

Claims (17)

1、下式增甜剂及其生理适用盐制法：
Figure 901086118_IMG1
式中R为下式酰基：
Figure 901086118_IMG2
式中：
R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，苯基，甲氧基，乙氧基，三卤代甲基，氯或氯甲基；
R2为氢或甲基，乙基或甲氧基；或
R1和R2与其连接碳原子一起形成3-6碳环烷基；
R3为3-11碳烷基，3-7碳烯基，3-7碳环烷基，环烷基烷基，其中环烷基含3-6碳，烷基含1-3碳，苯基，苯基烷基，其中烷基含1-3碳，3-10碳烷氧基，3-6碳环烷氧基，其中与氧连接的第1碳相邻的两个位置可分别被1或2个甲基所取代，环烷基烷氧基，其中环烷基含3-6碳，烷氧基含1-3碳，苯氧基，苯基烷氧基，其中烷氧基含1-3碳；
n为1或2；
R′为下式基团：
式中Y和Z相同或不同，可为N或CH，而X选自CN，Cl，COCH3，CONH2，
其特征是其中包括以任意顺序将以下物质反应：
一方面是L-天冬氨酸或L-谷氨酸，其中β或α-羧基必要时可分别得到保护，和
另一方面是：
下式酸：
或其氯化物；
和式H2N-R′胺；
R和R′如上定义；
反应的结果是借助L-天冬氨酸或L-谷氨酸的α-氨基和α-羧基建立起两个酰胺键；
并在必要时将这样得到的产物转化成其生理适用盐，如钠盐，钾盐，铵盐，钙盐或镁盐。
2、权利要求1的方法，其特征是对L-天冬氨酸中β-羧基或L-谷氨酸的γ-羧基预先进行保护的办法如下：
形成酯，特别是叔丁酯或苄酯;或形成酐，如下式：
Figure 901086118_IMG5
其中氨基必要时成盐或得到保护。
3、权利要求1的方法，其特征是其中包括：
a）将L-天冬氨酸或L-谷氨酸与式（Ⅲ）胺反应制成（Ⅱ）氨基衍生物，如下式：
Figure 901086118_IMG6
b）将a）步骤所得式（Ⅱ）氨基衍生物与式（Ⅳ）酰氯反应，如下式：
Figure 901086118_IMG7
4、权利要求1的方法，其特征是其中包括：
a）将L-天冬氨酸或L-谷氨酸与式（Ⅳ）酰氯反应，如下式：
Figure 901086118_IMG8
b）将所得式（Ⅴ）衍生物与式（Ⅲ）胺反应，如下式：
5、权利要求1-4的方法，其特征是：R2可为氢或甲基或乙基。
或R1和R2与其连接碳原子一起形成环丙基，环丁基或环戊基;
R3可为3-5碳正烷基，3-7碳支化烷基，3-7碳烯基，3-6碳环烷基，环烷基甲基或环烷基乙基，其中环烷基含3-6碳，苯基，苯基甲基，苯基乙基或苯基异丙基，3-6碳烷氧基，3-6碳环烷氧基，环烷基甲氧基，其中环烷基含3-6碳，苯氧基，苯基甲氧基或苯基乙氧基;
n和R′如上定义，
R1可为甲基，乙基，苯基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氯或氯甲基，
6、权利要求5的方法，其特征是：
R1选自CH3，C2H5，C6H5或CH3O;
R2选自H，或CH3;
或R1和R2与其连接碳原子一起形成环丙基;
R3选自CH3（CH2）2，CH3（CH2）3，CH3（CH2）4，（CH3）2CH（CH2）2，c-C6H11，c-C6H11CH2，C6H5，C6H5CH2，c-C6H11O或C6H5O。
7、权利要求5的方法，其特征是：
R1选自CH3，C2H5;
R2为H，或CH3;
R3选自CH3（CH2）3，CH3（CH2）4，c-C6H11O或C6H5O。
8、上述权利要求1的方法，其特征是酰基R为如下构型基团：
Figure 901086118_IMG10
式中R3如上定义。
9、上述权利要求1-4的方法，其特征是n为2。
10、上述权利要求1-4的方法，其特征是R′为如下基团：
Figure 901086118_IMG11
式中X如上定义。
11、上述权利要求1-4的方法，其特征是n为2且R′为下式基团：
Figure 901086118_IMG12
式中X如上定义。
12、上述权利要求1-4的方法，其特征是X为CN基团。
13、上述权利要求1-4的方法，其特征是呈钠盐，钾盐，铵盐，钙盐或镁盐。
14、权利要求1的方法，其特征是对应于下式：
Figure 901086118_IMG13
式中R2为H或CH3且R3如上定义。
15、权利要求14的方法，其特征是R3为正丁基。
16、权利要求14的方法，其特征是R3为苯氧基。
17、权利要求14的方法，其特征是制取：
N-[（S）-2-甲基己酰]-α-L-谷氨酰-5-氨基-2-吡啶腈，
N-（2，2-二甲基己酰）-α-L-谷氨酰-5-氨基-2-吡啶腈，
N-[（R）-2-苯氧丙酰]-α-L-谷氨酰-5-氨基-2-吡啶腈。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2653303B1 (fr) * 1989-10-24 1992-09-18 Noffre Claude Agents edulcorants de grande stabilite derivant des acides l-aspartique et l-glutamique n-hydrocarbones 1-oxo-2-ramifies.
FR2675667B1 (fr) * 1991-04-23 1993-08-20 Claude Nofre Agent edulcorant derivant a l'acide l-aspartique ou l-glutamique; son procede de preparation.
FR2690315B1 (fr) * 1992-04-22 1994-07-22 Nofre Claude Agent edulcorant derivant de l'acide l-aspartique et son procede de preparation.
FR2697844B1 (fr) * 1992-11-12 1995-01-27 Claude Nofre Nouveaux composés dérivés de dipeptides ou d'analogues dipeptidiques utiles comme agents édulcorants, leur procédé de préparation.
US6692778B2 (en) * 1998-06-05 2004-02-17 Wm. Wrigley Jr. Company Method of controlling release of N-substituted derivatives of aspartame in chewing gum
BR9815887A (pt) * 1998-06-05 2001-10-23 Wrigley W M Jun Co Método de controle de liberação de derivados de aspartame n-substituìdos em goma de mascar e goma assim produzida
NZ508579A (en) * 1998-06-26 2002-10-25 Ajinomoto Kk Aspartyl dipeptide ester derivatives and salts that can be used as sweeteners
WO2006087232A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 Instituto Del Metabolismo Celular, S.L. L-aspartic acid for the treatment of problems in connection with the fat or glucose metabolism

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3814747A (en) * 1970-10-16 1974-06-04 American Home Prod N-trihaloacetyl aspartic acid dipeptide ester sweetening agents
US3818077A (en) * 1970-10-16 1974-06-18 American Home Prod L-aspartic acid derivatives
US3725453A (en) * 1970-10-16 1973-04-03 American Home Prod L-4{40 -cyano-3-(2,2,2-trihaloacetamido) succinanilic acids
US3775460A (en) * 1970-10-16 1973-11-27 American Home Prod L-3-amino-4'-cyanosuccinanilic acid
US3769333A (en) * 1972-08-07 1973-10-30 American Home Prod L-aspartic acid derivatives
FR2533210A1 (fr) * 1982-09-17 1984-03-23 Lyon I Universite Claude Edulcorants de synthese
FR2579201B1 (fr) * 1985-03-19 1987-05-07 Bernard Lyon I Universite Clau Composes chimiques perfectionnes, utilisation comme agents edulcorants et compositions contenant de tels agents
JPS62132863A (ja) * 1985-12-03 1987-06-16 Ajinomoto Co Inc 新規アミノ酸誘導体および甘味剤
JPS62132847A (ja) * 1985-12-03 1987-06-16 Ajinomoto Co Inc 新規アミノ酸誘導体および甘味剤組成物
JPS62252754A (ja) * 1986-04-24 1987-11-04 Ajinomoto Co Inc 新規アミノ酸誘導体および甘味剤組成物
US4820506A (en) * 1987-05-01 1989-04-11 Research Foundation, State University Of New York Salivary stimulant
FR2624698A1 (fr) * 1987-12-18 1989-06-23 Bernard Lyon I Universite Clau Derives heterocycliques de n-carbamoyl-, n-thiocarbamoyl- ou n-amidino-aminomalonyl ou aminosuccinyl amides utiles comme agents edulcorants
FR2624699B1 (fr) * 1987-12-18 1990-04-13 Bernard Lyon I Universite Clau Derives heterocycliques de n-carbamoyl-, n-thiocarbamoyl- ou n-amidino-glycine ou beta-alanine utiles comme agents edulcorants
FR2630304B1 (fr) * 1988-04-22 1990-08-31 Bernard Lyon I Universite Clau Derives n-hydrocarbones des acides aspartique et glutamique alpha-monoamides utiles comme agents edulcorants
JPH0688418B2 (ja) 1988-08-16 1994-11-09 富士通株式会社 ムービングコイル式印字ヘッド
FR2653303B1 (fr) * 1989-10-24 1992-09-18 Noffre Claude Agents edulcorants de grande stabilite derivant des acides l-aspartique et l-glutamique n-hydrocarbones 1-oxo-2-ramifies.

Also Published As

Publication number Publication date
FR2653303B1 (fr) 1992-09-18
AU7040191A (en) 1991-05-31
IL96087A (en) 1996-08-04
IE903812A1 (en) 1991-04-24
US5374733A (en) 1994-12-20
AR246258A1 (es) 1994-07-29
CA2070421C (fr) 2001-04-10
ES2062566T3 (es) 1994-12-16
LT3724B (en) 1996-02-26
WO1991006224A1 (fr) 1991-05-16
PT95645A (pt) 1991-09-13
CN1051172A (zh) 1991-05-08
NO921580D0 (no) 1992-04-23
DE69006037D1 (de) 1994-02-24
LTIP1406A (en) 1995-05-25
NO921580L (no) 1992-06-22
IL96087A0 (en) 1991-07-18
JP2554961B2 (ja) 1996-11-20
EP0500629A1 (fr) 1992-09-02
FR2653303A1 (fr) 1991-04-26
EP0500629B1 (fr) 1994-01-12
NO304254B1 (no) 1998-11-23
NZ235805A (en) 1993-04-28
DE69006037T2 (de) 1994-05-05
US5430182A (en) 1995-07-04
PT95645B (pt) 1998-02-27
MX22991A (es) 1994-02-28
US5196540A (en) 1993-03-23
DK0500629T3 (da) 1994-05-09
RU2053239C1 (ru) 1996-01-27
AU649243B2 (en) 1994-05-19
US5310908A (en) 1994-05-10
CA2070421A1 (fr) 1991-04-25
ATE99886T1 (de) 1994-01-15
IE64855B1 (en) 1995-09-06
ZA908472B (en) 1991-08-28
JPH05501355A (ja) 1993-03-18

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