JP2554961B2 - Ｌーアスパラギン酸、またはｌーグルタミン酸からの誘導された新しい甘味料、およびその製造方法 - Google Patents

Ｌーアスパラギン酸、またはｌーグルタミン酸からの誘導された新しい甘味料、およびその製造方法

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JP2554961B2 JP2515171A JP51517190A JP2554961B2 JP 2554961 B2 JP2554961 B2 JP 2554961B2 JP 2515171 A JP2515171 A JP 2515171A JP 51517190 A JP51517190 A JP 51517190A JP 2554961 B2 JP2554961 B2 JP 2554961B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｌ−アスパラギン酸、またはＬ−グルタミ
ン酸からの誘導された新しい甘味料、およびその製造方
法に関するものである。この新しい甘味料は、特に甘味
料を含有した種々の生成物、特にソフトドリンク、食
塩、菓子、練り菓子、チューインガム、衛生上の使用
品、女性用の化粧品と同様に、髭剃りクリームなどの化
粧品、薬剤、獣医学上の薬剤に好適に使用される。
工業的規模で使用するには、甘味料は、まず第一に、
強度の甘味能力を有しなければならない。これによって
コストの削減が可能になる。そして、第二に、充分な安
定性、つまり使用する状況に応じた安定性を有しなけれ
ばならない。
甘味料を主に使用するソフトドリンクの数種は、一般
にpH2.5から3.5の間の酸性であることを特徴とするもの
なので、特に、これらのドリンクの場合、充分な安定性
を得ることは非常に困難であった。
US−Ａ−3.725.453、および3.775.460の明細書には、
以下の一般式で表されるＬ−アスパラギン酸から誘導さ
れた甘味料について開示されている。
ただし、Ｘは、CF3、またはCCl3を示し、Ｙは、４−C
N−C6H4、４−Cl−C6H4、４−Br−C6H4、４−Ｆ−C
6H4、またはC6H5を示す。
これらの化合物のいくつかの甘味能力は、既に評価さ
れている（J.Med.Chem.,1973,16（２）,P.162−166）。
たとえば、式（１）（Ｘ＝CF3、Ｙ＝４−CN−C6H4）
の化合物は、スクロースの3000倍に一致する甘味能力を
有している（スクロースの２％溶液と比較）。
Ｘ＝CF3、Ｙ＝４−Cl−C6H4、４−Br−C6H4、またはC
6H5である一般式（Ａ）で示される化合物は、スクロー
スの12から120倍であり、式（１）で表される化合物よ
り弱い甘味能力を有している。
さらになお、上記化合物のＬ−アスパルチル残さは、
甘味能力が大幅に変更することがなく、同族体であるＬ
−グルタミル残さに置き換えることができる（Naturwis
senschaften,1981,68,143）。
JP−Ａ−87−132847の明細書は、一般に甘味料と呼ば
れ、下記一般式で表される甘味料について開示してい
る。
ただし、Ｘは、CN、またはNO2を示し、ｎは、１、ま
たは２である。最も活性を有する化合物は、特に開示さ
れており、下記式で表される。
この物質は、スクロースの40倍の弱い甘味能力を有し
ている。
JP−Ａ−87−132863は、下記の一般式で表され、一般
に甘味料と呼ばれるものに付いて開示している。
ただし、Ｘは、CF3CO、またはCCl3COを示し、Ｙは、
Ｈ、ハロゲン、CN、またはNO2を示し、ｎは、１、また
は２を示し、＊（アスタリスク）は、アミノ酸残さがＬ
配置、またはDL配置であることを示す。特に２つの化合
物のみに付いて開示されれおり、その化合物とは、Ｙ＝
Ｈ、Ｘ＝CF3CO、およびCCl3COであるＬ−アスパラギン
酸（ｎ＝１）から誘導されたものであり、それらの甘味
能力は、各々、スクロースの40倍、および１倍であっ
た。
JP−Ａ−87−252754は、下記一般式で表され、一般に
甘味料と呼ばれるものに付いて開示している。
ただし、Ｘは、CN、またはNO2を示し、Ｒは、Ｈ、C1
−C10アルキル基、芳香族、アルコキシ基、またはアリ
ルオキシ基を示し、ｎは、１、または２を示し、そし
て、アスタリスクは、アミノ酸残さがＬ配置、またはDL
配置であることを示す。
特に、15の例（表１）が示されており、その内の14の
化合物は、アスパラギン酸の誘導体であり、他の１つが
グルタミン酸の誘導体である。これらの化合物の甘味能
力（SP）（スクロースの５％溶液と比較）は、スクロー
スの１倍から720倍であった。
これらの化合物の中で、一番高い甘味能力を有する
（スクロースの720倍）ものは、Ｌ−アスパラギン酸の
誘導体であり、以下に示す構造式で示される。
Ｌ−グルタミン酸から誘導され、開示されている唯一
の化合物は、スクロースの２倍という非常に弱い甘味能
力を有するものであり、これは、工業的に応用に応用さ
れる可能性はない。
EP−Ａ−0.338.946は、以下の一般式で表される新し
い甘味料に付いて提案している。
ただし、Ｒは、飽和、または不飽和、鎖状、または環
状、または炭素数５から13までの炭化水素混合物を示
し、Ｒ′は、４−シアノフェニル基、２−シアノ−ピリ
ド−５−イル基、または２−シアノピリミジン−５−イ
ル基を示し、ｎは、１、または２を示す。この明細書で
は、25の例が開示されている（表２）。この明細書に記
載されている好ましい化合物の中の一つは、スクロース
の1000倍の甘味能力を有しており、以下に示す構造式で
表される。
このように、ここで述べられている数が限られた化合
物は、優れた甘味能力を有している。
さらになお、これらの全ての化合物は、それらを甘味
料として使用する場合、水溶液（つまり、合成甘味料が
通常使用される状況）に対して安定性が乏しいという大
きな欠点を有しており、それは、工業的規模での使用に
制限を与えたり、または使用を不可能にする。
このように、発明の目的は、Ｌ−アスパラギン酸、ま
たはＬ−グルタミン酸から誘導され、味もよく、スクロ
ースの20,000倍以上という非常に高い甘味能力を有する
甘味料の新しいファミリーを提供することにある。
さらに、本発明は、工業的に使用するに応じた高い安
定性を有する甘味料の新しいファミリーを提供すること
を目的とする。
このように、第一の特徴によれば、本発明は、以下に
示す一般式で表される新しい甘味料に関する。
ただし、Ｒは、以下の式で表されるアシル基であり、 ただし、R1は、メチルラジカル、エチルラジカル、プ
ロピルラジカル、イソプロピルラジカル、フェニルラジ
カル、メトキシラジカル、エトキシラジカル、トリハロ
ゲノメチルラジカル、クロロラジカル、またはクロロメ
チルラジカルであり、 R2は、ハロゲン原子、メチルラジカル、エチルラジカ
ル、またはメトキシラジカルであり、 またはR1、R2は、ともにそれらが結合している炭素原
子とともに、炭素原子が３から６までのシクロアルキル
基を形成し、 R3は、炭素数３から11までのアルキルラジカル、炭素
数３から７までのアルケニルラジカル、炭素数３から７
までのシクロアルキルラジカル、炭素数３から６までの
シクロアルキル部、および炭素数１から３までのアルキ
ル部を有するシクロアルキルアルキルラジカル、フェニ
ルラジカル、炭素数１から３までのアルキル部のフェニ
ルアルキルラジアル、炭素数３から10までのアルコキシ
ラジカル、酸素を攻撃する炭素１に接近した２つの位置
において、１、または２のメチル基によって各々置換さ
れる炭素数が３から６であるシクロアルコキシラジカ
ル、炭素数３から６のシクロアルキル部と、炭素数１か
ら３までのアルコキシ部とからなるシクロアルキルアル
コキシラジカル、フェニルラジカル、炭素数１から３ま
でのアルコキシ部を有するアルコキシラジカルを示し、 ｎは、１または２であり、 Ｒ′は、以下に示す構造式で表される基である。
ただし、Ｙと、Ｚとは、同じでも異なってもよく、
Ｎ、またはCHであり、Ｘは、CN、NO2、Cl,CF3、COOC
H3、COCH3、COCF3、CONH2、CON（CH3）２、SO2CH3、
N3、そしてＨからなるグループから選ばれ、さらに、そ
の生理学上許容できる塩である。
基本構造では、本発明は、これらの混合物と同様に、
式（Ｉ）で表される化合物のジアステレオマーである可
能性を有する。
一般式（Ｉ）において、トリハロゲノメチル基は、ト
リフルオロメチル、またはトリクロロメチル基であるこ
とが望ましい。
さらになお、アルキル基、アルケニル基、またはアル
コキシ基は、直鎖、または枝別れした構造を有する。
炭素数３から11のアルキルラジカルは、たとえば、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、イ
ソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ネオヘキ
シル基、2,2−ジタート−ブチルエチル基、または3,3−
ジタート−ブチルプロピル基である。
炭素数３から７のアルケニルラジカルは、たとえば、
プロペニル基、ブテニル基、イソペンテニル基、イソヘ
キセニル基、またはネオヘプテニル基である。
炭素数３から10のアルコキシラジカルは、たとえば、
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペント
キシ基、ヘキシロキシ基、イソヘキシロキシ基、ネオヘ
プトイロキシ基、エチルプロピルメトキシ基、ジプロピ
ルメトキシ基、ジタート−ブチルメトキシ基、またはジ
タートブチルエトキシ基である。
酸素を攻撃する炭素１に接近した２つの位置におい
て、１、または２のメチル基によって各々置換される炭
素数が３から６のシクロアルコキシラジカルは、たとえ
ば、シクロプロピル基、シクロブチル基、2,2,4,4−テ
トラメチルシクロブチル基、シクロペンチル基、2,2,5,
5−テトラメチルシクロペンチル基、シクロヘキシル
基、2,6−ジ−メチルシクロヘキシル、または2,2,6,6−
テトラメチルシクロヘキシル基である。
好ましい例としては、 R1は、メチルラジカル、エチルラジカル、フェニルラ
ジカル、メトキシラジカル、エトキシラジカル、トリフ
ルオロメチルラジカルがよく、 R2は、水素原子、メチルラジカル、エチルラジカルが
よく； またはR1、R2は、それらが結合している炭素原子とと
もに、シクロプロピル基、シクロブチル基、またはシク
ロペンチル基を形成し、 R3は、炭素数３から５のノーマルアルキルラジカル、
炭素数３から７の枝別れしたアルキルラジカル、炭素数
３から７のアルケニルラジカル、炭素数３から６のシク
ロアルキルラジカル、炭素数３から６のシクロアルキル
部を有するシクロアルキルメチルラジカル、または炭素
数３から６のシクロアルキル部を有するシクロアルキル
エチル、フェニルラジカル、フェニルメチルラジカル、
フェニルエチルラジカル、フェニルイソプロピルラジカ
ル、炭素数３から６のアルコキシラジカル、炭素数３か
ら６のシクロアルコキシラジカル、炭素数３から６のシ
クロアルキル部のシクロアルキルメトキシラジカル、フ
ェノキシラジカル、フェニルメトキシラジカル、フェニ
ルエトキシラジカルがよく、 ｎおよびＲ′は、上述のように限定した通りである。
好ましくは、本発明にかかる甘味料は、以下に記すこ
とを特徴としている。
R1は、CH3、C2H5、C6H5、そしてCH3Oからなるグルー
プから選択されるものであり、 R2は、Ｈ、またはCH3であり、； または、R1、R2は、それらが結合している炭素原子と
ともに、シクロプロピル基を形成し、 R3は、CH3（CH2）２、CH3（CH2）３、CH3（CH2）４、
（CH3）2CH（CH2）２、ｃ−C6H11、ｃ−C6H11CH2、C
6H5、C6H5CH2、ｃ−C6H11O、そしてC6H5Oからなるグル
ープから選択されるものである。
さらに好ましくは、本発明にかかる甘味料は、以下に
記すことを特徴としている。
R1は、CH3、またはC2H5、であり、； R2は、Ｈ、またはCH3であり、； R3は、CH3（CH2）３、CH3（CH2）４、ｃ−C6H11O、お
よびC6H5Oからなるグループから選択されるものであ
る。
このように限定される全ての甘味料は、技術分野で最
も高い甘味能力を有する化合物と、一般に少なくとも、
同じ高い甘味能力を有する。
本発明は、Ｌ−グルタミン酸、またはＬ−アスパラギ
ン酸から誘導された化合物において、２−置換アシル基
Ｒの存在により、その結果、そのような化合物の甘味能
力がかなり増加したという予期せぬ発見に基づくもので
ある。
さらになお、本発明の化合物の甘味能力は、アシル基
Ｒ（R1、R2、そしてR3が異なるラジカルの時）の配置に
従って換えることができるということは、明かである。
たとえば、R1が、メチル基で、R2が、水素原子である
とき、R3が、ブチル基である場合、アシル基が（Ｓ）配
置である化合物の甘味能力は、アシル基が、（Ｒ）配置
である化合物よりも高いことが分かった。R3が、フェノ
キシ基であるとき、アシル基が（Ｒ）配置を有する化合
物の甘味能力は、アシル基が、（Ｓ）配置である化合物
の甘味能力よりも明かに高い。
これは、アシルラジカルＲである化合物の式（１）が
以下の配置を有しているからである。
ただし、R3は、上述した限定と同じであり、本発明に
かかる非常に有利な化合物のクラスを形成する。
これらの化合物の中で、Ｌ−グルタミン酸から誘導さ
れた化合物は、最も厳しい工業的要求、特にソフトドリ
ンクの製造、に対応できる著しい安定性を有するという
ことも明かである。
このように、ｎが２である式（Ｉ）の本発明の誘導体
は、特に有利であることが立証され、そして本発明の化
合物のより好ましいサブファミリーを形成する。
ラジカルＲ′が以下の式で表される式（Ｉ）の化合物
は、リングの中に極性を有する窒素原子が存在している
ため（化合物中のＸは、CNであることが好ましい。）、
特に高い溶解性、および甘味能力を有するということも
明かとなっている。
本発明のより好ましいクラスの他の化合物は、以下の
一般式によって表されるためである。
ただし、R2は、水素原子、またはメチル基であり、R3
は、先に限定した通りである。
このクラスの甘味料は、特に、R3が、ブチル基、また
はフェノキシ基の時に非常に高い甘味能力を有する。
このように、本発明の一般に好ましい化合物は、以下
の通りである： Ｎ−［（Ｓ）−２−メチルヘキサノイル］−アルファ−
Ｌ−グルタミル−５−アミノピリジン−２−カルボニト
リルの式 Ｎ−（2,2−ジメチルヘキサノイル）−アルファ−Ｌ−
グルタミル−５−アミノピリジン−２−カルボニトリル
の式 Ｎ−［（Ｒ）−２−フェノキシプロパノイル］−アルフ
ァ−Ｌ−グルタミル−５−アミノピリジン−２−カルボ
ニトリルの式 一般に、本発明の化合物は、100倍以上という、明か
に高い甘味能力を有するという点で、従来技術で述べた
あれらの化合物とは異なっている。例えば、本発明のい
くつかの化合物は、スクロースの甘味能力の2000倍以上
であるという甘味能力を有しており、これらは、従来の
化合物より強度である。そして従来の化合物の甘味能力
は、本発明の化合物が有する甘味能力の平均以下である
ことは明かである。
先に述べたように、US−Ａ−3.725.453、および3.775
−460の明細書に開示されている化合物（１）は、スク
ロースの3000倍の甘味能力を有しており、JP−Ａ−87−
132847の明細書中に開示されている化合物（２）は、た
った40倍の甘味能力を有しており、JP−Ａ−87−25275
4、およびEP−Ａ−0.338.946の明細書中に開示されてい
る化合物（３），（４）は、各々スクロースの720倍、1
000倍の甘味能力を有している。
このように、甘味能力という観点から最も平均的な化
合物は、本発明の好ましい化合物よりも８から30倍、活
性が低い。
本発明の化合物、特にＬ−グルタミル残さを含有する
化合物の安定度は、非常に高く、あるケースでは、従来
の化合物の約300倍である。このように、例えば、加速
劣化試験（pH3で水溶液を70℃に加熱する。）は、本発
明の２つの化合物、すなわち、化合物（５）、（６）
は、これらの加速劣化状況において、約60日のハーフラ
イフを有するということを示している。
比較すると、従来技術において述べたいくつかの化合
物のハーフライフを、これら同じ標準状況下で評価し
た。US−Ａ−3.725.453、および3.775.460の明細書中の
化合物（１）は、約15時間のハーフライフを有し、JP−
Ａ−87−132547の明細書中に引用された化合物（２）
は、約20時間のハーフライフを有し、JP−Ａ−87−2527
54の明細書で開示された化合物（３）は、８時間のハー
フライフを有し、EP−Ａ−0.338.946の明細書に開示さ
れた化合物（４）は、約２日のハーフライフを有する。
全てのケースにおいて、本発明の特徴である化合物の安
定度は優れ、ハーフライフは、30から300倍も長い。
最後に、現在最も使用されている甘味料、すなわち、
スクロースの180倍の甘味能力を有する合成アスパルテ
ーム（７）について比較すると、本発明の好ましい化合
物は、120倍以上甘いだけでなく、これら標準状況にお
いて、アスパルテームは、たった１日のハーフライフな
ので、60倍以上安定している。
図１は、現在の化合物（１）、（２）、（３）、およ
び（４）、本発明の特徴である２つの化合物（５）、お
よび（６）、そしてアスパルテーム（７）の安定度カー
ブを示している。
結論として、本発明の甘味料において、２−置換アシ
ルラジカルの存在は、Ｌ−アスパラギン酸、またはＬ−
グルタミン酸から誘導された化合物の甘味能力をめざま
しく増加させる効果を有するため、それらのコストをか
なり減少させることができる。これは、上昇した安定度
に関係したものであり、特に、Ｌ−グルタミン酸を含有
する本発明の化合物に関係している。とにかく、２−位
置において、アシル基置換を採用すること、または本発
明のより好ましい化合物のために、すでに周知のよう
に、甘味料の分子構造を僅かに改良することは、甘味活
性度、およびそれに関係した特性、例えば、安定度の両
方の段階を低下させるので、Ｌ−グルタミン酸を選択す
ることが、そのような結果に導くということを推測する
ことは不可能であった。
本発明の甘味料は、甘味を与えるべき食品用に添加す
ることができ、甘さの所望のレベルを達成するのに充分
な割合が添加される。甘味料の最適使用濃度は、例え
ば、甘味料の甘味能力、貯蔵状態、生成物の使用状況、
特に、生成物の組成、食用に適する生成物の味覚プロフ
ァイル、そして甘味の所望のレベル等の種々の要因に起
因する。資格を持った人物は、ルーチン感覚分析を行う
ことによって、食品製品を得るために採用されるべき、
甘味料の最適な割合をたやすく決定することができる。
本発明の甘味料は、化合物の甘味能力に依存して、食品
製品1kg、または11に対して甘味料10mgから500mgの範囲
の割合で、一般に、食用製品に添加される。濃縮された
製品は、甘味料が大量に含有されており、そして最終的
な使用に従って、希釈されることは明かである。
本発明の甘味料は、純粋な形状で甘味が添加されるべ
き製品に添加されるが、その高い甘味能力のために、適
切なキャリア、またはバルキング試薬を混合することも
できる。
都合の良いことに、適切なキャリア、またはバルキン
グ試薬は、ポリデキトロース、スターチ、マルトデキト
リン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、他のセルロース誘導体、ソディウムアル
ギネイト、ペクチン、ガム、ラクトース、マルトース、
グルコース、ロイシン、グリセロール、マンニトール、
ソルビトール、ソディウムバイカーボネイト、燐酸、く
えん酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、ソルビン酸、プ
ロピオン酸、そして、それらのナトリウム、カリウム、
そしてカルシウム塩、およびそれらと同じ能力を有する
ものからなるグループから選択される。
本発明の甘味料は、ただ一つの甘味料として、あるい
は本発明の甘味料の２つ、またはそれ以上の混合物とし
ての形状として、食品製品に添加できる。さらに、本発
明の甘味料は、砂糖（スクロース）、コーンシロップ、
フルクトース、スイートジペプチド誘導体（アスパラテ
ーム、アリテーム）、ネオヘスペリジン、ジヒドロカル
コン、水素化イソマルチュロース（isomaltulose）、ス
テヴィオサイド（stevioside）、Ｌシュガー、グリシル
リジン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、
アセサルフェイム−Ｋ（acesulfame−ｋ）、サッカリ
ン、およびそのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウ
ム塩、カルシウム塩、サイクラミックアシッド、および
そのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カル
シウム塩、シュークラロース、モネリン、タウマチン、
そして、それらと同じ能力を有するものなどのような他
の甘味料と組み合わせて使用することもできる。
一般に、本発明の化合物は、Ｌ−アスパラギン酸（ｎ
＝１）、またはＬ−グルタミン酸（ｎ＝２）のアルファ
−カルボキシル基、およびアルファ−アミノ基の２つの
アミノ結合を形成できる方法によって製造される。
第二の特徴によれば、本発明は、先に限定したような
式（Ｉ）の甘味料を製造する方法に関するもので、互い
にどのような順番で行われてもよい以下に示す反応から
なるものであり： 一方は、Ｌ−アスパラギン酸、またはＬ−グルタミン
酸のベータ−、またはガンマ−カルボキシル基が、適
宜、各々プロテクトされる。
他方は、 −下記式で表される酸 または、その酸塩化物：および − 式 H2N−Ｒ′のアミン − R1、R2、R3は、先に限定した通りである； Ｌ−アスパラギン酸、またはＬ−グルタミン酸のアル
ファ−カルボキシル基、およびアルファ−アミノ基に、
２つのアミド結合を形成するために；そして結果的に得
られた生成物を、ナトリウム塩、カルシウム塩、アンモ
ニウム塩、カルシウム塩、またはマグネシウム塩のよう
な生理的に許容可能な塩に、適宜、変える。
つまり、この方法は、以下の式で表される酸と、 または、その塩化物； および、以下の式で表されるアミン との間に、アミド結合を形成することからなることを特
徴としている。
または、以下の式で表される酸と、 以下の式で表されるアミン H2N−Ｒ′ との間にアミド結合を形成することからなることを特徴
としている。
ただし、上記式において、R1、R2、R3、ｎおよびＲ′
は、先に限定した通りである。
これらのアミド結合は、文献において述べられている
種々の方法によって形成することができる。これらの結
合における各々順番は、当業者、特に、技術者による選
択に依存されて形成される。このように、アミンと、カ
ルボン酸とのアミド縮合反応は、カーボジイミド、特に
Ｎ、Ｎ′−ジクサイクロヘキシルカーボジイミドのよう
な好適な脱水試薬の存在下で行う。または２つのリアク
タントのうちの１つ、つまり、アミノリアクタント、ま
たはカルボン酸リアクタントを活性化することのできる
どちらかで行われる。この場合、カルボキシル基は、種
々の方法によって活性化されるが、その中の無水物、酸
塩化物、アジ化物、または活性化エステル中間体（例え
ば、パラニトロフェノールエステル、またはＮ−ヒドロ
キシサクシニアミドエステル。）の混合物の合成を必要
とするものが、特に示されるであろう。
Ｌ−アスパラギン酸、またはＬ−グルタミン酸の特別
な場合において、アミド縮合反応を行う前に、サイドチ
ェーンのベータ−、またはガンマ−カルボキシル基を保
護することが、ときどき必要であると言うことが立証さ
れている。このため、カルボキシル基のための種々の保
護基が、文献に開示されている。エステルの形状の保護
は、最も一般的であり、さらに、ベンジルエステル、ま
たはテトラ−ブチルエステルの形状においては、特に一
般的である。
ある場合では、このカルボキシル基の保護は、一方
が、アルファ−カルボキシル基と、他方が、以下の反応
式によるＬ−アスパラギン酸、またはＬ−グルタミン酸
のベータ、またはガンマ−カルボキシル基である間の中
間無水物の形成によって、それにも関わらず、避けるこ
とができる。
アルファ−アミノ基にとって、塩（例えば、塩酸塩、
硫酸塩、またはベンゼンスルフォネイト）に変化した
り、または保護基によって保護されることは可能であ
る。このために、アルファ−アミノ基のための種々の保
護基は、たとえば、トリフルオロアセチル、ベンジルオ
キシカルボニル、またはテトラ−ブトキシカルボニルの
ようなものであるが、文献に開示されている。
このベータ、またはガンマカルボキシル基の保護を避
けることを可能にする他の技術は、水溶液中でアミド縮
合反応を行うことによって構成されており、この場合、
カルボン酸（R1R2R3）CCOOHを、カルボン酸塩化物に変
えることによって、活性を効果的にすることができる。
水／テトラヒドロフラン混合物中の基礎的な媒質におい
て反応を行うことは非常に効果的である。基礎試薬は、
好ましくはNaHCO3、Na2CO3、NaOH、またはKOHがよい。
先に述べた例は、本発明の化合物の先駆物質の一つを提
供する。
または、以下に示す反応は、直接、本発明の化合物を
提供する。
本発明の甘味料は、さらに、水溶液へそれらが溶解す
る割合をかなり完全する効果を有する生理上許容可能な
無機ベース、または有機ベースによって塩に変えること
ができる。さらに好ましいことに、これらの化合物は、
ナトリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、カルシ
ウム塩、またはマグネシウム塩に変えることができる。
これらの塩は、本発明の化合物を含有する水溶液の濃縮
の後、製造され、そしてたとえば、ナトリウム塩の場
合、NaOH、またはNa2CO3のような基礎試薬が製造され
る。
本発明の化合物の精製は、それらが、それらの酸、ま
たは塩の形状である場合、再結晶、またはクロマトグラ
フィーのような標準的な技術によって行われる。それら
の構造、およびそれらの純度は、一般的な技術（薄層ク
ロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（HPC
L）、赤外線スペクトロメトリー、核磁気共鳴、質量分
析）によってチェックされる。
実施例で開示されている化合物の甘味能力は、８人の
経験者のチームによって評価された。これは、化合物の
味覚、２％、５％、または10％のスクロースの比較溶液
と、種々の濃度の水溶液とを比較することによってなさ
れた。テスト化合物の甘味能力は、スクロースと比較さ
れ、その後、同じ甘味強度のために、つまり、テスト化
合物の溶液の甘味と、スクロースの対照溶液の甘味とを
考慮するとき、同じ甘味強度を与えるために、多くの人
々によって、化合物と、スクロースとの重量割合を一致
させる、 従来の化合物、および本発明の化合物の安定度は、酸
媒質（燐酸緩衝溶液pH3）、高温（70℃）にて加速試験
を行った後、残った製造品の総量を、高速液体クロマト
グラフィー（HPLC）を使用して測定した。このような実
験状況下でのハーフライフ（50％段階に一致する時間）
の測定は、このようにテストされた化合物のポテンシャ
ル安定度を評価することを可能にする。低安定度の化合
物は、たった数時間の非常に短いハーフライフを有する
のに対して、非常に安定した化合物は、数十日というハ
ーフライフを有し、例えば、本発明の化合物（５）およ
び（６）の場合、ハーフライフは、約60日である（図
１）。
本発明の方法が、実施され、それから得られる優れた
結果が、以下の制限のない実施例からより明らかになる
であろう。
実施例 本発明の化合物を得るための種々の可能性のある予備
技術の中の、より好ましい技術の一つは、以下の式で表
されるアミノ誘導体を、予めカルボン酸塩化物の形状に
活性化されているカルボン酸で濃縮することからなる。
カルボン酸は、一般的に入手可能、または文献（たと
えば、J.Amer.Chem.Soc.1970,12,1397）の中で開示され
ている方法によって製造することができる。
アミノ誘導体は、J.Med.Chem.1973,16,163に開示され
ている手順によって、Ｌ−アスパラギン酸、またはＬ−
グルタミン酸、および、一般に商業的に入手可能、また
は文献（たとえば、Khim.Geterotsikl.Soedin.,1974,1
2,1645;Khim.Geterotsikl.Soedin.,1982,11,1545;Colle
ct.Czech.Chem.Commun.,1975,40,1384）に開示されてい
る方法によって製造することができるH2N−Ｒ′から製
造されることが好ましい。
1. Ｎ−［（Ｓ）−２−メチルヘキサノイル］−アルフ
ァ−Ｌ−グルタミル−５−アミノピリジン−２−カルボ
ニトリルの合成： この化合物を製造するために、30cm3の無水物テトラ
ヒドロフラン中の（Ｓ）−２−メチルヘキサノイル塩化
物（ホスホラスペンタクロライドと、（Ｓ）−２−メチ
ル−ヘキサノイックアシッドとを反応させることによっ
て製造する。それ自体は、J.Biol.Chem.1926,70,211;ib
id,1932,98,1およびChem.Pharm.Bull.1979,27,747に開
示されてある方法によって得ることができる。）の溶液
1.2g（0.008mol）を、アルファ−Ｌ−グルタミル−５−
アミノピリジン−２−カルボニトリル（J.Med.Chem.197
3,16,163に従って製造する。）の1g（0.04mol）と、30c
m3の水にNaHCO3 3.4g（0.04mol）入った溶液とからなる
溶液に滴下する。20℃て、15分撹はんした後、真空下で
テトラヒドロフランを除去し、残った水溶液を6NのHCl
溶液でpH2〜３の酸性にし、濾過、ヘキサンの中で粉砕
した後、Ｎ−［（Ｓ）−２−メチルヘキサノイル］−ア
ルファ−Ｌ−グルタミル−５−アミノピリジン−２−カ
ルボニトリルの沈澱物1gを得た（収率69％、融点146
℃、非晶質）。
この化合物の甘味能力は、重量ベースで、スクロース
の２％溶液と比較して、スクロースの甘味能力の約20,0
00倍であり、スクロースの５％溶液と比較すると、15,0
00倍であり、スクロースの10％溶液と比較すると、10,0
00倍である；確言すれば、この状況下では、化合物の10
mg/lの水溶液は、スクロースの10％溶液が有するのと同
じ甘味の強度を有しており、これは、食用品に一般に使
用されている甘味強度と一致する。
この化合物の安定度は優れている。さきに述べた標準
状況下（pH3,70℃）での劣化試験によって得られた評価
は、これらの状況下でのこの化合物のハーフライフは、
約60日であると示している。その高い甘味と、その高い
安定度とによって、食用品にこの化合物を広く使用する
ことを考えることができる。
2. Ｎ−（2,2−ジメチルヘキサノイル）−アルファ−
Ｌ−グルタミル−５−アミノピリジン−２−カルボニト
リルの合成： この化合物は、先の実施例に開示されている手順によ
って、2,2−ジメチル−ヘキサノイル塩化物（ホスホラ
ウスペンタクロライドと、J.Amer.Chem.Soc.1970,12,13
97に開示されている手順によって得られる2,2−ジメチ
ルヘキサノイックアシッドとを反応することによって製
造される。）と、アルファ−Ｌ−グルタミル−５−アミ
ノピリジン−２−カルボニトリルとから得られる（収率
60％、融点138℃、非晶質）。
この化合物の甘味能力は、重量ベースで、スクロース
の２％溶液と比較して、スクロースの甘味能力の約22,0
00倍であり、スクロースの５％溶液と比較すると、15,0
00倍であり、スクロースの10％溶液と比較すると、14,0
00倍である。
この化合物の安定度もまた、優れており、標準状況下
（pH3,70℃）で評価されたハーフライフは、約70日であ
った。先の実施例のように、食用品にこの化合物を広く
使用することを考えることができる。
3. Ｎ−［（Ｒ）−２−フェノキシプロパノイル］−ア
ルファ−Ｌ−グルタミル−５−アミノピリジン−２−カ
ルボニトリルの合成： この化合物は、先の実施例に開示されている手順によ
って、（Ｒ）−２−フェノキシ−プロパノイル塩化物
（Nouv.J.Clim.,1982,10,685;Chem.Ber.1984,117,3457;
J.Chem.Soc.C.1968,p.1317;Ark.Kemi 1952,4,325により
得られる）と、アルファ−Ｌ−グルタミル−５−アミノ
ピリジン−２−カルボニトリルとから成る（収率40％、
融点110℃、非晶質）。
この化合物の甘味能力は、重量ベースで、スクロース
の２％溶液と比較して、スクロースの甘味能力の約25,0
00倍であった。この化合物の安定度は、同じ標準実験的
状況下（pH3,70℃）で評価され、同様に非常に高く、約
60日であり、食用品にこの化合物を広く使用することを
考えることができる。
4. Ｎ−［（Ｓ）−２−メチルヘキサノイル］−アルフ
ア−Ｌ−グルタミル−４−アミノフェニルカルボニトリ
ルの合成： トリフルオロ酢酸無水物57.6cm3（0.408mol）を、Ｌ
−グルタミン酸30g（0.408mol）に添加する。この混合
物を70℃で、２時間に渡って加熱する。真空下で、トリ
フルオロ酢酸を除去した後、このようにして得られた油
状の残さをエチルエーテル−ヘキサン混合物の中で、粉
砕する。得られたＮ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グル
タミン酸無水物は、次のステップにそのまま使用され
る。
100cm3のテトラヒドロフラン中に、このようにして得
られた無水物の30g（0.133mol）と、４−アミノベンゾ
ニトリル15.6g（0.133mol）とが混合された混合物を40
℃で、12時間に渡って撹はんする。真空下で、テトラヒ
ドロフランを除去し、そしてこのようにして得られた残
さを、５％のNa2CO3溶液200cm3中に溶解させ、得られた
溶液を、メチレン塩化物で（３×100cm3）洗浄し、そし
て、6N−HCl溶液で、pH2−３の酸性にする。このように
して得られた沈澱物を濾過した後、数cm3の水で洗浄
し、乾燥させ、アルファ、およびガンマ−Ｌ−グルタミ
ル−４−アミノフェニルカルボニトリルアイソマーの混
合物27g（収率60％）を得た。アルファアイソマーは、
エタノール−ヘキサン混合物（150−90）で再結晶で分
離することにより得られる。Ｎ−トリフルオロアセチル
−Ｌ−グルタミル−アルファ−４−アミノフェニルカル
ボニトリル（最終収率33％、融点197℃）が得られた。
アンモニア性12.5％水溶液の25cm3中にこの化合物が
2.5g（7.28mmol）含有されている溶液を、20℃で、４時
間にわたって撹はんする。真空下で濃縮した後、得られ
た固体を酢酸エチルで洗浄（２×50cm3）し、そして、
乾燥する。アルファ−Ｌ−グルタミル−４−アミノフェ
ニルカルボニトリルが得られら（収率90％、融点160
℃）。
Ｎ−［（Ｓ）−２−メチルヘキサノイル］−アルファ
−Ｌ−グルタミル−４−アミノフェニルカルボニトリル
を製造するために、無水テトラヒドロフラン30cm3中に
含有された（Ｓ）−２−メチルヘキサノイル塩化物（フ
ォスフォラウスペンタクロライドと、それに一致する酸
とを反応させることによって得られる）の1.2g（0008mo
l）を、上記手順に従って、水30cm3中のNaHCO3 3.3gに
よって製造されるアルファ−Ｌ−グルタミル−４−アミ
ノフェニルカルボニトリルの1g（0.004mol）の溶液に滴
下させる。20℃で15分に渡って撹はんした後、真空下で
テトラヒドロフランを除去し、残った水溶液を6N−HCl
でpH2−３の酸性にして、濾過、粉砕の後、Ｎ−（Ｓ）
−２−メチルヘキサノイル−アルファ−Ｌ−グルタミル
−４−アミノフェニルカルボニトリルを1g得た（収率69
％、融点143℃、非晶質。） この化合物の甘味能力は、重量ベースで、スクロース
の２％溶液と比較して、スクロースの甘味能力の約9000
倍である。この化合物の安定化度は優れている。先に述
べた状況下（pH3,70℃）で評価されたハーフライフは、
60日以上である。
先に説明したものに類似している実験計画記録によっ
て得られた数個の化合物のリストを、実施例として、要
約表３を示す。当業者は、これらを、重量ベースで２％
水溶液のスクロースと比較した相対甘味能力（SP）によ
って、容易に理解できるであろう。R1、R2、およびR3が
異なるとき、それらが結合している不斉炭素原子（アス
タリスクで印をしてある炭素）の位置は、R/Sシステム
を使用した立体化学の一般的なルール:R、Ｓまたは、同
一の化合物中に両方の配置が存在するときは、RSに従っ
て示されている。
安定度調査 添付した図１は、従来の数個の化合物、アスパルテー
ム（最も広く使用されている合成甘味料）、および本発
明の数個の化合物の低下カーブを比較した結果を示して
おり、この調査は、それらの溶液を酸媒質（pH3）、70
℃に加熱することによる劣化試験から構成されている。
カーブ（１）から（４）は、これらの状況下では、先
に従来技術において開示された式（１）から（４）の化
合物のすばやい低下を示している。他方、化合物（５）
および（６）のカーブは、本発明の化合物の高い安定度
の特性を示している。最後に、カーブ（７）は、これら
の同じ研究状況下でハーフライフがたった約１日である
アスパラテームの相対的に低い安定度を示している。

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】以下の式で表されることを特徴とする甘味
    料。 ただし、Ｒは、以下の式で表されるアシル基であり、 ただし、R1は、メチルラジカル、エチルラジカル、プロ
    ピルラジカル、イソプロピルラジカル、フェニルラジカ
    ル、メトキシラジカル、エトキシラジカル、トリハロゲ
    ノメチルラジカル、クロロラジカル、またはクロロメチ
    ルラジカルであり； R2は、水素原子、またはメチルラジカル、エチルラジカ
    ル、またはメトキシラジカルであり； または、R1、R2は、それらが結合している炭素原子とも
    に３から６の炭素原子を有するシクロアルキル基を形成
    し；そして R3は、３から11の炭素原子を有するアルキルラジカル、
    ３から７の炭素原子を有するアルケニルラジカル、３か
    ら７の炭素原子を有するシクロアルキルラジカル、３か
    ら６の炭素原子を有するシクロアルキル部と、１から３
    の炭素原子を有するアルキル部とのシクロアルキルアル
    キルラジカル、フェニルラジカル、１から３の炭素原子
    を有するアルキル部のフェニルアルキルラジカル、３か
    ら10の炭素原子を有するアルコキシラジカル、酸素を攻
    撃する炭素１に接近した２つの位置において、１、また
    は２のメチル基によって各々置換される３から６の炭素
    原子を有するシクロアルコキシラジカル、３から６の炭
    素原子を有するシクロアルキル部と、１から３までの炭
    素原子を有するアルコキシ部とからなるシクロアルキル
    アルコキシラジカル、フェニルアルコキシラジカル、１
    から３までの炭素原子を有するアルコキシ部のアルコキ
    シラジカルであり； ｎは、１または２であり；そして Ｒ′は、 ただし、ＹおよびＺは、同一、または異なっており、
    Ｎ、またはCHであり、Ｘは、CN、NO2、Cl、CF3、COOC
    H3、COCH3、COCF3、CONH2、CON（CH3）２、SO2CH3、
    N3、およびＨからなるグループから選択され； およびその生理的に許容可能な塩。
  2. 【請求項２】R1は、メチルラジカル、エチルラジカル、
    フェニルラジカル、メトキシラジカル、エトキシラジカ
    ル、トリフルオロメチルラジカル、クロロラジカル、ま
    たはクロロメチルラジカルであり； R2が、水素原子、メチルラジカル、またはエチルラジカ
    ルであり； または、R1、R2は、それらが結合している炭素原子と共
    にシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
    基を形成し；および R3は、３から５の炭素原子を有するノーマルアルキルラ
    ジカル、３から７の炭素原子を有する枝別れしたアルキ
    ルラジカル、３から７の炭素原子を有するアルケニルラ
    ジカル、３から６の炭素原子を有するシクロアルキルラ
    ジカル、３から６の炭素原子を有するシクロアルキル部
    のシクロアルキルメチルラジカル、またはシクロアルキ
    ルエチルラジカル、フェニルラジカル、フェニルメチル
    ラジカル、フェニルエチルラジカル、フェニルイソプロ
    ピルラジカル、３から６の炭素原子を有するアルコキシ
    ラジカル、３から６の炭素原子を有するシクロアルコキ
    シラジカル、３から６の炭素原子を有するシクロアルキ
    ル部のシクロアルキルメトキシラジカル、フェノキシラ
    ジカル、フェニルメトキシラジカル、またはフェニルエ
    トキシラジカルであることを特徴とする請求項１記載の
    甘味料。
  3. 【請求項３】R1は、CH3、C2H5、C6H5、およびCH3Oから
    なるグループから選択され； R2は、Ｈ、CH3からなるグループから選択され； または、R1、R2はそれらが結合している炭素原子と共に
    シクロプロピル基を形成し；および R3は、CH3（CH2）２、CH3（CH2）３、CH3（CH2）４、
    （CH3）2CH2（CH）２、ｃ−C6H11、ｃ−C6H11CH2、C
    6H5、C6H5CH2、ｃ−C6H11O、そしてC6H5Oからなるグル
    ープから選択されることを特徴とする請求項１記載の甘
    味料。
  4. 【請求項４】R1は、CH3、C2H5からなるグループから選
    択され； R2は、Ｈ、またはCH3であり； R3は、CH3（CH2）３、CH3（CH2）４、ｃ−C6H11O、そし
    てC6H5Oからなるグループから選択されることを特徴と
    する請求項１記載の甘味料。
  5. 【請求項５】アシル基Ｒが以下に示す配置のラジカルで
    あることを特徴とする請求項１から請求項３までのいず
    れかに記載の甘味料。
  6. 【請求項６】ｎが２であることを特徴とする請求項１か
    ら請求項５までのいずれかに記載の甘味料。
  7. 【請求項７】Ｒ′が、以下の式で表されるラジカルであ
    ることを特徴とする請求項１から請求項６までのいずれ
    かに記載の甘味料。
  8. 【請求項８】ｎが２であり、Ｒ′が以下の式で表される
    ラジカルであることを特徴とする請求項１から請求項７
    のいずれかに記載の甘味料。
  9. 【請求項９】ＸがCN基であることを特徴とする請求項１
    から請求項８までのいずれかに記載の甘味料。
  10. 【請求項１０】ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウ
    ム塩、カルシウム塩、またはマグネシウム塩の形態であ
    ることを特徴とする請求項１から請求項９までのいずれ
    かに記載の甘味料。
  11. 【請求項１１】以下に示す式で表されることを特徴とす
    る請求項１記載の甘味料。 ただし、R2は、Ｈ、またはCH3である。
  12. 【請求項１２】R3が、ｎ−ブチル基であることを特徴と
    する請求項11記載の甘味料。
  13. 【請求項１３】R3が、フェノキシ基であることを特徴と
    する請求項11記載の甘味料。
  14. 【請求項１４】Ｎ−［（Ｓ）−２−メチルヘキサノイ
    ル］−アルファ−Ｌ−グルタミル−５−アミノピリジン
    −２−カルボニトリルであることを特徴とする請求項11
    記載の甘味料。
  15. 【請求項１５】Ｎ−（2,2−ジメチルヘキサノイル）−
    アルファ−Ｌ−グルタミル−５−アミノピリジン−２−
    カルボニトリルであることを特徴とする請求項11記載の
    甘味料。
  16. 【請求項１６】Ｎ−［（Ｒ）−２−フェノキシプロパノ
    イル］−アルファ−Ｌ−グルタミル−５−アミノピリジ
    ン−２−カルボニトリルであることを特徴とする請求項
    11記載の甘味料。
  17. 【請求項１７】互いにどのような順番で行われてもよい
    以下に示す反応からなるものであり、 一方は、Ｌ−アスパラギン酸、またはＬ−グルタミン酸
    のベータ−、またはガンマ−カルボキシル基が、適宜、
    各々プロテクトされ、 他方は、 −下記式で表される酸 または、その酸塩化物：および − 式 H2N−Ｒ′ のアミン； Ｌ−アスパラギン酸、またはＬ−グルタミン酸のアルフ
    ァ−カルボキシル基、およびアルファ−アミノ基に、２
    つのアミド結合を形成するために；そして 結果的に得られた生成物を、ナトリウム塩、アンモニウ
    ム塩、カルシウム塩、またはマグネシウム塩のような生
    理的に許容可能な塩に、適宜、変えることを特徴とする
    請求項１記載の甘味料の製造方法。
  18. 【請求項１８】Ｌ−アスパラギン酸のベータ−カルボキ
    シル基、またはＬ−グルタミン酸のガンマ−カルボキシ
    ル基の事前の保護が、エステル、時に、tert−ブチルエ
    ステル、ベンジルエステル、または以下の式で表される
    無水物 ただし、適宜、アミノ基は、塩に変化されたり、保護さ
    れたりする。 を形成することによってなされることを特徴とする請求
    項17記載の甘味料の製造方法。
  19. 【請求項１９】以下に示す反応式 に従って、式（II）で表されるアミノ誘導体を製造する
    ために、式（III）で表されるアミンと、Ｌ−アスパラ
    ギン酸、またはＬ−グルタミン酸とを反応させるａ工程
    と、このａ工程で得られたアミノ誘導体（II）と、以下
    に示す反応式 にかかる式（IV）で表される酸塩化物とを反応させるｂ
    工程とからなることを特徴とする請求項17に記載の甘味
    料の製造方法。
  20. 【請求項２０】以下に示す反応式 に従って、式（IV）で表される酸塩化物と、Ｌ−アスパ
    ラギン酸、またはＬ−グルタミン酸とを反応させるａ工
    程と、そして以下に示す反応式 にかかる式（III）で表されるアミンと、得られた誘導
    体（Ｖ）とを反応させるｂ工程とからなることを特徴と
    する請求項17に記載の甘味料の製造方法。
  21. 【請求項２１】Ｌ−アスパラギン酸のベータ−カルボキ
    シル基、またはＬ−グルタミン酸のガンマ−カルボキシ
    ル基が、上記ａ工程の前に保護され、ｂ工程の後に、保
    護が解除されることを特徴とする請求項20に記載の甘味
    料の製造方法。
JP2515171A 1989-10-24 1990-10-24 Ｌーアスパラギン酸、またはｌーグルタミン酸からの誘導された新しい甘味料、およびその製造方法 Expired - Lifetime JP2554961B2 (ja)

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