PT95645B

PT95645B - Processo para a preparacao de um agente edulcorante derivado do acido l-aspartico ou 1-glutamico

Info

Publication number: PT95645B
Application number: PT95645A
Authority: PT
Original assignee: Nofre Claude; Tinti Jean Marie
Priority date: 1989-10-24
Filing date: 1990-10-22
Publication date: 1998-02-27
Also published as: FR2653303B1; AU7040191A; IL96087A; IE903812A1; US5374733A; AR246258A1; CA2070421C; ES2062566T3; LT3724B; WO1991006224A1; PT95645A; CN1051172A; NO921580D0; DE69006037D1; LTIP1406A; NO921580L; IL96087A0; JP2554961B2; EP0500629A1; CN1027812C

Description

CLAUDE NOFRE e JEAN-MARIE TINTI

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE UM AGENTE EDULCORANTE DERIVADO DO ACIDO L-ASPARTICO OU 1-GLUTAMICO.

Este processo compreende a reacção numa ordem qualquer entre, por um lado, o ácido L-aspártico ou o ácido L-glutâmico, em que respectivamente o grupo beta ou gama-carboxilo estã eventualmente protegido, e, por outroliado, um ácido de fórmula (RpRg,Rg)CCOOH ou o seu cloreto de ácido, e uma amina de fórmula HgN-R; tendo RpRg,

Rg e R* significados variados; de modo a criar assim duas ligações amidicas ao nivel dos grupos alfa-amino e alfa-ca£ boxilo do ácido L-aspártico ou do ácido L-glQtâmico; e a transformação eventual do produto assim obtido num sal fisiologicamente aceitável, tal como um sal de sódio, potássio, amónio, cálcio ou magnésio.

Um agente edulcorante assim obtido apresenta um poder edulcorante elevado e uma grande estabilidade compatível com as condições de utilização industrial ê encontra particularmente aplicação para edulcorar as bebidas gasosas.

-30 presente invento tem por objectivo um processo de preparação de um novo agente ídulcorante derivado do ácido L-aspártico ou L-glutâmico.

novo agente edulcorante assim obtido é particularmente usado para edulcorar os produtos variados, e em particular as bebidas, particularmente as bebidas gasosas, os alimentos, as confeitarias, as pastelarias, as pastilhas elásticas, os produtos de higiene e os artigos de toilete, assim como os produtos cosméticos, farmacêuticos e veterinários.

Sabe-se que, para ser utilizado à escala industrial, um agente edulcorante deve possuir por um lado um poder adoçante intenso, permitindo limitar o custo de utilização, e por outro lado, uma estabilidade satisfatória, quer dizer, compatível com as condições de utilização.

No caso particular das bebidas gasosas, que representam a utilização principal dos agentes edulcorantes, é muito dificii obter uma estabilidade satisfatória, tanto mais que algumas bebidas têm a particularidade de ser ácidas com um pH geralmente compreendido entre 2,5 e 3,5.

Nos documentos US-A-3.725.453 e 3.775. 460, foram descritos agentes edulcorantes derivando do ácido L-aspártico, com a seguinte fórmula geral:

CO—NH—Υ

II I

X-C-NH^C-«H (a)

I

CH,

I ²COOH na qual X é CF^ ^ou CCl^ θ ^na Y & 4-CN-CgH^, 4-Cl-CgH^,

4-Br-CgH₄, 4-F-CgH₄ ou CgHg. 0 poder adoçante de alguns destes compostos foi determinado (J. Med.Chem., 1973, 16 (2), p. 162-166). Por exemplo, o composto de fórmula (1) (X = = CF₃ e Y = 4-CN-Cg-H^) apresenta um poder adoçante igual a 3000 vezes o da sacarose (por comparação com uma solução de sacarose a 2%);

COOH (1)

Os compostos de fórmula geral (A), na qual X = CF₃ e Y = 4-Cl-C_gH₄, 4-Br-C_gH₄ ou C_gH_g, têm um poder adoçante mais fraco que o do composto de fórmula (1), compreendido entre 12 e 120 vezes o da sacarose.

Além disso, mostrou-se que o residuo L-aspartil dos compostos anteriores pode ser substituído pelo seu homólogo superior, o residuo L-glutamilo, sem modificação apreciável dos poderes edulcorantes (Naturwissenscha ften, 1981, 68, 143).

documento JP-A-87-132847 revela geralmente os agentes edulcorantes de fórmula geral:

COOH na qual X é CN ou NOg e n é igual a 1 ou 2, 0 composto especificamente mais activo descrito de fórmula:

-β0

II

H—C—NH

CN (2) possui um poder adoçante fraco, determinado ser 40 vezes o da sacarose.

documento JP-A-87-132863 revela geralmente os edulcorantes de fórmula geral:

COOH

na qual X é CFgCO ou CClgCO, Y é H, halogénio, CN ou N0₂, n é igual a 1 ou 2, o asterisco indica a possibilidadedde uma configuração L ou DL do resíduo amino-ácído. Sómente os dois compostos são especificamente descritos, derivando do ácido L-aspártico ( n = 1 ) e nos quais Y = H e X = CF₃C0 e CClgCO e os seus poderes adoçantes são respectivamente de 40 vezes e 1 vez o da sacarose.

documento «JP-A-87-252754 revela geralmente os edulcorantes de fórmula geral:

COOH na qual X é CN ou N0₂, R é H, ou um grupo alquilo em ^cr^cio* aromático, alcoxi ou ariloxi, n é igual a 1 ou 2 e na qual o asterisco indica uma configuração L ou DL do residuo amino ácido.

Sobre os 15 exemplos especificamente descritos (Quadro 1), 14 compostos são derivados do ácido aspártico e um único é um derivado do ácido glutâmico.

poder adoçante (PA) destes compostos(por comparação com uma solução de sacarose a 5%) estã compreendido entre 1 e 720 vezes o da sacarose.

QUADRO 1

R	*	n	X	SP
H	L	1		CN	40
H	L	1		no₂	1
H	D	1		CN	110
H	D	1		no₂	50
ch₃	D	1		CN	10
^C6^H5	L	1		CN	720
^C6^H5	' L	1	-	no₂	420
ch₃o	L	1		CN	70
ch₃o	D	1		CN	140
c₂h₅o	L	1		CN	80
^C6^H5°	L	1		CN	90
c₆h₅ch₂o	L	1		CN	260
C_fiH₅CH₂O	D	1		CN	110
c₆h₅ch₂o	D	1		no₂	70
c₆h₅ch₂o	L	2		CN	2

Entre estes, o composto possuindo o poder edulcorante mais elevado (720 vezes o da sacarose) de riva do ácido L-aspártico, e corresponde à fórmula:

único composto descrito derivado do ácido L-glútamico possui um poder adoçante muito fraco, da ordem de 2 vezes o da sacarose, o que exclui toda a possibilidade de aplicação industrial.

NO documento EP-A-0,338.946 foi proposto uma nova família de agentes edulcorantes corresponden do à fórmula geral:

ço-nh-r'

R-NH>-C-<

I

COOH na qual R é um grupo hidrocarbonado de cinco a treze átomos de carbono, saturado ou insaturado, acíclico, cíclico ou misto; R' é um grupo 4-cianofenilo, 2-cianopirid-5-ilo ou

2-cianopirimidin-5-ilo e n ê igual a 1 ou 2. Este documento está ilustrado por 25 exemplos (Quadro 2). Um dos compostos preferidos deste documento possui um poder adoçante de 1000 vezes o da sacarose e responde à seguinte fórmula c₆h₅-ch₂-nhi*-ç-« h

I

CHI ²

COOH

CO —NH

CN

I

QUADRO 2

R	n	R'	SP
ch₃(ch₂)₃ch₂	1	4-CN-C₆H₄	300
CK₃(CH₂)₄CH₂	1	4-CN-C₆H₄	600
CH₃(CH₂)₅CH₂	1	4-CN-C₆H₄	2 000
ch₃(CH₂)₆ch₂	1	4-CN-C₆H₄	400
(CH₃CH₂)₂CHCH₂	1	4-CN-C₆H₄	200
(CH₃)₂CHCH₂CH₂	1	4-CN-C₆H₄	100
c ~ C θΗ-j. 2.CH2	1	4-CN-C_gH₄	200
c-CgHj^CH(CH₃)	1	4-CN-C₆H₄	200
c₆h₅ch₂	1	4-CN-C₆H₄	1 000
c₆h₅ch₂ch₂	1	4-CN-C₆H₄	300
CH₃(CH₂)₃CH₂	2	4-CN-C₆H₄	,1 500
CH₃(CH₂)₄CH₂	2	4-CN-C₆H₄	5 000
ch₃(CH₂)₅CH₂	2	4-CN-C₆H₄	7 000
ch₃(ch₂)₆ch₂-	2	4-CN-C₆H₄	2 000
(CH₃)₂CHCH₂CH₂	2	4-CN-C₆H₄	800
CH₃(CH₂)₂CH(CH₃)CH₂	2	4-CN-C₆H₄	5 000
CH₃(CH₂)₂CH=CHCH₂	2	4-CN-C₆H₄	3 000
ck₃ch=chch=chch₂	2	4-CN-C₆H₄	2 000
c₆h₅ch₂	2	4-CN-C₆H₄	20
c₆h₅ch=chch₂	2	4-CN-C₆H₄	2 000
C₆H₅CH(CH₃)CH₂CH₂	2	4-CN-C₆H₄	400
c-C₆H_uCH₂CH₂CH₂	2	4-CN-C₆H₄	7 000
c₆h₅ch₂ch₂	2	4-CN-C₆H₄	300
c₆h₅ch₂ch₂ch₂	2	4-CN-C₆H₄	800
ch₃(CH₂)₅ch₂	2	2-CN-pyrid-5-yl	4 000

-12Assim, só um número limitado de compostos descritos no estado da técnica apresenta um poder edulcorante interessante.

Por outro lado, todos estes compostos têm o maior inconveniente, para a sua utilização como agente edulcorante, ter uma fraca estabilidade em solução aquosa (quer dizer nas condições habituais de utilização dos edulcorantes de síntese), o que limira consideravelmente, e mesmo rendimento impossível, sua aplicação à escala industrial .

Assim,,o presente invento tem por fim fornecer um processo de preparação de uma nova família de agentes edulcorantes, derivados do ácido L-aspártico ou L-glutâmico, que apresenta excelentes qualidades gustativas associadas a um poder edulcorante muito elevado, até mais de 20000 vezes o da sacarose.

presente invento tem ainda por fim fornecer um processo de preparação de uma nova família de agentes edulcorantes apresentando uma estabilidade elevada, compatível com as exigências de utilização industrial.

Assim, o presente invento tem por objectivo um processo de preparação de um agente edulcorante, de fórmula geral:

-13R¹

ΑΧ

CO—NH—

I

I (I)

Wn

COOH na qual:

R é um grupo acilo de fórmula:

R^—C — CO ³ I *2 na qual:

R^ é um radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, metoxi, eotxi, trihalogenometilo, cloro ou clorometilo;

Rg é um átomo de hidrogénio ou um radical metilo, etilo ou metoxi;

ou então na qual e R£ tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo cicloalquilo tendo de 3 a 6 átomos de carbono;

R₃ é um radical alquilo tendo de 3 a 11 átomos de carbono, um radical alcenilo tendo de 3 a 7 átomos de carbono, um radical cicloalquilo tendo de 3 a 7 átomos de carbono, um radical cicloalquilalqui lo em que a parte cicloalquilo apreseq ta de 3 a 6 átomos de carbono e a parte alquilo apresenta de 1 a 3 átomos de carbono, um radical fenilo, um radical fenilalquilo em que a parte alquilo apresenta de 1 a 3 átomos de carbono, um radical alcoxi tendo de 3 a 10 átomos de carbono, um radical cicloalquiloxi tendo de 3 a 6 átomos de carbono e em que as duas posições adjacentes ao carbono 1 fixado ao oxigénio podem cada um ser substituídos por 1 ou 2 grupos metilo, um radical cicloalquiaicoxi em que a parte cicloalquilo apresenta de 3 a 6 átomos de carbono e a parte alcoxi apresenta de 1 a 3 átomos de carbono, um radical fenoxi, um radical fenilalcoxi, em que a parte alcoxi apresenta de 1 a 3 átomos de carbono;

n ê igual a 1 ou 2;

R* é um grupo de fórmula na qual Y e Z, idênticos ou diferentes, representam N ou CH, e na qual X é escolhido no grupo constituído por CN, N0₂,

Cl, CFg, COOCHg, COCHg, C0CF₃Ç0NH₂, C0N(CH₃)₂, SOgCHg, Ng ou H;

assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado por ele compreender a reacção, numa ordem qualquer, entre:

- por um lado, o ãcido L-aspártico ou o ácido L-glutâmico, em que respectivamente o grupo beta ou gama-carboxilo está eventualmente protegido, e

- por outro lado:

- um ácido de fórmula

1'

R, - C - COOH ³ I r₂ ou o seu cloreto de fórmula;

- e uma amina de fórmula H₂N-R';

- sendo R e R' tais como definidos anteriormente;

de modo a criar assim duas ligações amidicas ao nivel dos grupos alfa-amino e alfa-carbonilo do ácido L-aspártico ou do ácido L-glutâmico;

e a eventual transformação do produto assim obtido num sal fisiologicamente aceitável, tal como um sal de sódio, potássio, amónio, cálcio ou magnésio.

-16Segundo uma característica particular, a protecção prévia do grupo beta-carboxilo do ácido L-aspártico ou do grupo gama-carboxilo do ácido L-glutâmico é realizado pela formação:

- de um éster, espeeialmente de um éster terc-butílico ou de um éster benzílico; ou

- de um anidrido de fórmula

H₂N

COI ι

I c•o

CO em que o grupo amino está eventuaimente salificado ou protegido.

Segundo um primeiro método de realização, o processo segundo o invento compreende:

a) a reacção do ácido L-aspártico ou do ácido L-glutâmico com uma amina de.fórmula (III), para a preparação de um derivado amino de fórmula (II) segundo a reacção:

η₂ν

COOH 1	CO-NH-R’ 1
Ç-«H + H₂N-R· -	-► H₂Nfc*Ç-«H
(CH,)„ 2 n	1 í n
COOH	COOH

(η = 1 ου 2) (111) (II)

b) a reacção do derivado amino (II) obtido na etapa a) com um cloreto de ácido de fórmula (IV), segundo a reacção:

R₃-C- COC1 I *2 (IV)

CO-NH-R’ 1	Rl
+ H₂NI>C-<H	\| —► r₃ c-conh
(ôhj \| ζ n	1 ' r₂
COOH
(II)

CO-NH-R'

C-M H !

(CH,) | ί n COOH

Segundo um segundo método de ção, o processo consoante o invento compreende:

realiza-18-

a) a reacção do com um cloreto	ácido L-aspártico ou do ácido l-glutâmico de ácido de fórmula (IV) segundo a reacção:
Ri	COOH 1	Rl COOH
1 R₃— c- COC1	+ h₂n ► ç-< h —	\| * R₃—C--CONHfr- C-< H 1 j
1 r₂		R (CH₂L k₂ \| 2 ti
	COOH	COOH
(IV)	(n = 1 ou 2)	(V)

b) a reacção entre o derivado (V) assim obtido e uma amina de fórmula (III) segundo a reacção:

Ri r₃-c- conh I

R₂

COOH

C«H + H₂N—R*

I

COOH

Ri CO-NH-R·

R₃ — C-CONH^-C^ H I r₂

Wn

COOH (III) (V) entendendo-se que o grupo beta-carboxilo do ãcido L-aspártico ou o grupo gama-carboxilo do ácido L-glQtamico está eventualmente protegido anteriormente ã reacção a) e desprotegido após a reacção b).

invento compreende no seu quadro, todos os diasterioisómeros ópticos possíveis dos compostos de fórmula (I) assim como as suas misturas.

Na fórmula geral (I), um grupo trihalogenometilo é de preferência um grupo trifluorometilo ou triclorometilo,

Além disso, os grupos alquilo, alcenilo, ou alcoxi, podem ser grupos de cadeia direita ou ramificada.

Um radical alquilotendo de 3 a 11 átomos de carbono é por exemplo um grupo propilo, isopropilo, butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, iso-hexilo, di-2,2-terciobutiletilo ou di-3,3?terciobutilpropílo.

Um radical alcenilo tendo de 3 a 7 átomos de carbono é por exemplo um grupo propenilo, butenilo, isopentenilo, iso-hexenilo, neo-heptenilo.

Um radical alcoxi tendo de 3 a 10 átomos de carbono é põr exemplo um radical propoxi, isopropoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi, iso-hexoxi, neo-heptoxi, etilpropilmetoxi, dipropilmetoxi, di-terciobutilmetoxi, di-terciobutiletoxi.

Um radical cicloalquiloxi tendo de 3 a 6 átomos de carbono e em que as duas posições adjacentes ao carbono 1 fixado ao oxigénio podem cada um ser substitui

dos por 1 ou 2 grupos metilo é por exemplo um grupo ciclopro pilo, ciclobutilo, 2,2,4,4-tetrametilciclobutilo, ciclopentilo, 2,2,5,5-tetrametilciclopentilo, ciclo-hexilo, 2,6-dimetilciclohexilo ou 2,2,6,6-tetrametilciclohexilo.

Numa forma de realização preferida do processo do invento, é um radical metilo, etilo, fenilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, cloro, clorometilo;

R₂ é um átomo de hidrogénio ou um radical metilo ou etilo; ou ainda na qual R^ e R₂ tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo ciclopropilo, ciclobutilo ou ciclopentilo;

Rg é um radical alquilo normal tendo de 3 a 5 átomos de carbono, um radical alquilo ramificado tendo de 3 a 7 átomos de carbono, um radical alcenilo tendo de 3 ,a 7 átomos de carbono, um radical cicloalquilo tendo de 3 a 6 átomos de carbono, um radical cicloalquilmetilo ou cicloalquiletilo em que a parte cicloalquilo apresenta de 3 a 6 átomos de car bono, um radical fenilo, um radical fenilmetilo, um radical feniletilo, ou feni1isopropilo, um radical alcoxi tendo de 3 a 6 átomos de carbono, um radical cicloalquiloxi tendo de 3 a 6 átomos de carbono, um radical cicloalquilmetoxi em que a parte cicloalquilo apresenta de 3 a 6 átomos de carbono, um radical fenoxi, um radical fenílmetoxi ou feniletoxi;

sendo n e R¹ definidos como anteriormente.

Todos os agentes edulcorantes assim obtidos apresentam um poder edulcorante elevado, geralmente pelo menos igual ao dos compostos do estado da técnica apresentando os poderes edulcorantes mais intensos.

invento é fundamentado na descoberta de facto inesperada que mostra que a presença de um grupo acilo 2-substituido R, nos compostos derivando do ácido

L-aspártico ou L-glutâmico, conduzia a um acréscimo notável do poder edulcorante de tais compostos.

Além disso, observou-se que, entre estes compostos, os que derivam do ácido L-glutâmico apreser^ tam uma estabilidade notável compatível com as exigências industriais mais severas, especialmente as de fabrico das bebidas gasosas.

Assim, os derivados do invento de fór mula (I), na qual n é igual a 2, mostram-se particularmente interessantes e formam uma sub-familia preferida de compostos obtidos pela execução do processo do invento.

Além disso, observou-se que a intensidade edulcorante dos compostos obtidos pela execução do processo dp invento variava seguindo a configuração do grupo acilo R (desde que Rp Rg e R^ representam os radicais diferentes).

Por exemplo, desde que R^ represente um grupo metilo e R₂ um átomo de hidrogénio, constata-se, que no caso em que Rg representa um grupo butilo, que o poder edulcorante dos compostos, em que o grupo acilo apresenta uma configuração (S), é mais elevado que o dos compostos correspondentes em que o grupo acilo apresenta uma configuração (R).

Por outro lado, desde que Rg representa um grupo fenoxi, o poder edulcorante dos compostos em que o grupo acilo apresenta uma configuração (R) é nitidamente mais elevado que o dos correspondentes compostos em que o grupo acilo apresenta uma configuração.(S).

E por isso que os compostos de fórmula (I) em que o radical acilo R apresenta a seguinte configuração:

^Cli3 r₃—c— co ³ À

H na qual Rg é definido como anteriormente, formam uma classe muito interessante de compostos obtidos pela execução do processo segundo o invento.

Observou-se igualmente que os compostos de fórmula (I) na qual o radical R¹ representa um grupo de fórmula:

CN apresentavam, devido â presença do átomo de azoto polar no ciclo, uma solubilidade e uma intensidade edulcorante particularmente elevadas.

E por isso que uma outra classe preferida de compostos obtidos pela execução do processo do invento é representada pela seguinte fórmula geral:

COOH na qual R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e Rg ê tal como definido anteriormente.

Os agentes edulcorantes desta classe apresentam poderes edulcorantes extremamente elevados, em particular desde que Rg representa um grupo butilo ou fenoxi .

Assim, os compostos actualmente preferidos obtidos pela execução do processo do invento são os compostos seguintes:

N - f(S)-2-metilhexanoil_7 -alfa-L-glutamil-5-amino-2-piridinocarbonitrilo de fórmula:

COOH

N-(2,2-dimeti1hexanoi1j-alfa-L-glutamil-5-amino-2-piridino carbonitrilo de fórmula:

COOH

N-f(R)-2-fenoxipropanoil_7 alfa-L-glutami l-5-amino-2-piridinocarbonitrilo de fórmula:

COOH

De um modo geral, os compostos do invento distinguem-se dos descritos na técnica anterior para um poder edulcorante nitidamente mais elevado que pode ser até mais de 100 (cem) vezes superior. Por exemplo, certos compostos do invento apresentam poderes edulcorantes podendo atingir mais de 20000 vezes o da sacarose, muito mais intenso que os compostos da ciência anterior em que os poderes edulcorantes são em média muito nitidamente mais fracos .

Como mencionado anteriormente, o composto (1) descrito nos documentos US-A-3.725.453 e 3.775.460 apresenta um poder edulcorante de 3000 vezes o da sacarose, o composto (2) referido no documento JP^í-A-87-132847 apresenta um poder adoçante de apenas 40, e os compostos (3) e (4) descritos nos documentos JP-A-87-252754 e ΕΡ-Α-Θ.338.

946 apresentam um poder adoçante respectivarnente de 720 e de 1000 vezes o da sacarose.

Assim, os compostos da técnica anterior os mais interessantes do ponto de vista do poder adoçante são 8 a 30 vezes menos activos que os compostos preferidos do invento.

A estabilidade dos compostos do inveq to, em particular daqueles contendo o residuo L-glutamilo, é muito elevada e pode ser em alguns casos cerca de trezentas vezes superior â dos compostos da técnica anterior.

*

E assim que, por exemplo, que se pode constatar por um estudo de envelhecimento acelerado (aquecimento prolongado a 70°C de uma solução aquosa a pH 3) que dois compostos caracteristicos do invento, os compostos (5) e (6), apresentam uma se.mi-vida de cerca 60 (sessenta dias) nestas condições de envelhecimento acelerado.

A titulo de comparação, a semi-vida de alguns compostos descritos na técnica anterior foi deter * ““ minada nestas mesmas condições padrão. E assim que o compostos(1) descrito nos documentos US-A-3.725.453 e 3.775.

460 apresenta uma semi-vida de cerca de 15 horas, que o com posto (2) referido no documento JP-A-87-132847 tem uma semi-vida de cerca de 20 horas, que o composto (3) descrito no documento JP-A-87-252754 tem uma semi-vida de cerca de 8 horas e que o composto (4) descrito no documento EP-A-0.338. 946 tem uma semi-vida de cerca de 2 dias. Em todos os casos, a estabilidade dos compostos caracteristicos do preseii te invento é muito mais elevada com uma semi-vida 30 a 300 vezes mais elevada.

Por fim, comparativamente ao edulcorante de sintese actualmente mais utilizado, o aspartamo (7) em que o poder edulcorante é 180 vezes o da sacarose,

os compostos preferidos do invento são mais de 120 vezes mais edulcorantes mas também até 60 vezes mais estáveis, não sendo a semi-vida do aspartamo senão de 1 dia nestas condições padrão.

Representou-se na figura 1, as curvas de estabilidade dos compostos (1) (2) (3) (4) do estado da técnica, de dois compostos caracteristicos do invento (5) e (6) assim como do aspartamo.

Em conclusão, a presença nos agentes edulcorantes obtidos pelo processo do invento de um radical acilo 2-substituido tem por efeito aumentar de modo espectacular o poder edulcorante dos compostos derivando do ácido L-aspártico ou L-glutâmico e então de reduzir de modo notável o seu preço de custo. A isto adiciona-se uma estabilidade reforçada, em especial para os compostos do invento contendo o ácido L-glutâmico.

A primeira vista, não se podia especular senão na introdução de um grupo acilo, substituído na posição 2, ou para os compostos preferidos do invento, que a escolha do ácido L-glutâmico conduz a um tal resultado pois, como se sabe, qualquer modificação, mesmo ligeira, na estrutura molecular de um agente edulcorante pode levar a uma lateração quer da actividade edulcorante e das propriedades conexas como por exemplo a estabilidade.

Os agentes edulcorantes obtidos para a execução do processo do presente invento podem ser ajustados a qualquer produto comestível no qual se deseje dar um gosto açucarado, na condição de os adicionar em proporções suficientes para atingir o nivel de doce desejado.

28A concentração óptima de utilização do agente edulcorante dependerá de vários factores tais como, por exemplo, o poder adoçante do agente edulcorante, as condições de armazenagem e de utilização dos produtos, os constituintes especiais dos produtos, o perfil gustativo dos produtos comestíveis e o nivel de doce desejado.

Qualquer pessoa qualificada pode facilmente determinar a proporção óptima de agente edulcorante que deve ser empregue para a obtenção de um produto comestível realizando as análises sensoriais de rotina.

Os agentes edulcorantes são, em geral, adicionados aos produtos comestíveis nas proporções indo, segundo o poder edulcorante do composto, de 10 mg a 500 mg de agente edulcorante por kilograma ou por litro de produto comestível. Os produtos concentrados conterão evidentemente as quantidades mais elevadas de agente edulcorante, e serão em seguida diduidos segundo as intenções finais de utilização.

Os agentes edulcorantes podem ser adicionados sob forma pura dos produtos a edulcorar, mas devido ao seu elevado poder adoçante, eles são geralmente misturados com um suporte ou a um agente de carga apropriado.

Vantajosamente, os suportes ou agentes de carga apropriados são escolhidos no grupo constituido pela polidextrose, o amido, as maltodextrinas, a celulose, a metilcelulose, a carboximetilcelulose e outros derivados da celulose, o alginato de sódio, as pectinas, as gomas, a lactose, a maltose, a glucose, a leucina, o glicerol, o manitol, o sorbitol, o bicarbonato de sódio, os ácidos fosfóricos, cítrico, tártrico, fumárico, benzoico, sórbico,

propiónico, e seus saís de sódio, potássio e cálcio, e seus equivalentes.

Os presentes agentes edulcorantes podem, num produto comestível, ser empregues, isolados como único agente edulcorante, ou sob forma de misturas de dois ou vários agentes edulcorantes do presente invento.

Os presentes agentes edulcorantes podem, além disso, ser utilizados em combinação com outros agentes edulcorantes tais como os açucares (sacarose), o xarope de milho, a frutose, os derivados dipeptidicos açucarados (aspartamo- alitamo), a neohesperidina dihidrocalcone, a isomaltulose hidrogenada, o esteviosido, os açucares L, a glicirrizina, o xilitol, o sorbitol, o rnanitol, o acesulfamo-K, a sacarina e seus sais de sódio, potássio, amónio, e cálcio, o ácido ciclâ.mico e seus sais de sódio, potássio,e cálcio, a sacaralose, a monelina, a taumatina, e seus equivalentes,

De um modo geral, o processo consoante o invento consiste na formação de duas ligações amidicas ao nivel dos grupos alfa-amino e alfa-carboxilo do ácido L-aspártico (n = 1 ) ou L-glutâmico ( n = 2).

Numerosos métodos permitem realizar estas ligações amidicas. Eles são descritos na literatura. A ordem de cada uma destas ligações é criada dependendo da escolha do homem da ciência e das técnicas particulares escolhidas. Assim, a condensação amidica entre um ácido carboxi lico e uma amina pode ser efectuada quer em presença de um agente desidratante conveniente, como as carbodiimidas especialraente com a Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida, quer activando um dos dois parceiros amino ou carboxílico,

Neste caso, a activação do grupo carboxilo pode ser realizada por vários métodos onde se pode assinalar em particular aqueles fazendo intervir a sintese de um intermediário anidrido misto, cloreto de ácido, azida ou ester activado (como por exemplo um éster do para-nitrofenol ou da N-hidroxi-succinimida).

No caso particular, dos ácidos L-asg pártico ou L-glutâmico, uma protecção prévia do grupo beta ou gama-carboxilo da cadeia lateral pode-se por vezes tornar necessária antes de efectuar a condensação amidica.

Para isto, numerosos grupos protectores do grupo carboxilo são descritos na literatura. A protecção sob a forma de um éster é a mais frequente e mais particularmente sob a forma de um éster tert-butilico ou de um éster benzilico.

Nalguns casos, a protecção deste gru po carboxilo pode contudo ser evitada formando um anidrido interno entre por um lado, o grupo alfa-carboxilo, e por outro lado os grupos beta ou gama-carboxilo do ácido L-aspártico ou L-glutâmico segundo a reacção:

H_ZN

+

I

co

H_ZN—R* co-nh-r·

I

I * h₂n h t

COOH grupo alfa-amino podendo ser quer salificado (sob forma por exemplo de cloridrato, de sulfato ou de benzenosulfonato) quer protegido por um grupo protector. Para isto, numerosos grupos protectores do grupo alfa amino são descritos na literatura como por exemplo, trifluõ racetilo, benziloxicarbonilo ou terc-butoxicarbonilo.

Uma outra técnica permitindo evitar a protecção deste grupo beta ou gama-carboxilo consiste em efectuar a condensação amidica em solução aquosa, a activação é então efectuada transformando o ãcido carboxílico (R^RgRgjCCOOH em cloreto de ácido carboxílico.

A reacção é então muito vantajosamente realizada em meio básico numa mistura água-tetrahidrofurano. 0 agente básico é de preferência NaHCOg, Na₂C0₃,

NaOH ou KOH. Pode-se citar a titulo de exemplos a reacção

seguinte permitindo obter um dos percursores dos compostos do invento:
Kl \|	COOH 1 1	^Ri COOH
^R3—<— COC1	+ H₂N ►- C H 1	1 : -► Rg-—C—CONH ►-ÇH
1 ^R2	(chj * n	Kz, · (CH,)
	COOH	COOH

-32ou ainda a reacção seguinte permitindo obter difcectamente os compostos do invento:

Ri

I

R3-C-COCI + I r₂ (IV)

CO-NH-R¹ Ri CO-NH-R' < I :

H₂N^Ç-mH -► R₃— C—CONHw- c-< h ! i !

(CH,) 1 à n COOH (II)	1 R₂	COOH
Os agentes	edulcorantes do	invento

podem também ser salificados por bases inorgânicas ou orgânicas fisiologicamente aceitáveis, o que tem por efeito melhorar notavelmente a sua velocidade de dissolução em solução aquosa.

Vantajosamente, estes compostos são salificados sob forma de sais de sódio, potássio, amónio, cálcio ou magnésio. A preparação destes sais pode ser efectuada apôs concentração de uma solução aquosa contendo 0 composto do invento e 0 agente básico escolhido, como por exemplo NaOH ou NaCOg para os sais de sódio.

A purificação dos compostos do invento, sob a sua forma ácida ou salificada, é realizada segundo as técnicas padrão tais como a recristalização ou a cromatografia.

-33A sua estrutura e sua pureza são controladas pelas técnicas clássicas (cromatografia sobre camada fina, cromatografia liquida de alta execução, espectro metria infra-vermelha, ressonância nuclear magnética, análise elementar).

poder edulcorante dos compostos descritos nos exemplos foi determinado por um grupo de oito pessoas experimentadas. Para isso, os compostos, em solução aquosa em concentrações variáveis, são comparados, sobre o plano gustativo, numa solução testemunha de sacarose a 2%, a 5% ou a 10%.

poder edulcorante do composto testado em relação â sacarose corresponde então à relação ponderai que existe entre o composto e a sacarose em igual intensidade edulcorante, quer dizer quando os sabores açucarados da solução do composto testado e da solução testemunha de sacarose são considerados, por uma maioria pessoas, têm a mesma intensidade edulcorante.

A estabilidade dos compostos da ciência anterior e destes do invento é medida doseando, por cromatografia liquida de alta execução (HPLC), a quantidade de produto restante após um envelhecimento acelerado em meio ácido (tampão fosfato a pH 3) e em alta temperatura (70°C). Nestas condições experimentais, a medida da semi-vida (tempo correspondente a 50% de degradação) permite determinar a estabilidade potencial dos compostos assim testados.

Um composto pouco estável apresentará uma semi-vida muito cutta, apenas algumas horas, enquanto um composto muito estável apresentará uma semi-vida de vários dias, como isto ê o caso por exemplo para os compostos (5) e (6) do invento que apresentam uma semi-vida de cerca de 60 dias (figura 1).

modo como o invento pode ser realizado e as vantagens que dai resultam, ressaltam melhor dos exemplos não limitativos de realização que se seguem.

EXEMPLOS

Entre as diferentes técnicas de preparação possíveis para obter os compostos do invento, uma das preferidas consiste em condensar um derivado amino de fórmula:

CONH-R'

I

C-< H (II)

H₂N

COOH com um ácido carboxílico, previamente activado sob forma de cloreto de ácido carboxílico. 0 ácido carboxílico ou é comercial ou preparado segundo os processos descritos na literatura (por exemplo J. Amer. Chem. Soc. 1970, 12, 1397).

derivado amino pode ser vantajosamente preparado seguindo o processo descrito na J. Med. Chem. 1973, 16, 163 a partir do ácido L-aspártico ou L-glutâmico e uma amina H^N-R' , sendo geralmente esta última amina de origem comercial ou preparada segundo os processos descritos na literatura (por exemplo: Khim. Geterotsik. Soedin., 1974, 12, 1645; Khim. Geterotsikl. Soedin., 1982,

1 , 1545; Collect. Czech. Chem. Commun., 1975, 40, 1384).

1. Sintese do N- f(S)-2-meti1 Γhexanoil 7 -alfa-L-glutamil-5-amino-2-piridinocarbonitrilo:

Para preparar este composto, 1,2 g (0,008 mole) de cloreto de (S)-2-metil-hexanoilo (preparado por reacção do pentacloreto de fósforo e de ácido (S)-2-meti1-hexanoico propriamente obtido seguindo a técnica descrita em J. Biol. Chem. 1926, 70,211; ibid, 1932, 98, 1 e Chem. Pharm. Buli. 1979, 27, 747), em solução em 30 cm^ de tetra-hidrofurano anidro, adicionam-se gota a gota a uma solução de 1 g (0,004 mole) de alfa-L-glutami1-5-amino-2-piridinocarbonitrilo (preparado segundo J. Med. Chem. 1973,

16, 163) e de 3,4 g (0,04 mole) de NaHCOg em 30 cm³ de âgua.

Após 15 minutos de agitação a 20°C, o tetrahidrofurano é eliminado sob vácuo e a restante solução aquosa é acidificada a pH 2-3 por uma solução de HC1 6N, o que permite obter, após filtração e trituração em hexano, um precipitado de 1 g de N- /”(S)-2-metil-hexanoil_7 -alfa-L-glutanmil-5-amino-2-piridinocarbonitrilo (riendimento 69%, ponto de fusão 146°C, no estado amorfo).

poder edulcorante deste composto corresponde aproximadamente sobre uma base ponderai de 20000 (vinte mil) vezes o da sacarose em comparação com uma solução de sacarose a 2%, a 15000 (quinze mil) por comparação com uma solução de sacarose a 5% e em 10000 (dez mil) por comparação com uma solução de sacarose a 10%, o que quer dizer que, nestas condições, uma solução aquosa de 10 mg/1 do composto apresenta um sabor adoçante intenso equivalente ao de uma solução de sacarose a 10%, o que corresponde âs intensidades edulcorantes geralmente utilizadas nas preparações alimentares.

A estabilidade deste composto é excelente. Uma determinação efectuada por envelhecimento acele rado nas condições padrão anteriormente descritas (pH 3, 70°C) indica que a semi-vida do composto nestas condições é de cerca de 60 dias. Pelo facto do seu elevado poder ado çante e da sua grande estabilidade, o emprego mais largo deste composto nas preparações alimentares pode então ser encarado.

V

2. Sintese do N-(2,2-dimetil-hexanoil)-alfa-L-glutamil-5-amino-2-piridinocarbonitrilo:

COOH

Este composto é obtido a partir do cloreto de 2,2-dimeti1-hexanoilo (preparado por reacção do pentacloreto de fósforo e do ácido 2,2-dimetil-hexanóico obtido segundo o processo descrito em J. Amer. Chem. Soc. 1970, 12, 1397) e de alfa-L-glutamil-5-amino-2-piridinocarbonitrilo seguindo á técnica descrita no exemplo anterior (rendimento 60%, ponto de fusão 138°C, no estado amorfo).

poder edulcorante deste composto corresponde aproximadamente sobre uma base ponderai a 22 000 (vinte e dois mil) vezes o da sacarose põr comparação com uma solução de sacarose a 2%, a 15 000 (quinze mil) por com paração com uma.solução de sacarose a 5% e a 14 000 (quator ze mil) por comparação com uma solução de sacarose a 10%.

-38A estabilidade deste composto é também excelente com uma semi-vida determinada nas condições padrão (pH 3,70°C) a cerca de 70 dias. Como no exemplo aq terior, a utilização deste composto pode então ser encarado nas preparações alimentares.

3. Síntese do N- /(R)-2-fenoxipropanoi1 ] -alfa-L-glutamil-5-amino-2-piridinocarbonitrilo;

^CH3 co—ΝΗ-γ CN

V : \=.n (6)

C₆H₅O —C —CO—NH^C^H

Á

H <ÇH₂>2

COOH

Este composto é obtido a partir do cio reto de (R)-2-fenoxipropanoilo (obtido segundo Nouv. d. Chem 1982, 10, 685; Chem, Ber. 1984, 117, 3457; ^J· ^Chem· ^Soc· ^c· 1968, p 1317; Ark. Kemi 1952, 4, 325) e do alfa-L-glutamil-5-amino-2-piridino-carbonitrilo seguindo a técnica descrita no exemplo anterior (rendimento 40%, ponto de fusão 110°C, no estado amorfo).

poder edulcorante deste composto corresponde aproximadamente sobre uma base ponderai a 25 000 (vinte cinco mil) vezes o da sacarose por comparação com uma solução de sacarose a 2%. A sua estabilidade é determinada nas mesmas condições experimentais padrão (pH 3,

70°C) é igualmente muito grande, de cerca de 60 dias, o que permite encarar também a utilização muito latga deste composto nas preparações alimentares.

quadro 3 recapitulativo em baixo dá, a titulo de exemplos, a lista de alguns compostos obtidos seguindo os protocolos experimentais similares aos descritos em cima e que o homem da ciência encontrará facilmeq te, assim como o seu poder edulcorante relativo, determinado sobre uma base ponderai, em relação à sacarose em solução aquosa a 2%.

Como os grupos , R₂ e Rg são diferentes, a configuração do carbono assimétrico ao qual eles estão ligados (carbono marcado com um asterisco), é designado seguindo as regras clássicas de estereoquimica utilizando o sistema R/S: R, S ou quando as duas configurações coexistem num mesmo composto, RS.

4. Síntese do N- /(S)-2-metilhexanoil_7 -alfa-L-glutamil-4-aminofenilcarbonitrilo:

-40CH₃(CH₂)₃-

* /,

H (CH₂)₂

COOH

Adicionam-se gota a gota 57,6 cm (0,408 mole) de anidrido trifluoroacético a 30 g (0,408 mole) de ácido L-glutâmico. A mistura é aquecida durante 2 h a 70°C. Depois da eliminação do ácido trifluoroacético formado por evaporação no vácuo, o residuo obtido é triturado numa mistura éter-hexano. 0 anidrido do ácido N-trifluroaceti1-L-glutSmico é obtido com um rendimento praticamente quantitativo.

Agita-se numa mistura de 30 g (0,133 mmole) do anidrido assim obtido e de 15,6 g (0,133 mole) de

4-aminobenzonitrilo em 100 cm de tetrahidrofurano durante 12 h a 40°C. Após a evaporação do solvente no vácuo o re3 síduo é dissolvido em 200 cm duma solução a 5% de NaCO_q e

3^ a solução é lavada com cloreto de metileno (3 x 100 cm ) e depois acidificada para um pH de 2-3 com uma solução de HCl 6 N.

precipitado formado é filtrado, la3 vado com alguns cm de água, e seco de modo a obter-se 27 g (rendimento 60%) duma mistura de isómeros alfa- e gama-L-glutami1-4-aminofenilcarbonitrilo.

-41Ο isómero alfa sozinho é obtido após recristalízação numa mistura de etanol-hexano (150-90).

Obtem-se finalmente 15 g de N-trifluoroacetil-L-glutamil-alfa-4-aminofenilcarbonitrilo (rendimento final 33%, ponto de fusão 197°C).

\ .A solução de 2,5 g (7,28 mmole) deste composto em 25 cm de amoníaco a 12,5% é agitada durante 4 h a 20°C. Após concentração a seco por evaporação no vácuo, o resuduo sólido obtido é lavado com acetato de etilo (2 x 50 cm ) e depois seco, o que leva à obtenção de 1,5 g de alfa-L-glutamil-4-aminofenilcarbonitrilo (rendimento 90%, ponto de fusão 160°C).

Para preparar o N-/(S)-2-metilhexanoil_7 -alfa-L-glutamil-4-aminofenilcarbonitrilo, adiciona-se gota a gota 1,2 g (0,008 mole) de cloreto de (S)-2-metilhexa noilo (preparado por reacção do pentacloreto de fósforo e do ácido correspondente) em solução em 30 cm de tetrahidrofurano anidro, a uma solução de 1 g (0,004 mole) de alfa-L-glutamil-4-aminofenilcarbonitrilo preparado de acordo com o processo acima referido e de 3, 3 g de NaHCOg em 30 cm de água.

Depois de 15 minutos de agitação a 20°C, o tetrahidrofurano é eliminado no vácuo e a solução aquosa restante é acidificada para um pH de 2-3 por meio de uma solução de HC1 6N, o que permite obter, após filtração e trituração em hexano, um precipitado de 1 g de N-/“(S)-2-metilhexanoilJ -alfa-L-glutamil-4-aminofenilcarbonitrilo (rendimento 69%, ponto de fusão 143°C, no estado amorfo).

poder edulcorante deste composto é aproximadamente, numa base ponderai, de 9.000 (nove mil) ve zes o da sacarose por comparação com uma solução de sacarose a 2%. A estabilidade deste composto é excelente. A sua meia-vida, avaliada nas condições anteriormente descritas (pH 3, 70°C) é superior a 60 dias.

ESTUDO DA ESTABILIDADE

Na figura 1 anexa é dado um estudo comparativo das curvas de degradação de alguns compostos da ciência anterior, do aspartamo (o edulcorante de síntese mais utilizado) e de alguns compostos do invento; este estudo consiste num envelhecimento acelerado por aquecimento a 70°C da sua solução em meio ácido (pH 3).

As curvas (1) a (4) mostram a degradação rápida nas condições dos compostos de fórmula (1) a (4) descritos na ciência anterior previamente citadas. A curva (5) e (6) em contra partida caracteristica da grande estabilidade dos compostos do invento, em particular daqueles contendo o ácido L-glutâmico. Por fim, a curva (7) mos tra a estabilidade relativamente fraca do aspartamo, em que a semi-vida, nestas mesmas condições de estudo, não é senão de cerca de 1 dia.

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QUADRO 3

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QUADRO 3 (continuação)

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CO		CN	CO	3
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Claims

REIVINDICAÇÕES

1^S. - Processo de preparação de um agente edulcorante, de fórmula geral I:

CO—NH—R*

I

I

R — NH»*C-«H ! (I) (ÇH₂)_nCOOH na qual:

R é um grupo acilo de fórmula:

R₃ -C- CO

L na qual:

Rj é um radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, metoxi, etoxi, tri-halogenometilo, cloro ou clorometilo;

1*2 é um átomo de hidrogénio ou um radicai metilo, etilo ou metoxi;

ou então na qual R^ e 1*2 tomados em conjunto com 0 átomo de carbono aoqual eles estão ligados formam um grupo cicloalqu^ lo tendo de 3 a 6 átomos de carbono;

Rg é um radical alquilo tendo de 3 a 11 átomos de carbono, um radical alcenilo tendo de 3 a 7 átomos de carbono, um radical cicloalquilo tendo de 3 a 7 átomos de carbono, um radical cicloalquilo cuja parte cicloalquilo apresenta de 3 a 6 átomos de carbono e a parte alquilo apresenta de 1 a 3 átomos de carbono, um radical fenilo, um radical fenilalqu£ lo cuja parte alquilo apresenta de 1 a 3 átomos de carbono, um radical alcoxi tendo de 3 a 10 ãtomos de carbono, um radicai cicloalquiloxi tendo de 3 a 6 átomos de carbono e em que as duas posições adjacentes ao carbono 1 fixado ao oxigénio podem cada uma ser substituída por 1 ou 2 grupos metilo, um radical cicloalquilaicoxi cuja parte cicloalquilo apresenta de 3 a 6 átomos de carbono e a parte alcoxi apresenta de 1 a 3 átomos de carbono, um radical fenoxi, um radical fenilalcoxi cuja parte alcoxi apresenta de 1 a 3 átomos de carbono;

n ê igual a 1 ou 2;

R‘ é um grupo de fórmula

X na qual Y e Z, idênticos ou diferentes, representam N ou CH, e na qual X é escolhido no grupo constituído por CN, NOg, ci, cf₃, cooch₃, cocf₃, conh₂, con(ch₃)₂, so₂ch₃, n₃ ou H; assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado por compreender a reacção, em qualquer ordem, entre:

. por um lado, o ácido L-aspártico ou o ácido L-glutâmico, em que respectivamente o grupo beta ou gam-carboxilo está eventualmente protegido, e . por outro lado:

- um ácido de fórmula

COOH ou um se.u cloreto de ácido;

- e uma amina de fórmula H₂-N-R’;

- R e R' sendo tal como definidos anteriormente;

de modo a criar assim duas ligações amidicas ao nivel dos grupos alfa-amino e alfa-carboxilo do ácido L-aspártico ou do ácido L-glutâmico;

e a transformação eventual do produto assim obtido em um sal fisiologicamente aceitável, tal como um sal de sódio, potás_ sio, amónio, cálcio ou magnésio.

-4928. - Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado pela prévia protecção do grupo gam-carboxilo do ácido L-glutâmico ser realizado por formação:

- de um anidrido de fórmula:

em que o grupo amino está eventuãlmente salificado ou prote gido.

'3^a,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender:

a) a reacção do ácido L-aspártico ou do ácido L-glutâmico com uma amina de fórmula (III), para a preparação de um derivado amino de fórmula (II) segundo a reacção:

COOH

I

I h₂n»-ç-«h (ch.) ι í íl COOH (n = 1 ou 2) + h₂n-r· (III)

CO-NH-R¹

I

H₂N^Ç-«H

COOH (II)

b) a reacção do derivado amino (II) obtido na etapa a) com um cloreto de ácido de fórmula (IV), segundo a reacção:

Ri

I

R₃-C- coei I

R₂ + h₂n>

CO-NH-R¹C-»H .

I

Rl CO-NH-R·

I :

> R₃—C—CONH>-C-< H

I

R₂

Wn

COOH (IV)

4^#. - Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado por compreender:

a) a reacção do ácido L-aspártico ou do ácido L-glutâmico com um cloreto de ácido de fórmula (IV) segundo a reacção:

Ri | COOH 1 Rl COOH R3—C-COC1 + h₂n*-ç-<h — | ; -► R₃ — C-CONHC*« H 1 r₂ r₂ (IV) Cn - 1¾°¾ <v> ^C00H

b) a reacção entre 0 derivado (V) assim de fórmula (III) segundo a reacção: obtido e uma amina Rl COOH *1 CO-NH- 1 « I : R₃-C—CONH ► C-< H + H₂N—R' -1 R₃- I ! -C-CONHH 1 ; R₂ R₂ ⁽Í^H2>n COOH COOH

(V) (III)

- sc - .

entendendo-se que o grupo beta-carboxilo do ácido L-aspártico ou o grupo gama-carboxilo do ácido L-glutâmico estã eventualmente protegido previamente na reacção a) e desprotegido após a reacção b).

5^a. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por:

R^ ser um radical metilo, etilo, fenilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, cloro ou clorometilo;

Rg é um átomo de hidrogénio ou um radical metilo ou etilo;

ou então na qual R^ e Rg tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formarem um grupo ciclopropilo, ciclobutilo ou ciclopentilo;

Rg ser um radical alquilo normal tendo de 3 a 5 átomos de carbono, um radical alquilo ramificado tendo de 3 a 7 átomos decarbono, um radical alcenilo tendo de 3 a 7 átomos de carbono, um radical cicloalquilo tendo de 3 a 6 átomos de carbono, um radical cicloalquilmetilo ou cicloalquiletilo em que a parte cicloalquilo apresenta de 3 a 6 átomos de carbono, um radical fenilo, um radical fenilmetilo, um radical feniletilo ou feni1isopropilo, um radical alcoxi tendo de 3 a 6 átomos de carbono, um radical cicloalquiloxi tendo de 3 a 6 átomos de carbono, um radical cicloalquimetoxi em que a parte cicloalquilo apresenta de 3 a 6 átomos de carbono, um radical fenoxi, um radical fenilmetoxi ou feniletoxi;

sendo n e R* definidos como anteriormente.

6^a. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por:

R₁ ser escolhido no grupo constituído por CH₃, C₂H₅, C_gH₅ou CH₃;

R₂ ser escolhido no grupo constituído por H ou CH₃;

ou então na qual Rj e R₂ serem tomados com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formando um grupo ciclopnopilo;

R₃ ser escolhido no grupo constituído por CH₃(CH₂)₂, CH₃(CH₂)₃, (CH₃₂)₄, (CH₃)₂CH(CH₂)₂, C-C₆H_1p C-CgH^CHg, ^C6^H5* ^C6^H5^CH2’ ^C“^C6^H11°^{OU C}6^H5^O*

7^a. - Processo de acordo com a reivin dicação 5, caracterizado por:

R^ ser escolhido no grupo constituído por CHg, CgHg,

R₂ ser H ou CH₃;

R₃ ser escolhido no grupo constituído por CH₃(CH₂)₃, CH₃(CH₂)₄, C-CgH^O, ou C_gH₅0.

8^a. - Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo grupo acilo R ser um radical de configuração:

na qual Rg é definido como anteriormente.

9^a. - Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por n ser igual a
2.

10^a. - Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por R' ser um radical de fórmula:

na qual X é definido como anteriormente.

-5511^a. - Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por n ser igual a

2 e R' ser um radical de fórmula:

na qual X é como definido anteriormente.

12*. - Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por X ser um grupo CN.

13^a. - Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se preparar um composto que se apresenta sob forma de um sal de sódio, potássio, amónio, cálcio ou magnésio.

14^a. - Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado por se preparar um composto que corresponde â fórmula:

-56na qual R₂ vindicação vindicação vindicação

COOH é H ou CHg e Rg é definido como anteriormente.

15^a. -Processo de acordo com a rei14, caracterizado por Rg ser um grupo n-butilo.

16^a. - Processo de acordo com a rei14, caracterizado por Rg ser um grupo fenoxi.

17^a. - Processo de acordo com a rei14, caracterizado por se preparar o:

-57Ν- Γ (S)-2-metilhexanoil] -alfa-L-glutamil-5-amino-2-piridinocarbonitrilo;

Ν- Γ (2,2-dimetilhexanoil)-aifa-L-glutamil-5-amino-2-piridinocarbonitrilo;;

Ν- Γ (R)-2-fenoxipropanoil_7 -alfa-L-glutamil-5-amino-2-piridinocarbonitrilo.

Lisboa, 22 de Outubro de 1990