HU199393B - Process for producing and applying geminal diaminoalkane sweetening agents - Google Patents

Process for producing and applying geminal diaminoalkane sweetening agents Download PDF

Info

Publication number
HU199393B
HU199393B HU842264A HU226484A HU199393B HU 199393 B HU199393 B HU 199393B HU 842264 A HU842264 A HU 842264A HU 226484 A HU226484 A HU 226484A HU 199393 B HU199393 B HU 199393B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
mmol
aspartyl
product
acid
Prior art date
Application number
HU842264A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34430A (en
Inventor
Michael S Verlander
William D Fuller
Murray Goodman
Original Assignee
Cumberland Packing Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cumberland Packing Corp filed Critical Cumberland Packing Corp
Publication of HUT34430A publication Critical patent/HUT34430A/hu
Publication of HU199393B publication Critical patent/HU199393B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/03—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by addition of hydroxy groups to unsaturated carbon-to-carbon bonds, e.g. with the aid of H2O2
    • C07C29/04—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by addition of hydroxy groups to unsaturated carbon-to-carbon bonds, e.g. with the aid of H2O2 by hydration of carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/02—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/08—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a five-membered ring
    • C07C13/10—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a five-membered ring with a cyclopentane ring
    • C07C13/11—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a five-membered ring with a cyclopentane ring substituted by unsaturated hydrocarbon groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/395—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
    • C07C53/128—Acids containing more than four carbon atoms the carboxylic group being bound to a carbon atom bound to at least two other carbon atoms, e.g. neo-acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/132—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/38—Acyl halides
    • C07C53/42—Acyl halides of acids containing three or more carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/38—Acyl halides
    • C07C53/44—Acyl halides containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/06—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/08—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/15—Saturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D331/00—Heterocyclic compounds containing rings of less than five members, having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D331/04—Four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya (I) általános képletű geminális diamino-alkán édesítőszerek előállítási eljárása és alkalmazása.
Évek óta folynak kutatások új édesítőszerek előállításával kapcsolatosan, amelyek sokkal édesebbek a szacharóznál és egyúttal kalória- és energiaszegények. Különösen olyan új édesítőszereket keresnek, amelyek nemcsak sokkal édesebbek a szacharóznál, hanem mentesek a mesterséges édesítőszerek, mint a szacharin keserű útóízétől, ezenfelül nem bomlanak le fiziológiailag ártalmas termékekké, és stabilak maradnak vizes rendszerekben és hő hatására is, így például főzéskor.
A 3,492,131 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti az L-aszpartil-L-fenil-alanin egyes rövidszénláncú észtereit, melyek mintegy kétszázszor édesebbek a szacharóznál és nincs keserű utóízük. E vegyületek azonban csak korlátozott mértékben oldódnak vizes rendszerekben és instabilak diketopiperazinképződés és hidrolízis következtében, különösen a legtöbb élelmiszer semleges — savas pH-tartományában (a diketopiperazin lassan képződik savas körülmények között).
Az 1981. szeptember 2-án közzétett, 0034876 számú európai szabadalmi leírásban L-aszpartil-D-aminosav dipeptidek elágazó láncú amidjait írták le édesítőszerekként. Közlik egyszersmind, hogy e vegyületek mentesek a nemkívánatos ízektől a szokásos alkalmazási szinten, és igen stabilak úgy szilárd formában, mint vizes rendszerekben. A bomlástermékekről a fenti leírásban nem tesznek említést, úgyhogy ezen édesítőszerek végső alkalmazási lehetőségei még nem ismeretesek.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű geminális diamino-alkán-származékok — ahol
R 1—5 szénatomszámú alkil- vagy 1—4 szénatomszámú hidroxi-alkil-csoportot,
R’ hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomszámú alkilesoportot jelent, és
R” jelentése 3—10 szénatomszámú elágazó alkilcsoport, 5—6 szénatomszámú cikloalkilcsoport, 1—5 szénatomszámú alkilcsoporttal 1—4-szeresen szubsztituált 3— 6 szénatomszámú cikloalkilcsoport, di- (3— 6 szénatomszámú)-cikloalkil-(1—4 szénatomszámú)-alkil-csoport, 1—4 szénatomszámú alkilcsoporttal négyszeresen szubsztituált tietenilcsoport, norbornil- vagy adamantilcsoport — rendkívül édesek, mentesek a nemkívánt ízektől és jelentős előnyeik vannak az ismert édesítőszerekkel szemben.
Ezért a találmány elsődleges célkitűzése olyan új édesítőszerek előállítása, melyek mentesek a nemkívánt ízektől és nagyfokú stabilitással rendelkeznek mindenfajta vizes rendszerben, sőt főzéskor is.
A találmány szerint ehető készítmények édesítésére szolgáló eljárást is megadunk, melynek során a készítményekhez a találmány 2 szerinti vegyületek hatásos édesítő mennyiségét adjuk.
A találmány szerint eljárásokat dolgozhatunk ki az új édesítő vegyületek előállítására.
Tekintettel a fenti és egyéb célkitűzésekre, a találmány szerint előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő és alkalmazunk, ahol
R metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, izobutilcsoportot vagy hidroxi-metil-csoportot jelent,
R’ jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és
R” elágazó, előnyösen 3—10 szénatomszámú alkilesoportot, például (a) általános képletű csoportot jelent, ahol
R, hidrogénatomot vagy előnyösen metil- vagy etilcsoportot,
R2 és R3 hidrogénatomot vagy metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, izobutil-, terc-butil-csoportot és hasonlókat jelent,
R” (b) vagy (c) általános képletű csoportot jelenthet, ahol
R4 és Rg hidrogénatomot vagy nietilcsoportot,
Rj, R6 és R7 hidrogénatomot vagy metil-, etil- vagy izopropilcsoportot jelent, és .
n’ és n” =0, 1 vagy 2,
R” előnyösen 3—6 szénatomszámú, legelőnyösebben 5—6 szénatomszámú cikloalkilcsoportot, vagy szubsztituált cikloalkilcsoportot is jelenthet, amikor a cikloalkilcsoport legelőnyösebben 4—6 szénatomot tartalmaz és 1—4 alkilcsoport szubsztituálja; ilyen például a (d) általános képletű csoport, ahol
R9 hidrogénatomot vagy metilcsoportot,
R,0. R... R12 és R13 hidrogénatomot vagy metil-, etil-, izopropil-, izobutil-, terc-butil-csoportot jelent, és x 0, 1, 2 vagy 3; vagy R”négy 1—4 szénátomszámú alkilcsoporttal szubsztituált tietanilcsoport; vagy R” jelentése norbornil- vagy I- és 2-adamantil·
-csoport.
A találmány szerint előnyben részesítjük azokat az (I) általános képletű édesítőszeréket, melyekben
R”3—6 szénatomszámú cikloalkil- vagy 1— szénatomszámú alkil-szubsztituált cikloalkilcsoportot jelent; az utóbbiaknál az alkil-szubsztituensek száma 1—4, és az alkilcsoport előnyösen 1—4 szénatomos.
Legértékesebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R” jelentése például:
tetrametil-ciklopentil-, ciklopentil-, metil-ciklohexil-, diciklöpropil-metil-, dimetil-ciklopentil-, vagy terc-butil-ciklohexil-csoport.
-2HU UaUJű JL>
Mint említettük, a találmány szerint ehető anyagok édeskéséhez készítményeket állítunk elő, melyek az (I) általános képletű vegyület hatásos édesítő mennyiségét tartalmazzák nem mérgező hordozóanyaggal, például laktózzal, dextrózzal vagy szacharózzal elkeverve.
Ezenfelül a találmány szerint ehető készítmények édeskésére szolgáló eljárást adunk meg, melynek során a készítményekhez a találmány szerinti vegyületek hatásos édesítő mennyiségét adjuk.
A találmány Szerint előállított vegyületekből ehető anyagok édeskésére szolgáló készítményeket állítunk elő, melyek a találmány szerinti vegyület és egyéb mesterséges édesítőszer, mint szacharin (vagy fiziológiásán elfogadható sója), ciklamát (vagy fiziológiásán elfogadható sója), aszpartam, aceszulfam-K vagy taumatin keverékének édesítő mennyiségét tartalmazzák.
A szacharin és a ciklamát fiziológiásán elfogadható sói fiziológiásán elfogadható kationokkal, mint nátriummal, káliummal, kalciummal vagy ammóniummal képezett sók.
A találmány szerinti vegyületek fiziológiásán elfogadható sóit úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületek karbonsavcsoportját fiziológiásán elfogadható fémek, mint nátrium és kálium bázisaival, ammóniával és aminokkal, mint N-metil-glükaminnal és etanol-aminnal semlegesítjük.
A fiziológiásán elfogadható savaddíciós sókat fiziológiásán elfogadható savakkal, mint ecetsavval, benzoesavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-kloriddal, citromsavval, fumársavval, glukonsavval, tejsavval, maleinsavval, almasavval, salétromsavval, foszforsavval, cukorsavval, borostyánkősavval és borkősavval képezzük.
A találmány szerinti (I) általános képletű geminális diamino-alkán édesítőszereket az
1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Ennél kiindulási anyagként védett aszparaginsav-származékot (II) használunk. Az X aminovédő csoport ilyen célra szokásosan használt csoportok egyike lehet (Bodanszky és munkatársai, „Peptide Synthesis“, Wiley-Interscience, New York, 1976, pp. 18—48). Különösen előnyös a benzil-oxi-karbonil-, terc-butil-oxi-karbonil- és 9-fluorenil-metil-oxi-karbonil-csoport. Az Y karboxilvédő csoport az ilyen célra szokásosan használt csoportok egyike lehet (Bodanszky és munkatársai, „Peptide Synthesis“, pp. 49—57). Előnyös például a benzil-, terc-butil- vagy kissZénatomszámú alkil-, mint metil- vagy etilcsoport. A (II) általános képletű .vegyületben az amin- és karboxiifunkcio megvédésére különösen előnyös védőcsoportkombináció a benzil-oxi-karbonil-/benzilcsoport, mivel ezek a csoportok hidrogénül ízíssel kíméletes körülmények között szelektíven eltávolíthatók. Ha az ilyen fajta védőcsoPor,t eltávolítás eleve kizárt, például kéntartalmú; vegyületek esetében, úgy a terc-butil-oxi4
-karbonil-Zterc-butilcsoport kombináció használható, melyek savas körülmények között eltávolíthatók. Azonban a 9-fluorenil-metil-oxi-karbonil-/benzilcsoport vagy alkílcsoport kombináció is alkalmazható, mely csoportok egyidejűleg hasíthatok bázikus körülmények között.
A szintézis első műveletében a karboxilkomponenst (II) alkalmas módszerrel aktiváljuk és egy aminszármazékkal kapcsoljuk öszsze (III). Az amidkötések kialakítására szokásosan használt eljárások bármelyike alkalmazható (Bodanszky és munkatársai, „Peptide Synthesis, pp. 85—128). Mégis különösen előnyös a vegyes karbonsav-karbonsavanhidrid módszer, izobutil- vagy etil-klór-formiátot használva. A (III) aminosavszármazék szabad aminosav lehet (azaz Z=H), vagy származék lehet, ahol a karboxilcsoportot alkalmas Z védőcsoport védi, mely a védett származékban (IV) szelektíven hasítható más védőcsoportok — X és Y — jelenlétében. Egy különösen előnyös védőeljárásnál trialkil-szilil-észtereket (azaz Z=trialkil-szililcsoport), mint trimetil-szilil-észtert használunk, mivel ezek a csoportok vizes savas körülmények között eltávolíthatók. Ebben az esetben e védőcsoportot a feldolgozási művelet folyamán távolíthatjuk el, a karboxil-komponens (II) és az aminosavszármazék (III) összekapcsolása után, úgyhogy a részlegesen védőcsoportmentesített termék (IV) közvetlenül izolálható, külön védőcsoportmentesitő művelet nélkül. A termék szükség esetén szokványos eljárásokkal, mint átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiával tisztítható.
A találmány szerint a geminális diamino-alkán-alapú édesítőszerek szintézisének kulcsműveletét a karbonsavszármazéknak (V) monoacilezett geminális diamino-alkánsóvá (VII) való átalakítása jelenti. Ez számos standard eljárással végrehajtható, így a Curtius-féle átrendezéssel vagy a Schmidt-féle átrendezéssel. Ügy is eljárhatunk, hogy a karbonsavszármazékot először az amiddé (VI) alakítjuk át aktiválás és ammóniával való kondenzálás útján. Egy előnyös eljárásnál a dipeptidet (V) vegyes karbonsav/karbonsavanhidriden át aktiváljuk alacsony hőmérsékleten és 1-hidroxi-benzo-triazol-ammóniumsóval kondenzáljuk. Az amid (VI) azután a geminális diamino-alkánsóvá (VII) alakítható át Hofmann-féle átrendezés útján nátrium-hipobromitot használva. Ehhez az átalakításhoz azonban előnyös reagens a jód-benzol-bisz(trifluor-acetát) is (Radhakrishna és munkatársai, J. Org. Chem. 44, 1746— 1747 (1979)).
A monoacilezett geminális diamino-aikánsót (VII) alkalmas R”COC1 általános képletű savkloriddal lúgos körülmények között acilezve a védett édesítőszer-származékhoz (VIII) jutunk. E reakció sokféleképpen végrehajtható, például szerves oldószer, mint acetonitril és vizes kálium-hidrogén-karbonát keverékében. De a kapcsolási reakció vízmentes szerves 3
-3HU 199393 Β oldószerben, mint tetrahidrofuránban is végrehajtható, ekvivalens mennyiségű szerves bázis, mint trietil-amin jelenlétében. A védett édesítőszármazék (VIII) szükség esetén szokványos technikákkal, mint átkristályosítással vagy osziopkromatográfiával tisztítható.
A szintézis végső műveletében a védett édesítőszer (Vili) védőcsoportjait alkalmas körülmények között eltávolítva a végső geminális diamino-alkán-származék édesítőszert (I) kapjuk. A védőcsoportmentesítéshez alkalmazott körülmények a használt védőcsoportok, azaz X és Y természetétől függnek. Mint fentebb vázoltuk, ha az előnyös benzil-oxi-karbonil- és benzil-védőcsoportok kombinációját alkalmazzuk, a védőcsoport eltávolítást hidrogenolízissel 1-1Ö5—10-105 Pa nyomáson hajthatjuk végre nemesfém-katalizátor, mint Pd vagy Pt jelenlétében. Ha a molekulaként tartalmaz és más védöcsoport-kombinációt alkalmazunk, lehasításukhoz hidrolitikus eljárásokat kell használni. Például ha 9-fluorenil-metil-oxi-karbonil- és benzilcsoportot használunk, a védőcsoportok egyidejűleg hasíthatok lúgos hidrolízissel, például vízmentes metanolban oldott kálium-hidroxid feleslegével kezelve. Bár az így kapott végső édesítőszer (I) alapvetően tiszta, kívánatos például átkristályosítással tovább tisztítani.
Egy másik úton (2. reakcióvázlat) a geminális diamino-alkán-származékokat (I) úgy állíthatjuk elő, hogy az aminosavszármazékot (III) először alkalmas R”COC1 általános képletű savkloriddal kezeljük. Mint fentebb leírtuk, az aminosav-származék (III) szabad aminosav (Z=H) vagy karboxilvédett származék lehet. Előnyös karboxilvédő csoport a trialkil-szilil-észter-csoport, mint trimetil-szilil-csoport, amely a fentiek szerint vizes savval eltávolítható. A következő kulcsreakció, az acilezett aminosav-származék (X) monoacilezett geminális diamino-alkánsóvá történő átalakítása a fentebb tárgyalt eljárások bármelyikével végrehajtható, bár az előnyben részesített módszer szerint az aminosavszármazékot (X) primer amidszármazékká (XI) alakítjuk át, majd jód-benzol-bisz(trifluoracetát) alkalmazásával átrendezést hajtunk végre. E diamino-alkán-származék (XII) és a védett amino-malonsav- vagy aszparginsav-származék (II) ismert módon való kondenzációja útján teljesen megvédett édesítőszer-származékot (VIII) kapunk, csakúgy, mint az
1. reakcióvázlatban. A védőcsoportok eltávolítása és a tisztítás a már leírt módon történhet. Ez az eljárás nem tartozik a találmány oltalmi körébe.
Egy előnyös eljárásnál az aminsót (XII) az amino-malonsav vagy aszparginsav ciklusos származékával, mint az N-karboxi-anhidriddel vagy tiokarboxi-anhidriddel (XIII, Q= =oxigén- vagy kénatom) acilezzük. E közbenső termékek használata feleslegessé teszi az amino-malonsav- vagy aszparginsavcsoportok megvédését. Egy másik további változatnál részlegesen megvédett aszparginsav-szárma4 zékokat, mint N-formil-aszparaginsavanhidridet is használhatunk az aminsó (XII) acilezéséhez. Ebben az esetben a formil-védőcsoportot vizes savval való kezelés útján hasítjuk le.
Ezen édesítőszerek szintéziséhez használt R”COC1 általános képletű savkloridok kereskedelmi forgalomban vannak, vagy standard technikákkal szintetizálhatok. A karbonsav-prekurzorok szintéziséhez kiindulási anyagként előnyösen ketonok használhatók (Martin, „Synthesis, 633—664 (1979)) a 3. reakcióvázlat szerint. Ezzel az eljárással a ketont (XIV) először az alkénné (XVI) alakítjuk át. Ehhez számos lehetséges eljárás használható. A .Wittig-módszer szerint a ketont metiléntrifenil-foszforánnal kezeljük, és így közvetlenül az alkénhez jutunk. Olyan ketonok esetében, ahol Rji és R22 a karbonilcsoporttal szomszédos szénatomokat tartalmaz, a ketont először metil-magnézium-bromiddal kezelve a metil-karbinolt (XV) állítjuk elő, majd az utóbbit tionil-kloriddal dehidratáljuk feles mennyiségű piridin jelenlétében. A kapott álként (XVI) ezután az alkohollá (XVII) alakítjuk át boránnal, majd vizes nátrium-hidroxid-oldattal és hidrogén-peroxiddal való kezelés útján. Végül az alkoholt a karbonsavvá (XVIII) oxidáljuk valamely ismert eljárás segítségével, így például tömény kénsavban nátrium-bikromáttal való kezeléssel. A karbonsav a fent leírt szintézisben használt savkloriddá ismert eljárásokkal alakítható át, így tionil-kloridos vagy foszfor-pentakloridos kezeléssel.
A karbonsavak szükséges keton-prekurzorai kereskedelmileg beszerezhetők, vagy ismert eljárásokkal előállíthatók. Például a (XIX) és (XX) általános képletű cikloalkanonok és heterocikloalka'nonok, ahol R10-R13, Ri5-Ri8, x, y, z és Q a fentebb megadott jelentésű, olyan megfelelő ketonok alkilezésével állíthatók elő, melyekben R10-R13 és R15-R,8 hidrogénatomot jelent. Az alkilezés erős bázissal, mint nátrium-hidriddel, nátrium-amiddal vagy nátrium-amiláttal való kezeléssel hajtható végre alkilezőszer, mint alkil-halogenid vagy dialkil-szulfát jelenlétében.
A fenti eljárásokat a találmány szemléltetése céljából írtuk le, anélkül, hogy azok a találmány körét korlátoznák. A leírt szintézis bármelyik szakasza a szakember előtt ismert alternatív eljárásokkal helyettesíthető.
A találmány szerinti vegyületek édességi foka számos tényezőtől függ. Ezek közül legfontosabb a karbonsav-prekurzorból származó R” acilező csoport természete. Általában előnyben részesítjük az elágazó, terjedelmes, hidrofil csoportokat, de — közelebbről meghatározva — a karbonilcsoporttal szomszédos alkilcsoport-szubsztituenseket tartalmazó cikloalkil- és heterocikloalkil-csoportokat részesítjük előnyben. Így például különösen előnyös a gyűrű 2- és 5-helyzetében geminális
-4HU 199393 Β dimetil-szubsztituenseket tartalmazó ciklopentilcsoport (lásd az 1. táblázatot). A gyűrű 38 és 4-helyzetében való szubsztitúció általában nem eredményez magas édességszintet.
1. táblázat
Geminalis diamino-alkán alapú édesítőszerek édessági adatai /1/,'általános képlet
R R’ R’’ Édességé
ch3 II H II -cZch3Z3 -CZCH3/z ch2-chzch3z2 75-100 50-75
II i képlet 10-25
II II X képlet 500-700
II 11 m képlet 5-20
|l 11 n. képlet 50-75
II II 0 képlet 35-50
tl II p képlet 150-250
II II r képlet 150-200
II tt .s képlet 150-200
il II X képlet 75-100
II 11 u képlet 300-400
II II v képlet 800-1000
II tt II 600-80Őc
CH2CH3 II 200-300
ch2oh ti 400-500
ch3 II x képlet 150-200
11 II norborníl 75-100
II II 2-adamantil 5-15
11 ch3 t képlet 50-100
asspartii-R-sen-diamino-allcánokból száraazó édesítőszerek, egyéb megjegyzés hiján
Szacharózra vonatkoztatva cL-aszpartil-5-l,l-d.iaiaino-etánból származó édesítőszer.
A találmány másik vonatkozása a két primer királis centrum sztereokémiájával kapcsolatos. Fontos az első centrum (aszparaginsav vagy amino-malonsav) kiralitása. Aszparagin sav-tartalmú édesítőszerek (azaz I általános képlet, n=l) esetében előnyös az L-konfigurációjú aminosavat használni, bár racém (azaz D.L-) aszparaginsavval is hasznos édesítőszereket kapunk. Azonban egy D-aszparaginsav-rész bevezetése nem eredményez megfelelő édesítőszert. Amino-malonsav tartalmú édesítőszerek esetében (azaz I általános képlet, n=0) előnyben részesítjük az R-enantiomert, bár leggyakrabban a racém R,S-keveréket használjuk^hogy elkerüljük a diasztereomerek elválasztásának nehéz problémáját.
Az édesítőszerekben a második királis’centrum (azaz a geminalis diamino-alkán rész) kémiai tulajdonságai kevésbé kritikusak. így bár általában előnyben részesítjük az R-konfigurációjú diamino-alkánokat (azaz a D-aminosav-amidokból származókat, ha az édesítőszereket az 1. reakcióvázlat szerint szintetizáljuk, vagy az L-aminosav-amidokból származókat a 2. reakcióvázlat szerinti preparálás esetén), és csak igen kisfokú édesség40 csökkenés mellett S-diamino-alkánok is használhatók. Ez az eredmény meglepő, mivel a már ismert aminosav-eredetű édesítőszerek más osztályainál a második centrum kiralitá.g sa rendkívül kritikus. Például az L-aszpartil-L-fenil-aianin-metil-észter rendkívül édes, míg az L-aszpartil-D-fenil-alanin-metil-észter keserű. Ez az új felfedezés gazdaságilag igen jelentős, mivel a találmány szerinti édesítő50 szerek racém aminosavakból, mint alaninból, szerinből és másokból származhatnak, amelyek sokkal olcsóbbak az optikailag tiszta párjuknál. A találmány szerinti új édesítőszerek nem királis aminosavakból, például alfa-ami55 no-izovajsavból (I általános képlet, R’=CH3) is származhatnak, vagy nem természetes, optikailag aktív aminosavakból, mint alfa-metil-szerinből (I általános képlet, R=CH2OH,R’= =CH3).
„ Mint említettük, a találmány nagy fontosságú, új aspektusát geminális diamino-alkán-származékok alkalmazása képezi hasznos édesítőszerek előállításához. Azonban ennek a diamino-alkán-résznek a molekulában való elhelyezkedése is rendkívül kritikus. Más sza65 vakkal, ha a molekulában a másik amidkötést 5
-5HU 199393 Β megfordítjuk és la általános képletű szerkezet jön létre, a vegyűletek nem használhatók édesítőszerekként.
így a találmányt számos fontos vonás jellemzi; közéjük tartozik az R” szubsztituens természete, a diamino-alkán-rész bevitele és helyzete a molekulában, valamint a királis centrumok sztereokémiája a molekulában. E sajátságok megfelelő kombinációja által optimális édesség érhető el.
Bár a találmány szerinti vegyűletek édesség! foka — a szacharóz azonos tömegére vonatkoztatva — jelentősen változik az R” szubsztituenstől függően, e vegyűletek mint édesítőszerek jelentős előnyökkel rendelkeznek abból a tényből adódóan, hogy valamennyi bomlástermékük (például ecetsav és aminosavak) összeegyeztethető az emberi fiziológiával, másrészt nagy mértékben stabilak mind szilárd formában, mind oldat alakjában. Ezenfelül a találmány szerinti vegyületeket egyéb édesítőszerekkel, mint szacharinnal együtt használva elkerülhető az egyéb édesítőszerek nem kívánt keserű utóíze.
Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyűletek minden típusú ehető anyag, mint élelmiszerek, preparált élelmiszerek, rágógumi, italok édesítésére használhatók.
A találmány szerinti vegyűletek az édesítőszerekként való használathoz alkalmas számos formában, így porok, tabletták, szemcsék, oldatok szuszpenziók, szirupok és hasonlók alakjában állíthatók elő.
A találmány szerinti készítményekkel édesíthető anyagok természetét illetően semmilyen korlátozás nincs, gyümölcsök, zöldségfélék, levek, ételek, tojástermékek, zselatinok, gyümölcsízek, zselék, befőttek, tejtermékek, mint jégkrém, fagylalt, szirupok, italok, mint kávé, tea, szénsavas üdítő italok, szénsavmentes üdítő italok, borok, likőrök, édességek, mint cukorkák és hasonlók édesítésére alkalmasak.
Nagyfokú édesítő hatásuk mellett a találmány szerinti vegyűletek azért is nagyon érdekesek, mivel ténylegesen inkább aminosavszármazékok, mint peptidek. Következésképpen a vegyűletek biztonsági foka sokkal nagyobb az ismert szintetikus édesítőszerekénél. Így a találmány szerinti vegyűletek igen stabilak, nem képeznek diketopiperazinokat, és e vegyűletek ártalmatlansága abból a tényből következik, hogy természetes aminosavakból készülnek és stabil molekulákat alkotnak. A találmány szerinti vegyűletek bármely lehetséges bomlásterméke valószínűleg könnyén metabolizálódik, vagy az intermedier metabolizmus normális alkotórészeinek anyagcsere útján megy át.
A fentiek mellett, a vegyűletek sokkal szélesebb pH-tartományban használhatók, mint az L-aszpartil-L-fenil - alanin - metil - észter vagy hasonló dipeptid édesítőszerek, és a vegyűletek magas hőmérsékleten is stabilak maradnak.
A találmány szerinti vegyűletek az édesítési célokra használt mennyiségben kalóriaszegények és biztonságosak.
A következő példák a találmány további bemutatására szolgálnak, anélkül, hogy a példák részletei a találmány körét korlátoznák.
1. példa
N-( L-Aszpartil )-N’-ciklopentánkarbonil-R-l,l-diamino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= =ciklopentil)
A. D-Alanint (20 g, 0,225 mól) dimetil-formamidban (400 ml) oldunk, klór-trimetil-szilánna, (26,8 g, 0,250 mól) kezeljük és a keveréket szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg homogén oldatot nem kapunk (körülbelül 45 perc). Közben N“-benzil-oxi-karbonil-0-benzil-L-aszparginsavat (72 g, 0,200 mól) dimetil-formamid/tetrahidrofurán 1:1 elegyben (880 ml) oldunk, lehűtjük —15°C-ra és N-metil-morfolinnal (22,4 ml, 0,200 mól) ésizobutil-klór-formiáttal (26,2 ml, 0,200 mól) kezeljük.
— 15°C-on való 8 perces aktiválás után hozzáadjuk a fenti D-alanin-szilil-észter előre lehűtött oldatát, majd cseppenként N-metil-morfolint (22,4 ml, 0,200 mól) adunk az elegyhez, gondoskodva arról, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a —15°C-ot. Az oldatot lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, néhány óráig keverjük, majd vizes sósavoldattal, hűtés közben pH 1—2-ig megsavanyítjuk. Kloroformot adunk hozzá, a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal ismét extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat In sósavoldattal (3x), telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk (MgSO4). Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és az olajos maradékot éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot leszűrve és vákuumban megszárítva N“-benzil -oxi-karbonil-P-benzil-L-aszpartil-D-alanint (67 g) kapunk; olvadáspontja 158— 159°C és vékonyréteg-kromatográfia (TLC) alapján homogén.
B. Az A. részben kapott terméket (64 g, 0,150 mól) dimetil-formamidban (600 ml) oldjuk, lehűtjük —15°C-ra, majd N-metil-morfolinnal (16,5 ml, 0,150 mól) és izobutil-klór-formiáttal (19,5 ml, 0,150 mól) kezeljük.
— 15°C-on 5 percig aktiválva szilárd 1-hidroxi-benzo-triazol-ammóniumsót (34 g, 0,225 mól) adunk hozzá és a keveréket —15°C-on 15 percig keverjük. 4 óra alatt lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd kloroformot és vizet adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal újra extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat In sósavoldattal (3x), telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (3x), telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk (MgSOJ. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a szilárd maradékot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva N’-benzil-oxi-karbonil-p-benzil-L-aszpartil-D-6IIU U
-alanil-amidot (50 g) kapunk; olvadáspont 170— 171°C; TLC-vel egyetlen komponens mutatható ki.
C. A B. pont szerint kapott terméket (2,2 g,
5,1 millimól) acetonitrilben (50 ml) oldjuk és az oldatot azonos térfogatú vízzel hígítjuk. Ezután jód-benzol-bisz(trifluor - acetát) - ot (2,4 g, 5,6 millimól) adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük (tiszta oldat keletkezik mintegy 2 óra múlva). Az oldatot bepároljuk és a maradékot vizes sósavoldatban újra feloldva és liofilizálva N-(Na-benzil-oxi-karbonil-P-benzil-L -aszpartil)-R-l,l-diamino-etán-hidrokloridot kapunk kvantitatív kitermeléssel, melyet további tisztítás nélkül használunk.
D. A B. pont szerint kapott terméket (2,95 g
5,1 millimól) tetrahidrofuránban (50 ml) oldjuk, ciklopentán-karbonil-kloridot (1,5 g,
10,6 millimól) adunk hozzá és a keveréket szobahőmérsékleten keverjük. 2,5 óra múlva tiszta oldatot kapunk, de a TLC-elemzés szerint a reakció még nem teljes és ezért további ciklopentán-karbonil-kloridot (1,5 g, 10,6 millimól) és kálium-hidrogén-karbonátot (2 g, 20 millimól) adunk hozzá. Az eljárást 15 perc múlva megismételjük. 20 perc múlva etil-acetátot és vizet adunk a keverékhez, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2x), 2n sósavoldattal (3x), ismét 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oídattal ,(2x), és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk (MgSOJ. Az oldatot leszűrve, csökkentett nyomáson bepárolva és a maradékot éterrel eldörzsölve N-(N®-benzil-oxi-karbonil-3-benzil-L-aszpartil)-N’-ciklopentánkarbonil-R-l,l-diamino-etánt (1,5g) kapunk kristályos szilárd anyag formájában, mely TLC-vel homogénnek bizonyul. A térnék mágneses magrezonancia (NMR) spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
E. A D. pont szerint kapott terméket (1,5 g, 3,03 millimól) jégecetben (50 ml) 10 t% Pd/C felett (körülbelül 0,2 g) éjszakán át 2,76· 102 * * 5 Pá nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, jégecettel mossuk és a szűrletet liofilizáljuk. A képződött port vízben újraoldva és liofilizálva (2x) N-(L-aszpartil)-N’-ciklopentánkarbonil-l,l-diamino-etánt kapunk kvantitatív kitermeléssel; olvadáspont 220°C (bomlás).
Édesség=75--100 x szacharóz.
2. példa
N-(L-Aszpartil)-N’-trimetil-acetil-R-l,l-diamino-etán [1 általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= =C (CH,),-]
A. N- (N®-Benzil-oxi-karbonil^-benzil-L-aszpartil)-R-l,l-diamino-etán-hidrokloridot (5,2 g, 12 millimól) (előállítva az 1. példa
C. pontja szerint) szobahőmérsékleten vízben szuszpendáljuk. Kálium-hidrogén-karbonátot (6 g, 12 millimól) majd acetonitrilben (50 ml) oldott pivaloil-kloridot (1,5 ml, 12 millimól) adunk hozzá. A homogén reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük; ekkor a TLC-elemzés szerint a reakció még nem ment teljesen végbe. Ezért további savklorid (0,8 ml) és kálium-hidrogén-karbonát (5 g) alikvotokat adunk hozzá és a reakcióelegyet még 1 óráig keverjük. Ezután az oldatot etil-acetáttal (500 ml) hígítjuk és In sósavoldattal (3x), telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (3x) és telített nátrium-klorid-oldattal (lx) extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk (MgSOJ, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N-(Na-benzil-oxi-karboniI-3-benzil-L-aszpartil)-N’-trimetil-acetil-R-l,l-diamino-etánt (4,8 g) kapunk, mely TLC alapján homogén; olvadáspont 66—69°C. A termék NMR spektruma megegyezik a feltüntetett szerkezettel.
B. Az A. pont szerint előállított terméket (4 g) jégecetben oldjuk (150 ml) és éjszakán át 2,76· 105 Pa nyomáson 10 t% Pd/C (körülbelül 0,5 g) felett hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, jégecettel mossuk és a szűrletet liofilizáljuk. A kapott port vízben újra feloldjuk és liofilizáljuk (2x). N-(L-Aszpartil)-N’-trimetil-R-l.l-diamino-etánt kapunk meny nyiségi kitermeléssel; olvadáspont 150°C.·
Édesség=75—100 x szacharóz.
3. példa
N-( L-Aszpartil )-N’-ciklohexánkarbonil-R-1,1-diamino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= =ciklohexil)
A. N- (N“-BenziI-oxi-karbonil-3-benzil-L-aszpartil)-R-l,l-diamino-etán-hidrokloridot (1. példa, 3. pont) (5,2 g, 12 millimól) ciklohexánkarbonil-kloriddal (1,75 ml, 12 millimól) és kálium-hidrogén-karbonáttal (6 g, 60 millimól) kezelünk a 2. példa A. pontjában leírtak szerint. 3 óra múlva a savklorid (0,8 ml) és a kálium-hidrogén-karbonát (5 g) újabb alikvotját adjuk hozzá. A kivált terméket szűréssel összegyűjtve, szárítva és hexánnal eldörzsölve majd vákuumban megszárítva N-(N“-benzil-oxi-karbonil-6-benzil-L-aszpartil) -N’-ciklohexánkarbonil-R-l,l-diamino-etánt (5,8 g) kapunk, melyet TLC-vel homogénnek találunk; olvadáspontja 178— 180°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
B. Az A. pontban kapott terméket (5 g) jégecetben (150 ml) Pd/C felett szokásos módon hidrogénezzük. Vízből többször liofilizálva N- (L-aszpartil) -N’-ciklohexánkarbonil-R-l,l-diamino-etánt kapunk mennyiségi kitermeléssel.
Édesség=50—75 x szacharóz.
4. példa
N- (L-Aszpartil) - N’-benzoi I- R-1,1 -diamino-etán
-7HU 199393 Β (1 általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= =fenil)
A. N- (Ne-Benzil-oxi-kprbonil-p-benzil-L-aszpartil)-R-l,l-diamino-etán-hidrokloridot (1. példa, C. pont) (5,2 g, 12 millimól) szobahőmérsékleten tetrahidrofuránban (100ml) oldunk.Trietil-amint (1,68ml, ^millimól), majd benzoil-kloridot (1,62 g, 12 millimól), végül újabb ekvivalens trietil-amint (1,68 ml) adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 3 óra múlva TLC alapján a reakció még nem teljes és ezért további trietil-amin (1,15 ml) alikvotot adunk hozzá és az .elegyet. szobahőmérsékleten még 1 óráig keverjük. Utána a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetátban (körülbelül 1000 ml) oldjuk és a szokásos módon extraháljuk. (Ez az eljárás nehéznek bizonyúlt az emulzió- és csapadékképződés következtében.) A szerves fázist szárítjuk (MgSO4), csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N-(N“-benzil-oxi-karbonil-6-benzil-L-aszpartil)-N’-benzoil-R-l,l-diamino-etánt (1,5 g) kapunk, mely TLC alapján homogén. A termék NMR spektruma alátámasztja a megadott szerkezetet.
B. Az A. pont szerint kapott terméket (1 g) jégecetben (50 ml), 10 t% Pd/C felett szokásos módon hidrogénezzük. Vízből többször liofilizálva N-(L-aszpartil)-N’-benzoil-R-l,l-diamino-etánt kapunk mennyiségi kitermeléssel.
Édesség=5—20 x szacharóz.
5. példa
N-(L-Aszpartil)-N*-(2-norbornánkarbo nil)-R-l, 1 -diamino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= =2-norbornil)
A. N“-Benzil-oxi-karbonil-p-benzil-L-aszpartil-D-alanil-amidot (1. példa, B. pont) (10,7 g, 25 millimól) acetonitril/víz (1:1) elegyben szuszpendálunk (200 ml) és jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-ot (12 g, 28 millimól) adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük (2 óra alatt homogén oldatot kapunk), majd norbornán-2-karbonil-kloriddal (10 g, 63 millimól) és kálium-hidrogén-karbonáttal (12 g, 120 millimól) kezeljük. Szobahőmérsékleten 2 óráig keverve TLC szerint a reakció teljesen végbement; a terméket extraháljuk és szokásos módon feldolgozzuk. Szárítás (MgSO4) után a szerves fázist szárazra pároljuk csökkentett nyomás alatt. A maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N-(N“-benzil-oxi-karbonil-p-benzil-L-aszpartil)-N’-(2-norbornánkarbonil)-R-l,l-diamino-etánt (10,3 g) kapunk, mely TLC alapján homogén; olvadáspont 127—130°C. A termék NMR spetkruma megegyezik a megadott szerkezettel.
B. Az A. részben leírtak szerint kapott terméket (9 g) jégecetben (200 ml) 10 t% Pd/C felett szokásos módon hidrogénezzük. 8
Vízből többszőr liofilizálva N-(L-aszpartil)-N’-(2-norbománkarbonil)-R-l,l - diamino-etánt kapunk kvintitatív kitermeléssel; olvadáspont 177—178°C.
Edesség=75—100 x szacharóz.
6. példa
N-( L-Aszpartil)- N’-( 1 -adaman tán karbonil )-R-1,1 -diamlno-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= = 1-adamantil)
A. N°-Benzil-oxi-karbonil-p-benzil-L-aszpartil-D-alanil-amidot (1. példa, B. pont) (8,54 g, 20 millimól) jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-tal kezeljük az 5. példa A. pontjában leírt eljárást alkalmazva. A kapott oldatot
1-adamantánkarbonil-kloriddal (6 g, 30 millimól) és kálium-hidrogén-karbonáttal (15 g, 150 millimól) kezeljük és szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük. Szokásos feldolgozás után olaj alakú nyersterméket kapunk, melyet szilikagél-kromatográfiával tisztítunk, kloroform/hexán (3:1) eleggyel eluálva. Olaj alakjában N- (Na-benzil-oxi-karbonil-P-benzil-L-aszpartil)-Ν'-(1-adamantánkarbonil)-R-l, 1 -diamino-etánt (2,5 g) kapunk, mely TLC szerint homogén. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
B. Az A. pont szerint előállított terméket (2,0 g) jégecetben (50 ml) 10 t% Pd/C felett szokásos módon hidrogénezzük. Vízből való többszöri liofilizálás után N-(L-aszpartil)-N’- (1 -adamantánkarbonil) -R-1,1 -diamino-etánt kapunk mennyiségi kitermeléssel; olvadáspont 174—175°C.
Édesség=5—15 x szacharóz.
7. példa
N-(L-Aszpartil)-N’-(2-metil-ciklohexánkarbonil)-R-1,l-diamino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= =2-metil-ciklohexil)
A. Vízmentes metanolban (300 ml) oldott kálium-hidroxidhoz (27 g, 0,48 mól) etil-2-metil-ciklohexánkarboxilátot (50 g, 0,295 millimól) adunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben újra feloldjuk, az oldatot éterrel (3X200 ml) extraháljuk, megsavanyítjuk (pH<2) és éterrel ismét extraháljuk (3X200 ml). Az egyesített szerves kivonatokat végül vízzel mossuk, szárítjuk (MgSOJ és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 2-metil-ciklohexánkarbonsav nyersterméket a savkloriddá alakítjuk tionil-kloriddal (100 ml) szobahőmérsékleten 30 percig kezelve. A tionil-kloridot csökkentett nyomáson lepárolva és a maradékot desztillálva (vákuumban) 2-metil-ciklohexánkarbonil-kloridot (33 g) kapunk.
B. N“-Benzil-oxi-karbonil-6-benzil-L-aszpartil-D-alanil-amidot (1. példa, B. rész) (10,7 g, 25 millimól) jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-tal kezelünk az 5. példa A. részében
-8HU 199393 Β leírt eljárással. A képződött oldatot kálium-hidrogén-karbonáttal (20 g, 200 millimól), majd 2-metil-ciklohexán-karbonil - kloriddal (5,5 g, 35 millimól) kezeljük. A reakció lefolyását TLC-vel követjük. További két alikvot (3—3 g) savkloridot kell hozzáadnunk a reakció teljességének biztosítása céljából. A reakciókeveréket a szokásos módon dolgozzuk fel, a terméket etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk (kitermelés=10,0 g), majd szilikagélen kromatografáljuk 5 t% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva, A kapott N-(N“-benzil-oxl-karbonil^-benzil-L-aszpartil)-N’- (2-metil-ciklohexánkarbonil) -R-1,1 -diamino-etán 8,0 g) TLC szerint homogén. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
C. A B. pont szerint kapott terméket (8,0 g) jégecetben (2Ó0 ml) 10 t% Pd/C felett szokásos módon hidrogénezzük. Vízből többször liofilizálva N-(L-aszpartil)-N’-(2-metil-ciklohexánkarbonil)-R-1,1-diamino-etánt kapunk mennyiségi kitermeléssel; olvadáspont 203— 204°C.
Édesség= 150—250 x szacharóz.
8. példa
N-( L-Aszpartll)-N’-( 1 -metil-ciklohexánkarbonil)-R-l,l-diamino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= = 1 -metil-ciklohexil)
A. 1-Metil-ciklohexánkarbonsavat (50 g, 350 millimól) savkloriddá alakítunk át feles mennyiségű tionil-kloriddal (75 ml) szobahőmérsékleten kezelve. A tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot vákuumban desztillálva 1-metil-ciklohexánkarbonil-kloridot (49 g) kapunk.
B. Na-Benzil-oxi-karbonií-0-benzil-L-aszpartil-D-alanil-amidot (1. példa, B. rész) (10,7 g, 25 millimól) jód-benzol-(bisz/trifluor-acetát)-tal kezelünk az 5. példa A. részében leírt eljárással. A képződött oldatot káliumhidrogén-karbonáttal (20 g, 200 millimól), majd l-metil-ciklohexánkarbonil-kloriddal (5,5 g, 35 millimól), végül az utóbbi további két alikvotjával (3—3 g) kezeljük 3 órán át. Amikor a TLC elemzés szerint a reakció teljesen lezajlott, a reakciókeveréket a szokásos módon feldolgozzuk. A nyersterméket szilikagél-kromatográfiávai tisztítjuk, eluensként 5't% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. N- (N4-benzil-oxi-karbonil-0-benzil-L-aszpartil) -Ν’- (l-metil-ciklohexánkarbonil) -R-l.J-diamino-etánt (8,2 g) kapunk, mely TLC szerint homogén. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
C. A B. rész szerint kapott terméket jégecetben (200 ml), 10 t% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Vízből többször liofilizálva N- (L-aszpartil) -Ν’- (1 -metil-ciklohexánkarbonil) -R-l,l-diamino-etánt kapunk mennyiségi kitermeléssel; olvadáspont 142— 143°C.
Édesség=35—50 x szacharóz.
9· példfl
N-( L-Aszpartil )-N’-( 1 -metil-ciklopropán-karbonil)-R-l ,1-diamino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”=l -metil-ciklopropil)
A. N“-Benzil-oxi-karboniI-0-benzíl-L-aszpartil-D-alanil-amidot (1. példa, B. rész) (10,7 g, 25 millimól) jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-tal kezelünk az 5. példa A.* részében leírt eljárást alkalmazva. A képződött Oldatot kálium-hidrogén-karbonáttal (20 g, 200 millimól), maid l-metil-ciklopropánkarbonil-kloriddal (3,65 g, 35 millimól), végül az utóbbi két további alkvotjával (2—2 g) kezeljük 3 óra alatt. Amikor a reakció a TLC elemzés szerint teljesen végbement, a reakciókeveréket a szokásos módon feldolgozzuk. A terméket etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N-(N“-benzil-oxi-karbonil-p-benzil-L-aszpartil)-N-(l-metil-ciklopropánkarbonil) - R-1,1-diamino-etánt /8 g) kapunk, amely TLC szerint homogén; olvadáspont 120—123°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
B. Az A. részben leírtak szerint kapott terméket (7 g) jégecetben (200 ml) 10 t% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Vízből többször liofilizálva N-(L-aszpartil) -Ν’- (1 -metil-ciklopropán-karbonil) -R-1,1 -diamino-etánt kapunk mennyiségi kitermeléssel; olvadáspont 134—135°C.
Édesség = 10—25 X szacharóz.
10. példa
N-(L-AszpartII)-N’-(2,2,4-trimetil-pentanoil)-R-l ,1-diamino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H,
R”=l ,1,3-trimetil-butil)
A. 2,4-Dimetil-3-pentanolt (29 g, 0,25 mól) hangyasavban (98 t%, 46 g, 1 mól) oldunk. Az oldatot cseppenként, 1 óra alatt gyors keverés közben hangyasav (98 t%, 3 ml) és tömény kénsav (270 ml) jéghideg elegyéhez adjuk. A hozzáadás alatt a reakciókeverék erősen habzik; további 1 óráig 10— 20°C-on keverjük. A keveréket jégre (1 kg) öntjük és a kapott oldatot hexánnal (3 X X200 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2n kálium-hidroxid-oldattal (2 X X200 ml) és jéggel (50 g) extraháljuk, és a vizes kivonatokat hexánnal (100 ml) mossuk. A vizes fázist megsavanyítjuk (pH 2) és a terméket hexánnal (3 X 200 ml) kivonjuk. A szerves oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (MgSOJ, az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot ledesztillálva 2,2,4-trimetil-pentánsavat (36 g) kapunk.
B. Az A. részben leírt módon kapott terméket (36 g) feles mennyiségű tionil-kloriddal (50 ml) kezeljük és a keveréket éjszakán át· szobahőmérsékleten keverjük. A tionil-kloridot csökkentett nyomáson lepárolva és a terméket vákuumban ledesztillálva 2,2,4-trimetil-pentanoil-kloridot (35 g) kapunk.
-9HU 199393 Β
C. N’-Benzil-oxi-karbonil-p-benzil-L-aszpartil-D-alanil-amidot (1. példa, B. rész) (10,7 g, 25 millimól) jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-tal kezelünk az 5. példa A. részében leírt eljárást használva. A kapott oldatot kálium-hidrogén-karbonáttal (20 g, 200 mtllimól), majd 2,2,4-trimetil-pentánoil'kloriddal (5,4 g, 30 millimól), végül 30 perc múlva az utóbbi további két részletével (2,7 g, 15 millimól) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 1,5 óráig keverjük, ekkor a reakció a TLC elemzés szerint teljesen végbement. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozva és a terméket etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N-(N“-benzil-oxi-karbonil-p-benzil-L-aszpartil) -Ν’- (2,2,4-trimetil-pentanoil)-R-l,l-diamino-etánt (9,4 g) kapunk, mely TLC szerint homogén; olvadáspont 98—10rC. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
D. A C. részben leírtak szerint kapott terméket (9,0 g) jégecetben (200 ml) 10 t% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Vízből többször Iiofilizálva N-(L-aszpartil)-N’-(2,2,4-trimetil-pentanoiI)-l ,l-diamÍno -etánt kapunk mennyiségi kitermeléssel; olvadáspont 120°C (bomlás).
Édesség = 50—75 X szacharóz.
11. példa
N-(L-Aszpartil)-N’-(trimetiI-clklohexán-karbonil) -R-1,1 -diamino-e tán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”=trimetil-ciklohexii)
A. 2,6-Dimetil-ciklohexanont (35 g, 0,277 mól) éterben (200 ml) oldunk, lehűtjük —78°C-ra és kétszeres feleslegben éteres metil-magnézium-bromid-oldattal (2,8 mólos, 198 ml) kezeljük. A reakcióelegyet —78°Con 3 óráig keverjük, majd 0°C-ra felmelegítjük és a reakciót vízzel a sóoldattal óvatosan leállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk (MgSOJ és az étert csökkentett nyomáson lepárolva 1,2,6-trimetil-ciklohexanolt (32,2 g) kapunk.
B. 1,2,6-Trimetil-ciklohexanolt (32,2 g, 0,226 mól) hangyasavban (98 t%, 46 g, 1 mól) oldunk és az oldatot cseppenként hangyasav (90 t%, 3 ml) és kénsav (90 t%, 270 ml, 4,86 mól) jéghideg oldatához adjuk. A hozzáadás folyamán az oldat erősen habzik. További 1 órás keverés után a reakcióelegyet darált jégre (2 kg) öntjük és a 10. példa A. részében leírt módon feldolgozzuk. A trimetil-ciklohexánkarbonsav kitermelése 29,9 g.
C. A B. részben leírtak szerint kapott terméket (29,9 g, 0,176 mól) óvatosan feles mennyiségű tionil-kloridhoz (65 ml) adjuk és az elegyet éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A tionil-kloridot csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott trimetil-ciklohexánkarbonil-kloridot (25,5 g) további tisztítás nélkül használjuk.
D. N“-Benzil-oxi-karbonil-p-benzil-L-aszpartil-D-alanil-amidot (1. példa, B. rész) (10,7 g, 25 millimól) jód-benzol-bisz(trifluor10
-acetát)-tal kezelünk az 5. példa A. részében 1 leírt eljárással. A képződött oldatot kálium-hidrogén-karbonáttal (20 g, 200 millimól) és trimetil - ciklohexánkarbonil - kloriddal (6,15 g, 30 millimól), majd az utóbbi további adagjával (3 g) kezeljük 30 perc múlva.
Amikor a TLC elemzés szerint a reakció tél- j jesen végbement (3 óra), a reakciókeveréket a szokásos módon feldolgozzuk. A terméket etil- -acetát/hexán elegyből kristályosítva N-(N“-benzil-oxi-karbonil-p-benzil-L-aszpartil)-N’- (trimetil-ciklohexánkarbonil)-R-l.l-diamino-etánt (8,6 g) kapunk, mely TLC szerint homogén. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
E. A D. rész szerint kapott terméket (8 g) jégecetben (200 ml) 10 t% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Vízből többször Iiofilizálva N-(L-aszpartil)-N’-trimetil-ciklohexánkarbonil-R-l,l-diamino-etánt kapunk mennyiségi kitermeléssel.
Édesség=25—50 x szacharóz.
12. példa
N-( L-Aszpartil)-N’-( 1,1-diciklopropil-acet il )-R-1,1-diám ino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= =diciklopropil-metil)
A. Metil - trifenil - foszfónium - bromidot (116 g, 0,325 mól) vízmentes éterben (600 ml) szuszpendálunk, lehűtjük —10°C-ra és hexános n-butil-lítium-oldattal (2,2 mólos, 175 ml) kezeljük. A keveréket 5 percig keverjük, majd diciklopropil-keton (35,6 g, 0,325 mól) éterrel (100 ml) készült, 0°C-ra lehűtött oldatát adjuk hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és még 2 óráig keverjük. Kezdetben kis részletekben vizet (1000 ml) adunk hozzá és a keveréket a csapadék feloldódásáig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk (MgSO4) és az oldószert csőkentett nyomáson lepároljuk. A szilárd anyagot (trifenil-foszfin-oxid) tartalmazó maradékot elválasztjuk az olajtól, kevés éterrel mossuk, és az egyesített éteres/szerves maradékot frakcionálva diciklopropil-etilént (6,5 g) kapunk, mely gázkromatográfiával (GC) vizsgálva tiszta; forráspontja légköri nyomáson 130°C.
B. Diciklopropil-etilént (19 g, 0,176 mól) vízmentes tetrahidrofuránban (100 ml) oldunk háromnyakú lombikban, nitrogéngáz alatt és tetrahidrofuránnal készült borán-tetrahidrofurán-oldattal (1 mólos, 210 ml) kezeljük. A keveréket szobahőmérsékleten.4 óráig keverjük, majd óvatosan (habzás következik be) 3n nátrium-hidroxid-oldat. (30 t%, ml) adunk hozzá. Ezután vizes hidrogén-peroxid-oldatot (30 t%, 60 ml) csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy visszafolyatást tartsunk fenn. A hozzáadás befejezése után ; a keveréket visszafolyatás közben még 30 percig forraljuk, utána lehűtjük és a vizes fázist nátriüm-kloriddal telítjük. A fázisokat elvá- í lasztjuk, a szerves fázist szárítjuk (MgSO4) »
-10HU 199393 Β és csökkentett nyomáson bepárolva mennyiségi kitermeléssel 2,2-diciklopropil-etanolt kapunk, mely GC szerint tiszta. (A termék le is desztillálható, forráspontja 99°C (3,332· •103 Pa.)
C. A B. részben leírt módon kapott terméket (16 g, 0,127 mól) éterben (300 ml) oldjuk és az oldatot tömény kénsavban (120 ml) oldott kálium-bikromát (60 g) és jeges víz (600 ml) keverékéhez adjuk. Az azonnal megfeketedett reakciókeveréket szobahőmérséleten 1 óráig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk (3x), szárítjuk (MgSO4) és az étert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot desztillálva GC szerint tiszta 1,1-diciklopropil-ecetsavat (10,3 g) kapunk; forráspont 130—-141°C (3,332· •103 Pa.)
D. A C. részben leírtak szerint kapott terméket (10 g, 71 millimól) vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk (25 ml) és feles mennyiségű tionil-kloriddal (25 ml) kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, ekkor GC szerint a savkloriddá való átalakulás teljesen végbement. Az oldószert és a tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson lepárolva mennyiségi kitermeléssel 1,1-diciklopropil-acetil-kloridot kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk.
E. N“-Benzil-oxi-karbonil-P-benzil-L-aszpartil-D-alanil-amidot (1. példa, B. rész) (8,54 g, 20 millimól) jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-tal kezelünk az 5. példa A. részében leírt eljárás alkalmazásával. A kapott oldatot kálium-hidrogén-karbonáttal (16 g, 160 millimól) kezeljük, majd cseppenként 1,1-diciklopropil-acetil-kloridot (4,7 g, 30 millimól) adunk hozzá. Csaknem azonnal csapadék képződik és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. Ezután vizet és kloroformot adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (3x), 3n vizes sósavoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Szárítás (Na2SO4) után az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva és a szilárd maradékot etil-acetátból kristályosítva N-(N“-benzil-oxi-karbonil-3-benzil-L-aszpartil)-N’-(1,1 - diciklopropi 1-aceti 1) -R -1,1 -diamino-etán t (6,5 g) kapunk, mely TLC szerint megfelel a megadott szerkezetnek.
F. Az E. részben leírt módon kapott terméket jégecetben (200 ml) 10 t% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Vízből többször liofilizálva és a maradékot etanol/víz elegyből kristályosítva N-(L-aszpartil) - N’- (1,1 - dicikl oprop íl-acetil) -R-1,1 -diamino-etán t (1,0 g) kapunk; olvadáspont 209—210°C.
Édesség=500—700 x szacharóz.
13. példa
N-(L-Aszpartll)-N’-(2,5-dimetíl-clklopentánkarbonil)-R-l,l-diamino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R ”= =2,5-dimetil-ciklopentil)
A. Fémnátriumot (16 g, 0,7 mól) argongáz alatt abszolút etanolban (500 ml) oldunk szükség szerint hűtést alkalmazva, hogy a hőmérsékletet 70°C alatt tartsuk. Az oldatot lehűtjük és újra lepárolt dietil-malonátot (54,3 g, 0,362 mól) csepegtetünk hozzá szükség esetén hűtés közben, majd egy adagban
2.5- dibróm-hexánt (85 g, 0,348 mól) adunk hozzá. A reakciókeveréket éjszakán szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a keveréket csökkentett nyomáson térfogatának felére bepároljuk, vizet (500 ml) adunk hozzá és a keveréket éterrel (3X200 ml) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat szárítjuk (Na2SO4), szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vákuumban frakcionálva dietil-2',5-dimetil-ciklopentán - 1,1 - dikarboxilátot (35 g) kapunk, mely GC szerint homogén.
B. Az A. részben leírt módon kapott terméket (35 g, 0,145 mól) abszolút etanolban (300 ml) oldott kálium-hidroxidhoz (55 g) adjuk és a keveréket éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot vízben (500 ml) oldjuk. A vizes oldatot etil-acetáttal (200 ml) extraháljuk, pH 1-ig megsavanyítjuk (tömény sósavoldat) és éterrel (3X200 ml) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat In sósavoldattal mossuk és szárítjuk (Na2SO4). Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradt olajat pentánnal eldörzsöljük a kristályosodás megindítása céljából. A terméket leszűrve és vákuumban megszárítva 2,5-dimetil-ciklopentán-l,l - dikarbonsavat (10,5 g) kapunk, mely GC szerint homogén.
C. A B. részben leírt módon kapott terméket argongázáramban 1,25 óráig 230°C-on melegítjük (10,5 g, 56 millimól). A maradékot tetrahidrofuránban oldjuk, színtelenítjük (Norit A) és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó olaj álláskor kikristályosodik; GC szerint tiszta 2,5-dimetil-ciklopentánkarbonsavat (6,3 g) kapunk, olvadáspontja 45°C.
D. A C. rész szerint kapott terméket (6,3 g, 48 millimól) tetrahidrofurán/tionil-klorid 1:1 elegyben (100 ml) oldjuk és szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepárolva mennyiségi kitermeléssel
2.5- dimetil-ciklopentánkarbonil-kloridot kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk.
E. N“-Benzil-oxi-karbonil-p-benzil-L-aszpartil-D-alanil-amidot (1. példa, B. rész) (8,6 g, 20 millimól) jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-tál kezelünk az 5. példa A. részében leírt eljárással. A kapott oldatot kálium-hidrogén-karbonáttal (20 g, 200 millimól), majd
2.5- dimetil - ciklopentánkarbonil - kloriddal (4,8 g, 30 millimól) kezeljük (az utóbbi vegyületet cseppenként, 5 perc alatt adjuk a kell
-11HU 199393 Β verékhez). A termék csaknem azonnal kiválik és a keveréket szobahőmérsékleten 2 óráig folytatjuk. A reakciókeveréket a szokásos módon dolgozzuk fel, azzal a különbséggel, hogy a termék a végső kivonat Na2SO4 felett való szárítása közben kristályosodik ki: Ezért az oldatot forrásig melegítjük, forrón leszűrjük és a Na2SO4-ot etil-acetáttal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N-(N“-benzil-oxi-karbonil-p-benzil-L-aszpartil)-N’-(2,5-dimetil-ciklopentánkarbonil)-l,l-diamino-etánt (6,1 g) kapunk, mely TLC szerint homogén; olvadáspont 193— 195°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
F. Az E. rész szerint kapott terméket (5,5 g) jégecetben (200 ml), 10 t% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Vízből többször liofilizálva a szilárd maradékot etanol/víz elegyből átkristályositjuk. N-(L-Aszpartil) -Ν’- (2,5-dimetil-ciklopentánkarbonil)-R-l,l-diamino-etánt (2,6 g) kapunk; olvadáspont 208—209°C.
Édesség=300—400 x szacharóz.
14. példa
N-( L-Aszpartil) - Ν’- (2,2,5,5,-tetramet il -ciklopentánkarbonil )-R-l ,1 -diamino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= =2,2,5,5-tetrametil-ciklopentil)
A. Visszacsepegő hűtővel, mechanikus keverővei és nitrogéngáz-bevezetőrésszel ellátott 3-nyakú 3 literes lombikba nátrium-hidridet (50 t% diszperzió olajban; 144 g, 3,0 mól) mérünk be. Mérsékelt nitrogénáramot vezetünk át a lombikon és vízmentes tetrahidrofuránt (1,5 liter) adunk hozzá. Vízmentes tetrahidrofuránban (350 ml) oldott ciklopentanont (53,6 g, 0,64 mól) és ugyancsak tetrahidrofuránban (120 ml) oldott dimetil-szulfátot (285 ml, 3,0 mól) adunk egyidejűleg, kis részletekben, keverés közben a szuszpenzióhoz, olyan ütemben, hogy gyenge hidrogéngázfejlődést tartsunk fenn. A reakciókeveréket szükség szerint hűtjük, hogy a hőmérséklet 40°C alatt maradjon. A hozzáadás befejezése után (néhány óra) a reakciókeveréket visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk. Lehűtés után lassan terc-butanolt (100 ml) adunk a keverékhez a hidrid feleslegének elbontása céljából, majd — kezdetben óvatosan — vizet (1 liter) adunk hozzá. Ezután a dimetil-szulfát feleslegének elbontása céljából a reakciókeveréket 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Hűtés közben a rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk és szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva és a maradékot vákuumban frakcionálva 2,2,
5,5-tetrametil-ciklopentanont (59 g) kapunk; forráspontja 55°C (2,66· 103 Pa.)
B. 2,2,5,5-Tetrametil-ciklopentanont (30 g, 0,215 mól) éterben (50 ml) oldunk és nitrogéngáz alatt éteres metil-magnézium-bromid12
-oldattal (3 mólos, 100 ml) kezeljük. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatot (65 ml) csepegtetünk hozzá. Az elegyet 10 percig keverjük, az éteres oldatot dekantáljuk és a szilárd maradékot éterrel eldorzsöljük. Az éteres kivonatot szárítjuk (Na2SO4) és csökkentett nyomáson lepárolva nyers 1,2,2,5,5 - pentametil - ciklopentanolt (30 g) kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk.
C. A B. részben kapott nyers terméket (30 g) piridinben (150 ml) oldjuk, az oldatot Ö°C-ra lehűtjük és cseppenként tionil-kloriddal (20 ml, 0,28 mól) kezeljük, a hőmérsékletet 5°C alatt tartva. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, leszűrjük, majd étert es vizet adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel (2X200 ml) mossuk és szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva l-metilén-2,2,5,5-tetrametil-ciklopentánt (10,8 g) kapunk, mely GC szerint tiszta.
D. A C. részben leírt módon kapott terméket (10,8 g, 78 millimól) vízmentes tetrahidrofuránban (100 ml) oldjuk és tetrahidrofuránban (100 ml) oldott 1 mólos borán-tetrahidrofurán-oldattal kezeljük nitrogéngáz alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük és 3n vizes nárium-hidroxid-oldattal (40 ml), majd cseppenként 30 t% vizes hidrogén-peroxid-oldattal (40 ml) kezeljük olyan ütemben, hogy enyhe vísszafolyatást tartsunk fenn. A keveréket még 1 óráig viszszafolyatás közben forraljuk, nátrium-kloriddal telítjük és keverés közben a keveréket lehűtjük szobahőmérsékletre. A fázisokat elválasztjuk, a szerves rétegeket szárítjuk (Na2SO4) és csökkentett nyomáson bepárolva nyers 2,2,5,5-tetrametil-ciklopentil - metanolt kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk.
E. A D. részben leírtak szerint kapott terméket éterben (300 ml) oldjuk és az oldatot tömény kénsavban (90 ml, 1,7 mól) oldott kálium-bikromát (45 g, 0,15 mól) és víz (450 ml) elegyéhez adjuk. A keveréket szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük. Utána a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva és a maradékot vákuumban desztillálva 2,2,5,5-tetrametil-ciklopentánkarbonsavat (6,6 g) kapunk, mely GC szerint homogén.
F. Az E. részben leírtak szerint kapott terméket (6,5 g, 38 millimól) tetrahidrofuránban (100 ml) oldjuk és cseppenként feles mennyiségű tionil-kloriddal (20 ml, 270 millimól) kezeljük. Az oldatot 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepárolva és a maradékot vákuumban desztillálva 2,2,5,5-tetrametil - ciklopentánkarbonil-kloridot (34,8 g) kapunk; forráspont 65—75°C/430 Pa.
G. Na-Benzil-oxi-karbonil-p-benzil-L-aszpartil-D-alanil-amidot (1. példa, B. rész)
-12HU 199393 Β (10,7 g, 25 millimól) jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-tal kezelünk az 5. példa A. részében leírt eljárást használva. A képződött oldatot csökkentett nyomáson közel szárazra pároljuk vizet és nagy feleslegben tömény sósavoldatot adunk hozzá, és a keveréket ismét szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 4,4n sósavoldat/dioxán elegyben (20 ml) oldjuk, szárazra pároljuk, a maradékot újra feloldjuk dioxánban (100 ml) és liofilizáljuk. N-(N“-benziI-oxi-karbonil-P-benzil-L-aszpartil)-R-l,l-diamino-etán-hidrokloridot (10,2 g) kapunk, mely TLC szerint homogén.
H. A G. részben leírtak szerint kapott terméket (6,6 g, 15 millimól) vízmentes tetrahidrofuránban (150 ml) oldjuk, és 2,2,5,5-tetrametil-ciklopentánkarbonil-kloriddal (az
F. rész szerint előállítva; 3,1 g, 15 millimól), majd trietil-aminnal (4,2 ml, 30 millimól) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, etil-acetátot adunk hozzá és a terméket a szokásos módon feldolgozzuk. Etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N-(N“-benzil-oxi-karbonil-6-benzil-L-aszpartil) -Ν’-(2,2,5,5-tetrametil-ciklopentánkarbonil)-R-l,l-diamino-etánt (6,0 g) kapunk, mely TLC szerint homogén; olvadáspont 122— 125°C. Az NMR spektrum megfelel a megadott szerkezetnek.
I. A H. részben leírt módon kapott terméket (5,5 g) jégecetben (200 ml), 10 t% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Vízből többször liofilizálva és a szilárd maradékot etanol/hexán elegyből kristályosítva N- (L-aszpartil) -Ν’- (2,2,5,5-tetrametil-ciklopen- \ tánkarbonil)-R-l,l-diamino-etánt (2,0 g) kapunk; olvadáspont 171—172°C. A vegyület nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) vizsgálva homogén (körülmények: Lichrosorb RP-18; 0,01 mólos trietil-ammónium-foszfát-oldattal készült 24—33 t% acetonitril gradiens, pH 4,5; áramlási sebesség= = 1 ml/min; retenciós idő=12,31 min).
Édesség=800—1000 x szacharóz.
15. példa
N-(L-Aszpartil)-N’-(2,6-dimetil-ciklohexánkarbonil)-R-1,1 -diám ino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= =2,6-dimetil-ciklohexil)
A. Metil - trifenil - foszíónium-bromidot (286 g, 0,80 mól) éterben (1500 ml) szuszpendálunk és mbutil-lítium-oldattal (1,6 mólos éteres oldat; 500 ml, 0,80 mól), majd 2,6-dimetil-ciklohexanonnal (50,4 g, 0,40 mól) kezeljük a 12. példa A. részében leírt eljárás segítségével. A nyers terméket disztillálva l-metil-2,6-dimetil-ciklohexánt kapunk; forráspont légköri nyomáson 146—154°C.
B. Az A. részben leírtak szerint kapott terméket (24 g, 0,10 mól) vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk (50 ml) és nitrogéngáz alatt tetrahidrofuránnal készült 1 mólos borántetrahidrofurán-oldattal (250 ml) kezeljük. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd cseppenként 3n vizes nátrium-hidroxid-oldattai (20 ml) (habzás következik be, majd 30 t% vizes hidrogén-peroxid-oldattal (20 ml) kezeljük. A keveréket 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, nátrium-kloriddal telítjük és a keveréket keverés közben lehűtjük szobahőmérsékletre. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist szárítjuk (Na2SO4) és csökkentett nyomásod bepároljuk. Mennyiségi kitermeléssel 2,6-dimetil-ciklohexil-metanolt kapunk. A terméket vákuumban frakcionálással tisztítjuk; forráspont légköri nyomáson 187—210°C.
C. A B. részben leírtak szerint kapott terméket (20 g, 0,14 mól) éterben (300 ml) oldjuk és tömény kénsavban (175 ml) oldott kálium-bikromát (90 g, 0,30 mól) és víz (900 ml) elegyéhez adjuk jeges fürdőt alkalmazva. A keveréket szobahőmérsékletre melegítjük és 2 napig keverjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk (MgSOJ és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot frakcionálva 2,6-dimetil-ciklohexánkarbonsavat (16,7 g) kapunk, mely GC szerint tiszta; forráspont 145—I48°C
D. A C. részben leírtak szerint kapott terméket (16,7 g) tetrahidrofuránban (100 ml) oldjuk és szobahőmérsékleten feles mennyiségű tionil-kloriddal (30 ml) kezeljük. Szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd az oldószert és a tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk. Mennyiségi kitermeléssel 2,6-dimetil-ciklohexánkarbonil-kloridot kapunk, melyet további tiszátítás nélkül használunk.
E. N“-Benzil-oxi-karbonii-P-benzil-L-aszpartil-D-alanil-amidot (1. példa, B. rész) (10,7 g, 25 millimól) jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-tal kezelünk az 5. példa A. részében leírt eljárást használva. A képződött oldatot kálium-hidrogén-karbonáttal (20 g, 200 millimól), majd 2 perc alatt hozzácsepegtetett
2,6 - dimetil - ciklohexánkarbonil - kloriddal (6,1 g, 35 millimól) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük, majd a szokásos módon feloldozzuk, azzal a különbséggel, hogy a termék a végső kivonat Na2SO4 felett való szárítása folyamán kristályosodik ki. Ezért az oldatot forrásig melegítjük, forrón leszűrjük és a Na2SO4-et etil-acetáttal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva és a maradékot etil-acetátból átkristályosítva N- (N-benzil-oxi-karbonil-benzil-L-aszpartil) -Ν’- (2,6-dimetil-ciklohexánkarbonil)-R-l,l-diamino-etánt (4,5 g) kapunk, amely TLC szerint homogén; olvadáspont 146—150°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
F. Az E. részben leírtak szerint kapott terméket (4 g) jégecetben (150 ml) 10 t% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Vízből többször liofilizálva és a szilárd maradékot etanol/víz elegyből kristályosítva N-(L-aszpartil)-N’-(2,6-dimetil-ciklohexánkarbonil)-R-l,l-diamino-etánt (0,8 g) kapunk.
Édesség=150—200 x szacharóz.
-13HU 199393 Β
16. példa
N-( L-Aszpartil )-N’-( 2-terc-butil-ciklohexánkar bonil) - R-1,1 -diám ino-etán (I.általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= =2-terc-butil-ciklohexil)
A. Metil - trifenil - foszfónium - bromidot (346 g, 0,97 mól) éterben (1500 ml) szuszpendálunk és n-butil-lítium-oldattal (2,5 mólos éteres oldat; 388 ml, 0,97 mól), majd
2-terc-butil-ciklohexanonnal (50 g, 0,324 mól) kezeljük a 12. példa A. részében leírt módon. A reakcióelegyet 2 napig visszafolyatás közben forraljuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk. A nyers terméket frakcionálva metilén-2-te7c-butil-ciklohexánt (22 g) kapunk, mely GC szerint tiszta.
B. Az A. részben leírtak szerint kapott terméket (22 g, 0,146 mól) vízmentes tetrahidrofuránban (50 ml) oldjuk és nitrogéngáz alatt tetrahidrofuránban oldott borán-tetrahidrofurán-oldattal (1 mólos; 160 ml, 0,16 mól) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napig keverjük, és 4n vizes nátrium-hidroxid-oldattal (40 ml) kezeljük cseppenként (habzás következik be), majd 30 t% vizes hidrogén-peroxid-oldatot (40 ml) adunk hozzá. A reakciókeveréket éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk, majd jeges vízzel hirtelen lehűtjük, éterrel extraháljuk és az egyesített kivonatokat szárítjuk (MgSOJ. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 2-terc-butil-ciklohexil-metanolt (17 g) kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk.
C. A B. részben leírtak szerint kapott terméket kénsavban (102 ml) oldott kálium-bikromát (51,8 g, 0,176 mól) és víz (600 ml) elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg GC-val kiindulási anyag már nem mutatható ki. A reakciót vízzel leállítjuk, éterrel extraháljuk és az egyesített kivonatokat szárítjuk (MgSOJ. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 2-terc-butil-ciklohexánkarbonsavat (10 g) kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk.
D. A C. részben leírt módon kapott terméket (10 g, 0,054 mól) piridin/éter 1:1 elegyben (100 ml) oldjuk és feles mennyiségű tionil-kloriddal (12 g, 0,162 mól) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 óráig keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot frakcionálva 2-terc-butil-ciklohexánkarbonil-kloridot (7 g) kapunk.
E. N-(Na-Benzil-oxi-karbonil-P-benzil-L-aszpartil)-R-l,l-diamino-etán-hidrokloridot (8,52 g, 20 millimól) (előállítva a 14. példa
G. részében leírtak szerint) vízmentes tetrahidrofuránban (200 ml) oldunk és 2-terc-butil-ciklohexánkarbonil-kloriddal (D. rész; 3,05 g, 20 millimól), majd trietil-aminnal (5,6 ml, 40 millimól) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük, etil-acetátot adunk hozzá és a terméket a szokásos módon feldolgozzuk. Etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N- (N®-benzil-oxi-karbonil-p-benzil-L-aszpartil) -N’-(2-terc-butil-ciklohexánkar14 bonil)-l,l-diamino-etánt (4,5 g) kapunk, mely TLC szerint homogén; olvadáspont 165— 166°C. A termék NMR spektrum megfelel a megadott szerkezetnek.
F. Az E. részben leírt módon kapott terméket (4 g) jégecetben (150 ml), 10 t% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Vízből többször liofilizálva és a Szilárd maradékot izopropanol/víz elegyből kristályosítva N-(L10 -aszpartil) -Ν’- (2-terc-butil-ciklohexánkarbonil)-R-l,l-diamino-etánt (1,5 g) kapunk; olvadáspont 195—198°C.
Édesség= 150—200 x szacharóz.
15 17. példa
N-(L-Aszpartil)-N’-(2,2’,5,5-tetrametil-ciklopentánkarbonil)-R-l ,1 -diamino-2-hidroxi-etán 20 (I általános képlet, R=CH2OH, R’=H, R”=2,2,5,5-tetrametil-ciklopentil)
A. O-Benzil-D-szerint (5,0 g, 25,6 millimól) dimetil-formamidban (50 ml) oldunk, klór-trimetil-szilánnal (3,053 g, 28,1 millimól) 25 kezeljük és a keveréket szobahőmérsékleten homogén oldat képződéséig keverjük (körülbelül 1 óra). Eközben N“-benzil-oxi-karbonil-β-benzil-L-aszparaginsavat (9,14 g, 25,6 millimól) dimetilformamid/tetrahidrofurán 1:1 elegyben oldunk, lehűtjük — 15°C-ra és N-me30 til-morfolinnal (2,81 ml, 25,6 millimól), majd izobutil-klór-formiáttal (3,32 ml, 25,6 millimól) kezeljük. 10 perc aktiválás után hozzáadjuk az Ó-benzil-D-szerin-szilil-észter lehű_ tótt oldatát, majd cseppenként N-metil-morfolint (2,81 ml, 25,6 millimól) adunk hozzá, gondoskodva róla, hogy a reakciókeverék hőmérséklete — 15°C maradjon. Az oldatot lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmeleged. ni, 4 óráig keverjük, majd vizes sósavoldattal pH 1—2-ig megsavanyítjuk. Kloroformot adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk és a vizes réteget kloroformmal újraextraháljuk Az egyesített szerves kivonatokat In sósa vol dattal mossuk (3x), majd telített nátrium45 - klorid -ol dattal mossuk és szárítjuk (MgSOJ.
Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a szilárd maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N“-benzil-oxi-karbo ηϊΙ-β-benzil-L-aszpartil-O-benzil-D - szerint (11,0 g) kapunk, mely TLC szerint homogén; olvadáspont 107—108°C. Atermék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
B. Az A. részben leírt módon kapott ter55 méket (10,0 g, 18,72 millimól) dimetil-formamidban (100 ml) oldjuk, lehűtjük—15°C-ra és N-metil-morfolinnal (2,05 ml, 18,72 millimól), majd izobutil-klór-formiáttal (2,43 ml,
18,72 millimól) kezeljük. — 15°C-on való 4 perm ces aktiválás után szilárd formában 1-hidroxi00 -benzo-triazol-ammóniumsót (3,13 g, 20,5 millimól) adunk hozzá és a keveréket —15°C-on 30 percig keverjük. 4 órás keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, kloroformot és vizet adunk hozzá, a fázisokat 65 elválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal
-14HU 199393 Β újraextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat-In sósavoldattal (3x), telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (3x), telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk (MgSO4). Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva és a szilárd maradékot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva N-benzil-oxi-karbonil-P-benzil-L-aszpartil-O-benzil-D-szeril-amidot (7,4 g) kapunk, mely TLC szerint homogén; olvadáspont 150°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
C. A B. részben leírtak szerint kapott terméket (5,33 g, 10 millimól) acetonitrilben (50 ml) oldjuk és az oldatot azonos térfogatú vízzel hígítjuk,Utána jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-ot (4,8 g, 11,2 millimól) adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 óráig keverjük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot feloldjuk vízmentes HCl/dioxán (4n) elegyben. Az oldatot ltofilizálva N-(N“-benzil-oxi-karbonil - β-benzil-L-aszpartil)-R-l,l-diamino-2-hidroxi-etán-hidrokloridot kapunk mennyiségi kitermeléssel, melyet további tisztítás nélkül használunk.
D. A C. részben leírtak szerint kapott terméket tetrahidrofuránban (50 ml) oldjuk, N-metil-morfolint (3,30 ml, 30 millimól), majd
2,2,5,5-tetrametil-ciklopentánkarbonil-kloridot (3,1 g, 16 millimól) adunk hozzá-és a keveréket szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük. Etil-acetátot és vizet adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2x), 2n sósavoldattal (3x), ismét 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2x), végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk (MgSO4). Az oldatot átszűrjük, a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N-(N“-benzil-oxi-karbonil-p-benzil-L-aszpartil)-N’-2,2,5,5- tetrametil-ciklopentánkarbonil-l,í-diamino-2-hidroxi-etánt (4,0 g) kapunk, mely TLC szerint homogén; olvadáspont 90—93°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
E. A D. részben leírt módon kapott terméket (3,8 g) jégecetben (150 ml), 10 t% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Liofilizálás és vízből való többszöri újraliofilizálás után mennyiségi kitermeléssel N-(L-aszpartil)-Ν’-(2,2,5,5-tetrametil-ciklopentánkarbonil)-R-1,1 -diaipino-2-hidroxi-etánt kapunk; olvadáspont 174—176°C (bomlás).
Édesség=400—500 x szacharóz.
18. példa
N-( L-AszpartiI)-N’-(2,2,5,5-tetrametil-clklopentánkarbonil) -S-1,1 -diamino-etán (I általános képlet, R=H, R’=CH3, R”= =2,2,5,5-tetrametíl-ciklopentil)
A. N“-Benzil-oxi-karbonil-P-benzil-L-aszparaginsavat (1,70 g, millimól) tetrahidrofuránban (100 ml) oldunk, az oldatot lehűt28 jük —15°C-ra és N-metil-morfinnal (0,55 ml, 5 millimól) kezeljük. —15°C-on való 10 perces aktiválás után L - alanin - amid-hidroklorid (0,75 g, 6 millimól) dimetil - formamiddal (50 ml) készült, előre lehűtött oldatát, majd N-metil-morfolint (0,66 ml, 6 millimól) adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és éjszakán át keverjük. Kloroformot és vizet adunk hozzá, a'fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal újraextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat In sósavoldattal (3x) és telített nátrium- klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO4). Az oldatot átszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva Na-benzil-oxi-karbonil-P-benzil-L-aszpartil-L-alanil-amidot (2,0 g) kapunk, mely TLC-vel homogén; olvadáspont 180,5°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
B. Az A. részben leírt módon kapott terméket (1,0 g, 4,4 millimól) acetonitrilben (25 ml) oldjuk, azonos térfogatú vízzel hígítjuk és jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-tal (2,13 g, 5 millimól) kezeljük. Az oldatot 5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd a terméket a 17. példa C. részében leírtak szerint feldolgozva N-(N“-benzil-oxi-karbonil-P-benzil-L-aszpartil)-S-l,l-diamino-etán-hidrokloridot kapunk mennyiségi kitermeléssel, melyet további tisztítás nélkül használunk.
C. A B. részben leírtak szerint kapott terméket tetrahidrofuránban (100 ml) oldjuk, N-metil-morfolint (1,1 ml, 10 millimól), majd
2,2,5,5-tetrametil-ciklopentánkarbonil-kloridot (1,25 g, 6,5 millimól) adunk hozzá és a keveréket szobahőmérsékleten 5 óráig keverjük. Ezután etil-acetátot és vizet adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal újraextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1M nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2x), 2n sósavoldattal (3x), ismét 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2x), végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk (MgSO4). Az oldatot átszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N- (N“-benzil-oxi-karbonil-P-benzil-L-aszpartil) -Ν’- (2,2,5,5-tetrameti!-ciklopentánkarbonil)-S-l,l - diamino-etánt (1,3 g) kapunk, mely TLC szerint homogén; olvadáspont 129—131 °C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. 2
D. A C. részben leírtak szerint kapott terméket jégecetben (50 ml) 101% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Liofilizálás és vízből való többszöri újraliofilizálás után N-(L-aszpartil)-Ν’- (2,2,5,5-tetrametil-ciklopentánkarbonil)-S-l,hdiamino-metánt kapunk mennyiségi kitermeléssel; olvadáspont 174—176°C (bomlás). A termék HPLC elemzéssel homogén (körülmények: lásd a 14. példát; retenciós idő=10,27 min).
Édesség=600—800 x szacharóz.
-15HU 199393 Β
19. példa
N-(L-Aszpartll)-N’-(2,2,5,5-tetrainetll-tíetán-3-karbonil )-R-l ,1 -diamino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, 1?”= =2,2,4,4-tetrametil-tietán-3-il)
A. 1,3-Ditiánt (25,0 g, 0,208 mól) tetrahidrofuránban (200 ml) oldunk, az oldatot lehűtjük —30°C-ra és hexánnal készült n.-butil-lítium-oldattal (2,5 mólos, 83,17 ml, 0,208 mól) kezeljük. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 1 óráig keverjük, a fürdő hőmérsékletét —78°C-ig csökkentjük és cseppenként klór-trimetil-szilánt (26,4 ml, 0,208 mól) adunk hozzá. A reakcióelegyet —78°C-on 2 óráig keverjük, majd a reakciót 0°C-on vízzel leállítjuk. A keveréket kétszer éterrel extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, szárítjuk (MgSO4) és csökkentett nyomáson bepárolva trimetil-szilil-ditiánt (38,0 g) kapunk halványsárga olaj formájában. GC szerint a termék tisztasága >95% és további tisztítás nélkül használjuk.
B. Az A. rész szerint kapott terméket (27,08 g, 0,174 mól) tetrahidrofuránban (150 ml) oldjuk, lehűtjük —78°C-ra és cseppenként hexánnal készült xt-butil-lítium-oldattal (2,5 mólos; 69,44 ml, 0,175 mól) kezeljük. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten óráig keverjük, majd tetrahidrofuránban (200 ml) oldott 3-oxo-2,2,4,4-tetrametil-tietánnal (25,0 g, 0,174 mól) kezeljük. A reakcióelegyet —78°C-on 2 óráig keverjük, szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további óráig keverjük; GC szerinti ekkor a reakció 75% teljességű. További litio-trimetil-szilil-ditián alikvotot (9,61 g, 0,062 mól) adunk hozzá a reakció teljes lezajlásának biztosítása céljából. Szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd a reakciókeverékhez vizet adunk, éterrel extraháljuk (2x), a szerves kivonatot szárítjuk (MgSO4) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítva
2,2,4,4-tetrametil-tietán-3 - keién - tioacetált (39,0 g) kapunk, mely GC szerint homogén; olvadáspont 102—105°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
C. A B. részben leírt módon kapott terméket (39,0 g, 0,159 mól) vizes metanolban (1:2, 150 ml) oldjuk, tetrahidrofuránnal (50 ml) hígítjuk és p-toluolszulfonsavval (150,7 g, 0,79 mól) kezeljük. Az oldatot visszafolyatás közben a reakció teljes végbemeneteléig forraljuk (GC-vel ketén-tioacetál már nem mutatható ki). Az oldatot lehűtjük, vízzel hígítjuk, éterrel extraháljuk (2x), a szerves kivonatot szárítjuk (MgSO4) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szilárd maradék 1,3-propán-ditio-2,2,4,4-tetrametil-tietán-3-karboxilátot (29,0 g) tartalmaz, mely GC szerint tiszta; olvadáspont 133—136°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
D. A C. részben leírt módon kapott terméket (29,0 g, 0,110 mól) vizes metanolban (1:2, 150 ml) oldjuk, tetrahidrofuránnal 16 (50 ml) hígítjuk és szilárd kálium-hidroxidot (61,8 g, 1,10 mól) adunk hozzá. Az oldatot visszafolyatás közben a reakció teljes végbemeneteléig folytatjuk (GC-vel tioészter már nem mutatható ki). Az oldatot lehűtjük, étert és vizet adunk hozzá és a fázisokat elválasztjuk. Az éteres réteget vízzel extraháljuk (3x) és a vizes fázisokat egyesítjük, megsavanyítjuk és éterrel (3x) és hexánnal (3x) űjraextraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk (MgSO4) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítva 2,2,4,4-tetrametil - tietán-3-karbonsavat (12,1 g) kapunk, amely GC szerint tiszta; olvadáspont 149—151°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
E. A D. rész szerint előállított terméket (10 g, 0,057 mól) tetrahidrofuránban (50 ml) oldjuk és feles mennyiségű tionil-kloriddal (25 ml) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 óráig keverjük, majd csökkentett nyomáson bepárolva mennyiségi kitermeléssel 2,2,4,4-tetrametil-tietán-3-karbonil-kloridot kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk.
F. D-Alanint (5 g, 56 millimól) dimetil-formamidban (100 ml) oldunk és klór-trimetil-szilánnal (6,7 g, 63 millimól) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten homogén oldat képződéséig keverjük (körülbelül 1 óra). Közben N“-9-fluorenil-metil-oxi-karbonil-jí-benzil-L-aszparaginsavat (22,3 g, 50 millimól) dimetil-formamid/tetrahidrofurán 1:1 elegyben (200 ml) oldunk, lehűtjük — 15°C-ra és N-metil-morfolinnal (5,5 ml, 50 millimól) és izobutil-klór-formiáttal (6,5 ml 50 millimól) kezeljük. —15°C-on való 10 perces aktiválás után hozzáadjuk a fenti D-alanin-szilil-észter előre lehűtött oldatát, majd újabb ekvivalens N-metil-morfolint (5,5 ml, 50 millimól) adunk az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 3 óráig keverjük, majd vizes sósavoldattal megsavanyítjuk (pH 1—2). A reakcióelegyet 30 percig keverjük, etil-acetátot adunk hozzá és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal újraextraháljuk és az egyesített szerves kivonatot In sósavoldatta] mossuk (3x) és szárítjuk (MgSO4). Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N“-9-fluorenil-metil-oxi-karbonil-8-benzil-L-aszpartil-D-alanint (22,5 g) kapunk, amely TLC szerint homogén; olvadáspont 114— 116°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
G. Az F. rész szerint előállított terméket (20,6 g, 40 millimól) dimetil-formamidban (150 ml) oldjuk, lehűtjük —15°C-ra és N-metil-morfolinnal (4,4 ml, 40 millimól) és izobutil-klór-formiáttal (5,2 ml, 40 millimól) kezeljük. — 15’C-on való 4 perces aktiválás után 1-hidroxi-benzo-triazol - ammóniumsót (9,1 g, 60 millimól) adunk hozzá és a ke-16HU 199393 Β veréket —15°C-on 15 percig keverjük. Szobahőmérsékletre felmelegedve az elegyet még 4 óráig keverjük. Kloroformot (emulzióképződés miatt nagy mennyiségek szükségesek) és'vizet adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk és a szerves réteget telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (3x), 2n sósavoldattal (3x) mossuk és szárítjuk (MgSO4). Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolv^ és a szilárd maradékot etil-acetátból átkristályosítva N“-9-fIuorenil-metil-oxi-karboniI-β-benzil-L-aszpartÍl-D-alanil-amidot (5,6 g) kapunk, amely TLC-vel homogén; olvadáspont 200—204°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
H. A G.· részben leírtak szerint kapott terméket (2 g, 3,0 millimól) acetonitril/víz elegyben (1:1, 500 ml) oldjuk és jód-benzol-bisz (trif I uor-acetát)-tal (1,9 g, 4,4 millimól) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, szárazra pároljuk és a terméket HCl/dioxán elegyben (4n) oldjuk, majd ismét bepároljuk. Az eljárást megismételve és a terméket végül dioxánban újraoldva és liofilizálva N-(Na-9-fluorenil-metil-oxi-karbonil^-benzil-L-aszpartil)-R-1,1 - diamino -etán-hidrokloridot kapunk mennyiségi kitermeléssel, melyet további tisztítás nélkül használunk.
I. A H. rész szerint kapott terméket tetrahidrofuránban (50 ml) oldjuk és 2,2,4,4-tetrametil-tietán-3-karbonil-kioriddal (előállítva az E. rész szerint; 1,35 g, 7 millimól), majd N-metil-morfolinnal (1,32 ml, 12 millimól) kezeljük. A reakcióelegyet még 20 percig keverjük. Utána etil-acetátot adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist 2n sósavoldattal (3x), telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (3x) mossuk és szárítjuk (MgSO4). Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N-(N“-9-fluorenil-metil-oxi-karbonil-p-benzil-L-aszpartil)-Ν’- (2,2,4,4-tetrametil-tietán-3-karbonil)-R-l,l-diamino-etánt (1,5 g) kapunk, amely TLC szerint homogén. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
J. Az I. részben megadottak szerint előállított terméket metanol (20 ml) és vizes kálium-hidroxid-oldat (In, 20 ml) elegyében oldjuk. Azonnal csapadék képződik, melyet tetrahidrofurán (10 ml) hozzáadásával részlegesen feloldunk. A keveréket szobahőmérsékleten 5 óráig keverjük, majd ecetsavval megsavanyítjuk (pH 5). Szobahőmérsékleten’néhány óráig keverjük, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és az oldatot leszűrjük. A szűrletet liofilizálva és a maradékot etanol/hexán elegyből átkristályosítva N- (L-aszpartil) -Ν’- (2,2,4,4-tetrametil-tietán-3;karbonil)-R-l,l-diamino-etánt (0,4 g) kapunk, amely TLC szerint homogén; olvadáspont 158— 161°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
Édesség=150—200 x szacharóz.
20. példa
N-(L-Aszpartil)-N’-(ciklopentánkarbonil)
-2,2-diamino-propán (I általános képlet, R=R’=CH3, R”=ciklopentil)
A. a-Amino-izovajsavat (20 g, 0,194 mól) tetrahidrofuránban (400 ml) szuszpendálunk, toluolban oldott foszgénnel (3 mólos, 160 ml) kezeljük és a keveréket éjszakán át 65°C-on melegítjük. A képződött tiszta oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, újra feloldjuk tetrahidrofuránban és ismét bepároljuk, a-Amino-izovajsav-N-karboxianhidridet kapunk sűrű olaj formájában, melyet további tisztítás nélkül használunk.
B. Az A. részben leírtak szerint kapott terméket tetrahidrofuránban (200 ml) oldjuk, lehűtjük -20°C-ra és feleslegben ammóniagázzal kezeljük. Az oldatot lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A szilárd maradékot Soxhlet-készülék alkalmazásával 3 óráig etil-acetáttal extraháljuk, a képződött oldatot átszűrjük és a terméket kristályosodni hagyjuk. α-Amino-izobutiramidot kapunk kristályos szilárd formában (10 g), mely TLC szerint homogén; olvadáspont 115—118°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
C. N“-Benzil-oxi-karbonil-3-benzil-L-aszparaginsavat (24,2 g, 67 millimól) vízmentes dimetil-formamidban (300 ml) oldunk, az oldatot lehűtjük —20°C-ra és diciklohexil-karbodiimiddel (14,5 g, 71 millimól) kezeljük. A fenti hőmérsékleten 30 percig aktiváljuk, majd a-amino-izobutiramid (6,9 g, 67 millimól) dimetil-formamiddal (125' ml) készült, előre lehűtött oldatát adjuk hozzá és a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 2 napi keverés után a keveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot „flash kromatográfiával szilikagélen •tisztítjuk, eluensként kloroform/hexán (3:1) lépcsős gradienst, kloroformot, majd kloroform/metanol (95:5) elegyet használva. Az eluált végtermék Na-benzil-oxi-karbonil^-benzil-L-aszpartil-a-amino-izobutiramid (10,0 g), mely TLC szerint homogén. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
D. A C. rész szerint kapott terméket (5,0 g, millimól) acetonitrilben (30 ml) oldjuk, az oldatot azonos térfogatú vízzel hígítjuk és jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-tal (5,16 g, millimól) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 óráig keverjük, ekkor a TLC elemzés a reakció teljes végbemenését jelzi. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot dioxánban (100 ml) és tömény sósavoldatban (3 ml) oldjuk, és liofilizáljuk. Az eljárást megismételve N-(N“-benzil-oxi-karbonil-‘p-benzil-L-aszpartil)-2,2-diamino-propán-hidrokloridot kapunk mennyiségi kitermeléssel, melyet további tisztítás nélkül használunk.
-17HU 199393 Β
E. A D. részben leírt módon kapott terméket tetrahidrofuránban (100 ml) oldjuk és trietil-aminnal .(2,5 g, 24 millimól), majd ciklopentánkarbonil-kloriddal (1,75 g, 13,2 millimól) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 óráig keverjük, leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen tisztítva N-(N“-benzil-oxi-karbonil-p-benzil-L-aszpartil)-N’- (ciklopentánkarbonil)-2,2-diamino-propánt kapunk, amely TLC szerint homogén. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
F. Az E. rész szerint előállított terméket jégecetben (100 ml) 10 t% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Liofilizálás és vízből való többszöri újraliofilizálás után N- (L-aszpartil) -Ν’- (ciklopentánkarbonil) -2,2-diamino-propánt kapunk mennyiségi kitermeléssel.
Édesség=50—100 x szacharóz.
21. példa
N-(L-Aszpartil)-N’-(2,2,5,5-tetrametil-ciklopentánkarbonil) -R-1,1 -diamino-propán (I általános képletü vegyület, R=CH2CH3,
R’=H, R”=2,2,5,5-tetrametil-ciklopentil)
A. D-a-Amino-ivvajsavat (5,0 g, 48,5 millimól) dimetil-formamidban (50 ml) oldunk, klór-trimetil-szilánnal (6,15 ml, 48,5 millimól) kezeljük és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. Közben N“-benzil-oxi-karbonil-p-benzil-L-aszparaginsavat (15,73 g,
45,1 millimól) dimetil-formamidban (50 ml) oldunk, lehűtjük —15°C-ra és N-metil-morfolinnal (4,84 ml, 44,1 millimól), majd izobutil-klór-formiáttal (5,72 ml, 44,1 millimól) kezeljük. 10 perces aktiválás után hozzáadjuk a D-a-amino-n.-vajsav-szilil-észter előre lehűtött oldatát, majd újabb ekvivalens N-metil-morfolint (4,84 ml, 44,1 millimól) adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 4 óráig keverjük majd vizes sósavoldattal megsavanyítjuk (pH 1—2). Kloroformot adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal újraextraháljuk. Az egyesített szerves fázist In sósavoldattal (3x), telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk (MgSOJ. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N“-benzil-oxi-karbonil-p-benzil-L-aszpartil-D-a-amino-ri-vajsavat (13,3 g) kapunk, mely TLC szerint homogén; olvadáspont 150— 152°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
B. Az A. részben leírt módon kapott terméket (10,0 g, 22,6 millimól) dimetil-formamidban (50 ml) oldjuk, lehűtjük —15°C-ra és N-metil-morfolinnal (2,48 ml, 22,6 millimól), majd izobutil-klór-formiáttal (2,93 ml,
22,6 millimól) kezeljük. —15°C-on 4 percig aktiváljuk, majd szilárd formában 1-hidroxi’ -benzo-triazol-ammóniumsót (3,84 g, 24,9 millimól) adunk hozzá és az elegyet —15°C-on 45 percig keverjük. A reakcióelegyet lassan 18 szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 4 óráig keverjük, majd vízzel és kloroformmal hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal újraextraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot In sósavoldattal (3x), telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát -oldattal (3x), telített nátrium-klorid-oldattal mossuk,és szárítjuk (MgSO4). Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva és a szilárd maradékot etil-acetát/hexán elegyből átkristáTyosítva N“-benzil-oxi-karbonil-p-benzil - L -aszpartil-D- amino-n_-butiramidot (7,5 g) kapunk, mely TLC szerint homogén; olvadáspont 170—171°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
C. A B. rész szerint kapott terméket (5,0 g,
11,3 millimól) vizes acetonitrilben (1:1, 100 ml) oldjuk és jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-tal (5,85 g, 13,6 millimól) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 óráig keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dioxánban (50 ml) oldjuk, feleslegben tömény vizes sósavoldatot adunk hozzá, az oldatot többszöri újra bepároljuk, végül dioxánból liofilizáljuk. N-(N“-benzil-oxi-karbonil-p-benzil-L-aszpartil)-R-1,1-diamino-propán - hidrokloridot kapunk mennyiségi kitermeléssel, melyet további tisztítás nélkül használunk.
D. A C. részben leírtak szerint kapott terméket tetrahidrofuránban (25 ml) oldjuk és 2,2,5,5-tetrametil-ciklopentánkarbonil-kloriddal (2,56 g, 13,6 millimól), majd trietil-aminnal (3,46 ml, 24,9 millimól) kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük és a reakció lefolyását TLC-vel követjük. A reakció lezajlása után (körülbelül 5 óra) etil-acetátot és vizet adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal újraextraháljuk. Az egyesített szerves fázist 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2x), 2n sósavoldattal (3x), telített nátrium-kloridoldattal mossuk és szárítjuk (MgSOJ. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva N-(N“-benzÍl-oxi-karbonil-p-benzil-L-aszpartil) -Ν’- (2,2,5,5-tetrametil-ciklopentánkarbonil) -R-1,1 -diamino-propánt (4,4 g) kapunk, mely TLC szerint homogén. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek.
E. A D. részben leírt módon kapott terméket jégecetben (100 ml) 10 t% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Liofilizálás és vízből többszöri újraliofilizálás után N- (L-aszpartil)-Ν’- (2,2,5,5-tetrametil-'ciklopentánkarbonil) -R-1,1 -diamino-propánt kapunk mennyiségi kitermeléssel; olvadáspont 164°C (bomlás).
Édesség=200—300 x szacharóz.
22. példa
N-(L-Aszpartíl)-N’-(2,2,5,5 - tetrametll -ciklopentánkarbonil )-R-l ,1 -diamino-etán édesítőszer stabilitása
-18HU 199393 Β
A címben szereplő édesítőszer (14. példa) stabilitását 90eC-on és pH 7,0 nél és pH 3,0-nál vizsgáljuk 0,01 mólos foszfátpufferben. A vegyület ilyen feltételek melletti eltűnését kvantitatív HPLC mérésekkel követjük, a következő körülmények között:
oszlop: Lichrosorb RP-18; áramlási sebesség:
1,5 ml/min; izokratikus acetonitril (17%) gradiens 0,01 mólos trietil-ammónium-foszfát pufferben, pH 4,5. Az eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.
Ezen adatokból a vegyület felezési ideje úgy pH 3,0-nál, mint pH 7,0-nél minimálisan 2Ó évnek adódik szobahőmérsékleten (25°C).
2. táblázat
N-(L-AszpartiI)-N’-(2,2,5,5-tetrametil-ciklopentánkarbonil)-R-l,l-diamino-etán édesítőszer stabilitása pH 7,0-nél és 3,0-nál (90° C-on)
Megmaradó édesítőszer (%)
Idő pH 7,0 pH 3,0
1 óra 99,6 98,9
3 óra 98,7 96,5
8 óra 97,0 92,4
1 nap 92,4 83,0
4 nap 81,0 58,2
Édesség értékelése
Az alábbiakban vázoljuk a találmány szerinti vegyűletek édességének „vak értékelésére szolgáló organoleptikus módszert (kortyolás és kiköpés).
Adott mennyiségű édesítőszert (például 40 mg per 100 ml) vízben vagy kávéban oldva mintákat készítünk. Az édesítőszer koncentrációját olyan előzetes ízértékelés alapján választjuk meg, melynél bizonyos mértékig meghatározzuk az édesség nagyságrendjét. A kísérleti mintán felül három másik szacharózmintát is készítünk; ezek koncentrációját úgy választjuk meg, hogy behatárolják a vizsgálandó vegyület becsült édességét. A mintákat ízértékelő szakembereknek adjuk át. A kiválasztott szakértőket felkérjük, hogy a minták édességének intenzitását organoleptikus úton értékeljék és a mintákat édességük csökkenő rendjének megfelelően rangsorolják.
Kiszámítjuk a kísérleti minta átlagos sorrendjét és megbecsüljük a szacharóz egyenértékű koncentrációját. Ebből az adatból meghatározzuk a relatív édességet. Ha a kísérleti termék a legmagasabb vagy legalacsonyabban lett rangsorolva, a kísérletet eltérő szacharóz-koncentrációk alkalmazásával megismételjük.
Azon kívül, hogy a találmány szerinti vegyűletek édesítőszerek, zamatfokozó anyagokként is hasznosak. Ezt a következő próbában állapítottuk meg:
Zamatfokozás — paradicsommártás
Kereskedelmi spagettimártáshoz 3 ppm mennyiséget adunk a következő vegyületekből:
1.1. példa vegyülete
2. 14. példa vegyülete
3. szacharin
A mártásokat elkeverjük, megmelegítjük és zamatszintjüket forrón szakértőkkel értékeltetjük 0—8 skála alapján, ahol 0=semmi és 8=nagyon erős. A szakértők egy „vak kontroll terméket is kapnak (vegyületet nem adtunk a mártáshoz). Az eredményeket a következőkben összegezzük:
Minta Zamatszint
Kontroll 6,0
1. példa vegyülete 6,7*
14. példa vegyülete 7,0*
Szacharin 5,7 * Szignifikáns a 95% konfidencia szinten
Ezen adatok világosan jelzik, hogy a vegyűletek zamatfokozókként hatnak és, hogy e tulajdonságuk nem függ össze édességi sajátságaikkal.
Zamatfokozás — szájvíz
Kereskedelmi szájvízkészítményhez
1,5 ppm mennyiséget adunk a következő vegyületekből:
1.1. példa vegyülete
2. 14. példa vegyülete
Ezenfelül kontrollt (változatlan termék) is alkalmazunk.
Szakértőket kérünk fel, hogy a szájvízzel 15 másodpercig gargalizáljanak és a zamatintenzitást azonnal és a gargalizálás után 3 perc múlva értékeljék az előbb említett 0—8 skála alapján. Az eredmények a következők:
1 perc 3 perc
Kontroll 5,7 2,2
14. példa 6,7* 3,0*
1. példa 6,0 3,0*
Szignifikáns a 95% konfidencia szinten
Ezen adatok világosan mutatják, hogy e találmány szerinti vegyűletek ízfokozó tulajdonságokkal rendelkeznek.
Bár a találmány sajátos vegyűletek előállításával kapcsolatosan írtuk le, a találmányon természetesen változtatások és módosítások hajthatók végre.

Claims (4)

1. Eljárás (I) általános képletű geminális-diamino-alkánszármazékok előállítására — ahol
R 1—5 szénatomszámú alkil- vagy 1—4 szénatomszámú hidroxi-alkil-csoportot,
R’ hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, és
R” jelentése 3—10 szénatomszámú elágazó alkilcsoport, 3—6 szénatomszámú cikloalkilcsoport, 1—5 szénatomszámú alkilcsoporttal 1—4-szeresen szubsztituált 3— 6 szénatomszámú cikloalkilcsoport, di- (3— 6 szénatomszámú)-cikloalkil-(1—4 szén19
-19HU 199393 Β atomszámú)-alkil-csoport, 1—4 szénatomszámú alkilcsoporttal négyszeresen szubsztituált tietenilcsoport, norbornil- vagy adamantilcsoport —, azzal jellemezve, hogy
a) egy (Vili) általános képletű vegyületből, ahol X önmagában ismert amino-védőcsoport, és Y önmagában ismert karboxi-védőcsoport, és R, R’ és R” a fenti, a védőcsoportokat lehasítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R” norbornil- vagy l-adamantil-csoportot jelent, és R és R’ az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általánosképletű vegyületek előállítására, ahol R” 5—6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, és R és R’ az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R metilcsoportot,
R’ hidrogénatomot és
R” ciklopentilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R metilcsoportot,
R* hidrogénatomot és
R” terc-butilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R metilcsoportot,
R’ hidrogénatomot és
R” 2-norbornilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R metilcsoportot,
R* hidrogénatomot és R” metil-ciklohexil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
5
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol
R metilcsoportot,
R* hidrogénatomot és
10 R” diciklopropil-metil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására,
15 ahol
R metilcsoportot,
R’ hidrogénatomot és
R” 2,5-dimetiI-ciklopentil - csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztitu20 ált kiindulási anyagokat használunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R metilcsoportot,
25 R’ hidrogénatomot és
R” tetrametil-ciklopentil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan
30 (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R metilcsoportot,
R’ hidrogénatomot és
R” 2-terc-butil-ciklohexil-csoportot jelent, az35 zal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
40 R hidroxi-metil-csoportot,
R’ hidrogénatomot és
R” 2,2,5,5-tetrametil-ciklopentil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
4® 13. Eljárás ehető anyagok édeskésére, azzal jellemezve, hogy valamely ehető anyaghoz egy (I) általános képletű vegyűletet adagolunk, ahol R, R’ és R”az 1. igénypontban 50 megadott, a megfelelő édeskéshez szükséges szacharóz helyett 1/5—1/1000 tömegarányban.
HU842264A 1983-06-13 1984-06-12 Process for producing and applying geminal diaminoalkane sweetening agents HU199393B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/503,853 US4571345A (en) 1983-06-13 1983-06-13 1,1-Diaminoalkane derived sweeteners

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34430A HUT34430A (en) 1985-03-28
HU199393B true HU199393B (en) 1990-02-28

Family

ID=24003790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842264A HU199393B (en) 1983-06-13 1984-06-12 Process for producing and applying geminal diaminoalkane sweetening agents

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4571345A (hu)
EP (2) EP0242896A3 (hu)
JP (1) JPS59231050A (hu)
KR (1) KR910000406B1 (hu)
AT (1) ATE47385T1 (hu)
AU (1) AU567944B2 (hu)
CA (1) CA1221683A (hu)
DD (1) DD223148A5 (hu)
DE (1) DE3480200D1 (hu)
DK (1) DK287284A (hu)
ES (3) ES533690A0 (hu)
FI (1) FI842356A (hu)
GR (1) GR82143B (hu)
HU (1) HU199393B (hu)
IL (1) IL71447A (hu)
MX (1) MX7621E (hu)
NO (1) NO165491C (hu)
NZ (1) NZ208075A (hu)
PT (1) PT78712B (hu)
SU (1) SU1494862A3 (hu)
ZA (1) ZA843198B (hu)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4692512A (en) * 1984-07-13 1987-09-08 The Procter & Gamble Company Alpha-L-aspartyl-D-phenylglycine esters and amides useful as high intensity sweeteners
US4654219A (en) * 1984-12-27 1987-03-31 General Foods Corporation L-aminodicarboxylic-(O-cycloalkyl)-L-aminocarboxylate alkyl ester sweeteners
EP0196461A3 (en) * 1985-03-01 1987-04-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cyclopentane derivatives
US4636396A (en) * 1985-04-15 1987-01-13 General Foods Corporation Foodstuff with L-aminodicarboxylic acid gem-diamines
US4619782A (en) * 1985-04-15 1986-10-28 General Foods Corporation L-aminodicarboxylic acid gem-diamines
US4654439A (en) * 1985-05-24 1987-03-31 General Foods Corporation L-aminodicarboxylic acid amides of alkoxyalkylamines
US4666729A (en) * 1985-05-24 1987-05-19 General Foods Corporation Sweetening with L-aminodicarboxylic acid amides of alkoxyalkylamines
IL80577A0 (en) * 1985-11-27 1987-02-27 Schering Ag Process for the preparation of cyclopentanecarboxylic acid derivatives
US4692513A (en) * 1985-12-20 1987-09-08 The Procter & Gamble Company Alpha-L-aspartyl-D-heteroaromatic-substituted glycine esters and amides useful as high intensity sweeteners
DE3617605A1 (de) * 1986-05-23 1987-11-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von diaminoalkan-derivaten
FR2630304B1 (fr) * 1988-04-22 1990-08-31 Bernard Lyon I Universite Clau Derives n-hydrocarbones des acides aspartique et glutamique alpha-monoamides utiles comme agents edulcorants
IT1228451B (it) * 1989-02-22 1991-06-19 Sclavo S P A Siena Nuovi derivati diamminici geminali e loro impiego nelle sintesi di peptidi retro-inversi
WO1996028413A1 (en) * 1995-03-16 1996-09-19 Hoechst Celanese Corporation Synthesis of amidocarboxylic acid derivatives
BRPI0413324A (pt) 2003-08-06 2006-10-10 Senomyx Inc receptores de paladar hetero-oligoméricos t1r, linhas de células que expressam os ditos receptores, e compostos de paladar
US8524303B2 (en) * 2005-11-23 2013-09-03 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with phytosterol and compositions sweetened therewith
US8940351B2 (en) * 2005-11-23 2015-01-27 The Coca-Cola Company Baked goods comprising high-potency sweetener
US8512789B2 (en) * 2005-11-23 2013-08-20 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with dietary fiber and compositions sweetened therewith
US8435588B2 (en) * 2005-11-23 2013-05-07 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with an anti-inflammatory agent and compositions sweetened therewith
US8377491B2 (en) * 2005-11-23 2013-02-19 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with vitamin and compositions sweetened therewith
US8945652B2 (en) * 2005-11-23 2015-02-03 The Coca-Cola Company High-potency sweetener for weight management and compositions sweetened therewith
US20070116833A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company High-Potency Sweetener Composition with Calcium and Compositions Sweetened Therewith
DK2526783T3 (en) * 2005-11-23 2017-02-06 Coca Cola Co Natural high-potency sweetener compositions with improved time profile and / or flavor profile
US20070116839A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company High-Potency Sweetener Composition With C-Reactive Protein Reducing Substance and Compositions Sweetened Therewith
US20070116829A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company Pharmaceutical Composition with High-Potency Sweetener
US8435587B2 (en) * 2005-11-23 2013-05-07 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with long-chain primary aliphatic saturated alcohol and compositions sweetened therewith
US20070116800A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company Chewing Gum with High-Potency Sweetener
US9101160B2 (en) * 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
US8940350B2 (en) * 2005-11-23 2015-01-27 The Coca-Cola Company Cereal compositions comprising high-potency sweeteners
US8367138B2 (en) * 2005-11-23 2013-02-05 The Coca-Cola Company Dairy composition with high-potency sweetener
US8524304B2 (en) * 2005-11-23 2013-09-03 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with probiotics/prebiotics and compositions sweetened therewith
WO2007124152A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Senomyx, Inc. Comestible compositions comprising high potency savory flavorants, and processes for producing them
US8017168B2 (en) * 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
US7632792B2 (en) * 2007-11-16 2009-12-15 International Flavors & Fragrances Inc. Methyl cyclohexane carboxylates and their use in perfume compositions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3492131A (en) * 1966-04-18 1970-01-27 Searle & Co Peptide sweetening agents
US4338346A (en) * 1978-12-21 1982-07-06 The Procter & Gamble Company Non-nutritive sweetener
US4411925A (en) * 1980-01-21 1983-10-25 Pfizer Inc. Branched amides of L-aspartyl-d-amino acid dipeptides
US4399163A (en) * 1980-11-05 1983-08-16 Pfizer Inc. Branched amides of L-aspartyl-D-amino acid dipeptides
US4423029A (en) * 1981-06-25 1983-12-27 The Procter & Gamble Company (S)-3-Amino-4-[(S,S)-1-(1-hydroxyethyl)alkyl amino]-4-oxo-butyric acid compounds suitable as non-nutritive sweetners

Also Published As

Publication number Publication date
GR82143B (hu) 1984-12-13
AU567944B2 (en) 1987-12-10
ES8602596A1 (es) 1985-12-01
NZ208075A (en) 1988-06-30
IL71447A (en) 1988-01-31
AU2905884A (en) 1984-12-20
EP0128654A2 (en) 1984-12-19
DK287284D0 (da) 1984-06-12
IL71447A0 (en) 1984-07-31
ES533690A0 (es) 1985-12-01
MX7621E (es) 1990-03-27
PT78712B (en) 1986-07-15
ES552814A0 (es) 1987-04-16
FI842356A0 (fi) 1984-06-11
EP0242896A2 (en) 1987-10-28
US4571345A (en) 1986-02-18
ES8701714A1 (es) 1986-12-01
PT78712A (pt) 1985-01-01
NO165491B (no) 1990-11-12
HUT34430A (en) 1985-03-28
NO165491C (no) 1991-02-20
SU1494862A3 (ru) 1989-07-15
DD223148A5 (de) 1985-06-05
KR910000406B1 (ko) 1991-01-25
CA1221683A (en) 1987-05-12
EP0128654B1 (en) 1989-10-18
EP0242896A3 (en) 1988-11-30
NO842338L (no) 1984-12-14
DK287284A (da) 1984-12-14
FI842356A (fi) 1984-12-14
KR850002833A (ko) 1985-05-20
ES545627A0 (es) 1986-12-01
ES8704879A1 (es) 1987-04-16
EP0128654A3 (en) 1985-05-29
ATE47385T1 (de) 1989-11-15
ZA843198B (en) 1984-11-28
DE3480200D1 (de) 1989-11-23
JPS59231050A (ja) 1984-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU199393B (en) Process for producing and applying geminal diaminoalkane sweetening agents
US5480668A (en) N-substituted derivatives of aspartame useful as sweetening agents
JP4991091B2 (ja) モナティンの非天然型立体異性体塩の結晶及びその使用
US4619834A (en) Sweetening with L-aminodicarboxylic acid aminoalkenoic acid ester amides
EP0168112A2 (en) Alpha-L-aspartyl-D-phenylglycine esters and amides useful as high intensity sweeteners
US4634792A (en) L-aminodicarboxylic acid aminoalkenoic acid ester amides
CA1259448A (en) Aminomalonyl alanine compounds and use as dietary sweeteners
US4652457A (en) L-aminodicarboxylic acid aminoalkenoic acid ester amides
US4571308A (en) L-Aminodicarboxylic acid aminoalkenoic acid ester amides
US5968581A (en) Dipeptide derivatives and sweetening agents
EP0168882B1 (en) Oxa-fenchols and oxa-fenchyl amines useful for preparing high intensity sweeteners
US4692512A (en) Alpha-L-aspartyl-D-phenylglycine esters and amides useful as high intensity sweeteners
JPS61148198A (ja) 新規トリペプチド化合物および甘味剤
CA1276395C (en) Oxa-fenchyl esters and amides of alpha-l-aspartyl-d- phenylglycine
US5997933A (en) N-(3,3-dimethylbutyl)-L-aspartyl-D-α-aminoalkanoic acid N-(S)-1-phenyl-1-alkanamide useful as a sweetening agent
CA1309806C (en) L-aminodicarboxylic acid esters
CA1321675C (en) Intensely sweet l-aspartyl-3-(bicycloalkyl)-l-alanine alkyl esters
CA1238051A (en) Intermediate compounds useful in the preparation of n-(l-aspartyl)-n&#39;-(2,2,5,5- tetramethylcyclopentanecarbonyl)-r-1,1- diaminoethane

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee