SU1494862A3 - Способ получени N-(L-аспаргил)-N-(1-ациламино-)-алкиламинов - Google Patents
Способ получени N-(L-аспаргил)-N-(1-ациламино-)-алкиламинов Download PDFInfo
- Publication number
- SU1494862A3 SU1494862A3 SU843751077A SU3751077A SU1494862A3 SU 1494862 A3 SU1494862 A3 SU 1494862A3 SU 843751077 A SU843751077 A SU 843751077A SU 3751077 A SU3751077 A SU 3751077A SU 1494862 A3 SU1494862 A3 SU 1494862A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- mmol
- solution
- formula
- product
- benzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/03—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by addition of hydroxy groups to unsaturated carbon-to-carbon bonds, e.g. with the aid of H2O2
- C07C29/04—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by addition of hydroxy groups to unsaturated carbon-to-carbon bonds, e.g. with the aid of H2O2 by hydration of carbon-to-carbon double bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
- C07C13/02—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
- C07C13/08—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a five-membered ring
- C07C13/10—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a five-membered ring with a cyclopentane ring
- C07C13/11—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a five-membered ring with a cyclopentane ring substituted by unsaturated hydrocarbon groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
- C07C49/395—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a five-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
- C07C53/128—Acids containing more than four carbon atoms the carboxylic group being bound to a carbon atom bound to at least two other carbon atoms, e.g. neo-acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/132—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/38—Acyl halides
- C07C53/42—Acyl halides of acids containing three or more carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/38—Acyl halides
- C07C53/44—Acyl halides containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/06—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a five-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/08—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/15—Saturated compounds containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D331/00—Heterocyclic compounds containing rings of less than five members, having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D331/04—Four-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Birds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ЗАМЕЩЕННЫХ АМИНОВ ,В ЧАСТНОСТИ, ПОЛУЧЕНИЯ N-(L - АСПАРГИЛ) - N - (1-АЦИЛАМИНО)-АЛКИКАМИНОВ ОБЩЕЙ Ф-ЛЫ 1: H3N+ - CHX-C(O)-NH-CR1R2 - NH-C(O)R3 ГДЕ X-CH2C-O2
R1 - НИЗШИЕ АЛКИЛ ИЛИ ОКСИАЛКИЛ
R2 - H ИЛИ НИЗШИЙ АЛКИЛ
R3 - ИЗО-C3-10-АЛКИЛ, C5-7-ЦИКЛОАЛКИЛ, НИЗШИЙ АЛКИЛЦИКЛОАЛКИЛ, ДИЦИКЛО (НИЗШИЙ) АЛКИЛ, 2,2,4,4-ТЕТРАМЕТИЛТИЕТАН ИЛИ ФЕНИЛ, КОТОРЫЕ ИМЕЮТ СЛАДКИЙ ВКУС И МОГУТ БЫТЬ ИСПОЛЬЗОВАНЫ В ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ. ЦЕЛЬ - СОЗДАНИЕ НОВЫХ ВЕЩЕСТВ УКАЗАННОГО КЛАССА С УЛУЧШЕННЫМИ СВОЙСТВАМИ. ИХ СИНТЕЗ ВЕДУТ ИЗ СООТВЕТСТВУЮЩИХ АМИНОКИСЛОТ Ф-Л YO-C(O)-CH2-CH(NHX)-C(O)OH И ZO-C(O)-CR1R2-N H2, ГДЕ X - ЗАЩИТНАЯ ГРУППА - БЕНЗИЛОКСИКАРБОНИЛ
Y - ЗАЩИТНАЯ ГРУППА - БЕНЗИЛ
Z - H ИЛИ ЗАЩИТНАЯ ГРУППА, КОТОРУЮ ЗАТЕМ УДАЛЯЮТ. ПОЛУЧЕННОЕ СОЕДИНЕНИЕ ОБРАБАТЫВАЮТ АММИАКОМ С ПОСЛЕДУЮЩЕЙ ПЕРЕГРУППИРОВКОЙ ГОФМАНА АМИДА В СООТВЕТСТВУЮЩУЮ МОНОАЦИЛИРОВАННУЮ ГЕМДИАМИНОАЛКАНОВУЮ СОЛЬ, КОТОРУЮ ОБРАБАТЫВАЮТ СООТВЕТСТВУЮЩИМ ХЛОРАНГИДРИДОМ КИСЛОТЫ, И УДАЛЕНИЕМ ЗАЩИТНЫХ ГРУПП X И Y. У НОВЫХ ВЕЩЕСТВ СТЕПЕНЬ СЛАДОСТИ ЗАВИСИТ В ОСНОВНОМ ОТ ПРИРОДЫ АЦИЛИРУЮЩЕЙ ГРУППЫ R3, ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ РАЗВЕТВЛЕННЫЕ МАССИВНЫЕ ГИДРОФОБНЫЕ ГРУППЫ, НАПРИМЕР ЦИКЛОАЛКИЛЬНЫЕ ИЛИ ГЕТЕРОЦИКЛОАЛКИЛЬНЫЕ. УРОВЕНЬ СЛАДОСТИ У ЛУЧШИХ ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ 600-800. 1 ТАБЛ.
Description
1
Изобретение относитс к способу получени новых производных аспарги- новой кислоты общей формулы
R
м
H N-CH-CO --KH-C-NH-CO-R
СИ, R
где Я - низший лкил или низший оксиалкил ,
R - водород или низший апкил и, R - разветвленный алкил С., циклоалкил С -т низший апкилциклоалкил, дицикло- (низший)алкил, 2,2,4,4-тет- раметилтиетан или фенил. Указанные производные формулы I могут быть использованы в качестве подслащивателей в пищевой промьшшен- ности.
Целью изобретени вл етс способ получени производных М-(Ь-аспаргкп)
О4
-N-(1-ациламино)-алкиламино - новых подслащивателей с улучшенными свойствами .
Изобретение иллюстрируетс следующими примерами.
Пример 1. М-(1.-аспаргил)-Ы- -циклопентакарбонил-R-l, t-лиаминоэта ( I, R-CHi,R -H, К -циклопен- тил) .
А. Раствор ют 20 г (0,225 моль) П-аланина в 400 мл диметилформамида, обрабатывают 26,8 г (0,250 моль) хлортриметилсилана и перемешивают смесь при комнатной температуре до получени гомогенного раствора (приблизительно 45 мин). Тем временем раствор ют 72 г (0,200 моль) Ы -бен- зилоксикарбонил-ft-бензил-Ь-аспарги- новой кислоты в смеси (1:1) диметилформамида и тетрагидрофурана (880мл) охлажденной до -15 С, и обрабатывают 22,4 г (0,200 моль) N-метилморфолина и 26,2 мл (0, 200 моль) изобутилхлор- формата. После 8-минутной активации при -15°С приливают к полученному раствору предварительно охлажденный раствор силилового эфира D-аланина,
В. Раствор ют 2,2 г (5,1 ммоль) продукта раздела Б в 50 мл ацетонит- рила. Раствор разбавл ют равным объемом воды. Затем добавл ют 2,4 г (5,6 ммоль) иодбензол-бис-(трифтор- ацетата). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в
35
затем по капл м - 22,4 мл (0,200 моль) N-метилморфолина, обеспечива поддер- ЗО течение 4 ч (прозрачный раствор обра- жание температуры реакции -15 С.Раст- зуетс примерно через 2 ч). Раствор вору дают нагреватьс до комнатной температуры (медленно и при перемешивании ) в течение нескольких часов перед подкислением до рН 1-2 (при охлаждении) водным раствором сол ной кислоты. Прибавл ют хлороформ,разде- л 4от фазы, водньй слой повторно экстрагируют хлороформом. Объединенные органические экстракты промывают 1 н. Q сол ной кислотой (три раза), насьпцен- ным водным раствором хлористого натри и сушат над сульфатом магни . После выпаривани растворител при
зуетс
выпаривают, остаток вновь раствор ют в водной сол ной кислоте и лиофилизи- руют. Получают с количественным лы- ходом Ы-(Н -бензил-оксикарбонил-/ - -6п11зил-Ь-аспаргшО-К-1. 1-диамино- зтан в виде сол нокислой соли,которую используют без дальнейшей очистки.
Г, Раствор ют 2,95 г (5,1 ммоль) продукта раздела В в 50 мл тетрагидрофурана , добавл ют 1,5 г (10,6 ммоль) циклопентанкар онилхлорида, затем 2,5 г (25 ммоль; биклрбоната кали и 50 мл воды. Смесь перемешивают при
пониженном давлении масл нистый оста- , комнатной температуре, Через 2,5 ч поток тщательно растирают с эфиром.Отфильтровывают полученный твердый продукт и сушат в вакууме. Получают 67 г Ы бензш1оксикарбонил /3-бензил- -Ь-аспаргил-В-аланина с т.пл. 158- , который вл етс гомогенным по данным тех.
Б. Раствор ют продукт раздела А (64 г, 0,150 моль) в 660 мл диметилформамида , охлаждают до -15°С и обрабатывают 16,5 мл (0,150 моль) N-ме- тилморфолина и 19,5 мл (0,150 моль) иэобутилхлорформата. После активации в течение 5 мин при -15 С добавл ют
лучают прозр.1чный расгпор,. Но данные тех показыв.гют, чго реакци еще не завершена, следовательно, добавл ют вторую порцию 1,5 г циклопентанкар- бони,ггхлорида (10,6 ммоль), 2 г (20 ммоль) бикарбоната кали . Процесс повтор ют через 15 мин. Через 20 мин добавл ют этилацетат и воду, Фазы раздел ют, водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают два раза 1 М бикарбонатом натри ,три раза - 2 н. сол ной кислотой, зате снова два раза 1 М бикарбонатом нат1Д94862
34 г (0,225 моль) аммонийной соли 1-оксибен отриазола в виде твердого продукта, смесь перемегт{вают 15 мин при -15 с. После медленного нагрева в течение 4 ч до комнатной температуры добавл ют хлороформ и поду, раздел ют фазы, водную фазу повторно экстрагируют хлороформом. Объединенные органические экстракты три раза промывают 1 н. сол ной кислотой, три раза - насыщенным водным раствором бикарбоната натри , насыщенным раствором хлористого натри и сушат над сульфатом магни . Растворитель выпаривают при пониженном давлении, твердый остаток перекристаллизовывают из этилацетата (гексана). Получают 50 г Ы -бенэилоксикарбонил-р-бен- зил-Ь-аспаргил-Г)-алпниламида с т.пл. 170-171 С, .которьй вл етс гомогенным по данным тех.
В. Раствор ют 2,2 г (5,1 ммоль) продукта раздела Б в 50 мл ацетонит- рила. Раствор разбавл ют равным объемом воды. Затем добавл ют 2,4 г (5,6 ммоль) иодбензол-бис-(трифтор- ацетата). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в
течение 4 ч (прозрачный раствор обра- зуетс примерно через 2 ч). Раствор
течение 4 ч (прозрачный раствор обра- зуетс примерно через 2 ч). Раствор
зуетс
выпаривают, остаток вновь раствор ют в водной сол ной кислоте и лиофилизи- руют. Получают с количественным лы- ходом Ы-(Н -бензил-оксикарбонил-/ - -6п11зил-Ь-аспаргшО-К-1. 1-диамино- зтан в виде сол нокислой соли,которую используют без дальнейшей очистки.
Г, Раствор ют 2,95 г (5,1 ммоль) продукта раздела В в 50 мл тетрагидрофурана , добавл ют 1,5 г (10,6 ммоль) циклопентанкар онилхлорида, затем 2,5 г (25 ммоль; биклрбоната кали и 50 мл воды. Смесь перемешивают при
лучают прозр.1чный расгпор,. Но данные тех показыв.гют, чго реакци еще не завершена, следовательно, добавл ют вторую порцию 1,5 г циклопентанкар- бони,ггхлорида (10,6 ммоль), 2 г (20 ммоль) бикарбоната кали . Процесс повтор ют через 15 мин. Через 20 мин добавл ют этилацетат и воду, Фазы раздел ют, водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают два раза 1 М бикарбонатом натри ,три раза - 2 н. сол ной кислотой, зате снова два раза 1 М бикарбонатом нать1
ри и, наконец, иасьпцеиным раствором хлористого натри . Сушат над сульфатом магни . Раствор фильтруют, выпаривают при пониженном давлении,остаток тщательно растирают с эфиром. Получают 1,5 г N-(N -бензилоксикар- боншт-Л-бензил-Ь-аспаргил)-N -цикло- пентакарбонил К-1,1-диаминометана в виде твердого кристаллического вещества , которое вл етс гомогенным по данным тех. ЯМР-спектр продукта соответствует означенной структуре.
Д. Гидрируют 1,5 г продукта раздела Г (0,03 ммоль) в 50 мл лед ной уксусной кислоты на 10%-ном палладии на угле (приблизительно 0,2 г) при давлении 40 фунт/дюйм (2,812 кг/см в течение ночи. Отфильтровывают катализатор , промывают лед ной уксусной кислотой и лиофилизируют фильтрат.Полученный в результате порошок снова раствор ют в воде и повторно дважды лиофилизируют. Получают с количественным выходом Ы-(Ь-аспаргил-)-К - -циклопентакарбонил-t,1-диаминоэтан, с т.пл. 220 С (раэлож). Сладость 75-100 X сахароза.
П р и м е р 2. N-(L-acпapгил)- -Ы -триметилацетил-К-1,1-диаминоэтан (формула I, R-CH,,R -H, (СНз)з).
А. Получают 5,2 г (12 ммоль) N-(N -бензилоксикарбонил- Р -бензил- -Ь-аспаргил)-К-1,1-диаминоэтана сол нокислой соли, как описано в примере 1 (раздел в), суспендируют его в 50 мл воды при комнатной температуре . Добавл ют 6 г (60 ммоль) бикарбоната кали , затем 1,5 мл (12ммоль) пивалоилхлорида, растворенного в 50 мл ацетонитрила.Гомогенную реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. По данным тех реакци на этом не завершена , поэтому добавл ют 0,6 мл сол ной кислоты и 5 г бикарбоната кали . Реакционную смесь перемешивают еще час. Затем раствор разбавл ют 500 мл этилацетата и три раза экстрагируют 1 н. сол ной кислотой, три раза - насьш1енным водным раствором бикарбоната натри и один раз - на- сьш5енным раствором хлористого натри Органическую фазу сушат над сульфатом магни , фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из этилацетата/гексана Получают 4,8 г N-(N -бензилоксикарбонил- | -бензил-Ь-аспаргил)-М три4862
мети;и1 етил- - I , 1-диаминоэтана,который вл етс гомогенньтм по данным тех, т.пл. 66-69 с. ЯМР-спектр продукта соответствует означенной структуре .
Б. Раствор ют 4 г продукта раздела Л R 150 мл лед ной уксусной кислоты и гидрируют в течение ночи при
0 давлении 40 фунт/дюйм (2,812 кг/см ) ,5 г 10%-ного паллади на угле. Отфильтровывают катализатор, промывают лед ной уксусной кислотой, фильтрат лиофилизируют. Полученный поро5 шок снова раствор ют в воде и повторно дважды лиофилизируют. Получают с количественным выходом М-(Ь-аспаргил)- -N -триметилацетил-R-l , 1 -диаминоэтан , т.пл.150 С. Сладость 75-100 х саха0 роза.
1
П р и м е р 3. М-(Ь-аспаргил)-Ы - -(2-норборнанкарбонил)-К-1,1-диаминоэтан (формула I, R-CH-,R -H, -норборнил).
А. Суспендируют 10,7 г (25 ммоль) N -бензилоксикарбонил-/3-бензил-L- -аспа-ргил-В-аланиламида (пример 1, раздел в) в 200 мл. смеси (1:1) ацето0 нитрил:вода и добавл ют 12 г(28ммоль) иодбензол-бис(трифторацетата).Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч (гомогенный раствор получаетс через 2 ч), а затем обрабатывают 10 г (63 ммоль) норборнан-2-карбоксилхло- рида и 12 г (120 ммоль) бикарбоната кали . После двухчасового перемешивани при Комнатной температуре
п тех показывает завершенность реакции , продукт экстрагируют и обрабатывают по обычной методике.После сушки над сульфатом магни органическую фазу выпаривают досуха при понис женном давлении, остаток кристаллизуют из этилацетата/гексана.Получают 10,3 г Ы-(Н -бензилоксикарбонил-/3- -бензил-Ь-аспаргил)-N - ( 2-норборнан- Kap6oHmi)-R-1,1-диаминоэтана; т.пл.
Q 127-130°С, который вл етс гомогенным по данным тех. ЯМР-спектр подтверждает означенную структуру.
Б, Гидрируют 9 г продукта из раздела А обычным способом в 200 мл лед ной уксусной кислоты на 10%-ном палладии иа угле. После нескольких лиофилизаций из воды получают с количественным выходом N-(L-acnaprHJi)- -N -(2-нopбopнaнкapбoнил)-R-1,1-
5
5
-диаминоэтан, т.пл. 1 77-1 78 с.Сладость 75-100 X сахароза.
П р и м е р 4, Ы-(Ь-аспаргил)- -N -( 1-адамантанкарбонил)-К-1 , 1-диаминоэтан (формула I, R-CH.,, R -H, R -l-адамантил) .
А. Обрабатывают 8,54 г (20 ммоль) N -бензилоксикарбонилбензил- -ас- паргил-П-аланиламида (пример 1,раз- дел Б) иодбензол-бис(трифторацетатом) использу методику, описанную в примере 3 (раздел А), Полученный в результате раствор обрабатывают 6 г (30 ммоль) 1-адамантанкарбонилхлори- да и 15 г (150 ммоль) бикарбоната кали , перемешивают 4 ч при комнатной температуре. После обычной обработки получают сырой продукт в виде масла, которое очищают хроматографией на си- ликагеле, элюиру смесью (3:1, объем: : объем) хлороформа/гексана. Получают 2,5 г N-(N -бензилоксикарбонил-р-бен зил-Ь-аспаргиЛ)(1-адамантанкар- бонил)-R-1,1-диаминоэтана в виде мае- ла, который вл етс гомогенным по данным тех. ЯМР-спектр продукта соответствует указанной структуре,
Б. Гидрируют 2,0 г продукта раздела А обычным способом в 50 мл лед ной уксусной кислоты на 10%-ном палладии на угле. После нескольких Лиофилиза- ций из воды получают с количественным выходом К-(Ь--аспаргил)-Ы -(1-ада- мантанкарбонил)-R-1,1-диаминоэтан; т.пл.174-175 с. Сладость 5-15 х X сахароза.
П р и м е р 5. Н-(Ь-аспаргил)-к - -(1-мeтилциклoпpoпaнкapбoнил)-R -1,1- диаминоэтан (формула I, R-CH,,R -Н, Я -1-метш1ЦИклопропш1).
А. Обрабатывают 10,7 г (25 ммоль) N -бензилоксикарбонил-/ -бензил-L- -аспаргил-р-аланиламида (пример 1, раздел Б) иодбензол-бис-(трифторацета том) по методике, описанной в примере 3 (раздел А). Полученный в результате раствор обрабатывают 20 г (200 ммоль) бикарбоната кали , затем 3,65 г (35 ммоль) 1-метилциклопропан- карбонилхлорида и еще двум аликво- тами по 2 г кажда через 3 ч. После завершени реакции по данным ТСХ реакционную смесь обрабатывают обычным способом. Продукт кристаллизуют из этилацетата/гексана.Получают 8 г N- (М° -бензнлоксикарбоннп- /Ь -бензил- -Ь-аспаргип)-м -(1-метилциклопропан- , карбонил)-К-1,1-диаминозтана, кото
5 0 5
0 -
0
с
0
5
рый вл етс гомогенным по данным тех; т.пл. 120-123 0, ЯМР-спектр продукта соответствует означенной структуре .
Б. Гидрируют 7 г продукта раздела А обычным способом в 200 мл лед ной уксусной кислоты на 10%-ном палладии на угле. После нескольких лио- филизаций из воды получают с количественным выходом Ы-(Ь-аспаргил)-м -(1- -мeтилциклoпpoпaнкapбoнил)-R-1,1- -диаминоэтан , т.пл. 134-135 С, Сладость 10-25 X сахароза.
П р и м е р 6, N-(L-acпapгил)-N - -(тpимeтилциклoгeкcaнкapбoнил)-R-1,1- -диаминоэтан (формула 1, R-CH,, R -H, R -триметилциклогексил).
A.Охлаждают раствор 35 г (0,277 моль) 2,6-диметилциклогексана в 200 мл эфира до -78 С и обрабатывают двукратным избытком раствора метил- магнийбромида в эфире (2,В М, 198 мл). ТГосле 3-часового перемешивани при -78 С реакционную смесь нагревают до О С и осторожно закаливают водой и рассолом. Отдел ют органический слой, сушат над сульфатом магни и выпаривают эфир при пониженном давлении, получают 32,2 г 1.2,6-триметилгекса- нола.
Б. Добавл ют по капл м раствор 32,2 г (0,226 моль) 1,2,6-триметил- пиклогексанола, 46 г (1 моль) 98%-ной муравьиной кислоты и охлажденной на льду смеси 3 мл 98%-ной муравьиной кислоты и 270 мл (4,86 моль) 90-ной серной кис;1ты (раствор при этом интенсивно вспениваетс ). После перемешивани еще в течение час реакционную смесь выливают на 2 кг измельченного льда и обрабатывают, как описано в примере 10 (разде.ч А).Выход триметилциклогекслнкарбоновой кислоты составл ет 29,9 г.
B,Осторожно прибавл ют 29,9 (0,176 ммоль) продукта раздела Б
к избытку (65 мл) тионилхлорида.смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре. Отгон ют тионилхлорид при пониженном давлении. Получают 25,5 г триметилциклогексанкарбонил- хлорида, который используют без дальнейшей очистки.
Г, Обрабатывают 10,7 г (25 ммоль) N -бензилоксикарбонил- /i -бензшт-L- -аспаргил-D-аланиламида (пример 1, раздел Б, иодбензол-бис-(трифтораце- татом) ао методике, описанной в примере 3 (раздел А) . Получеиньп в результате раствор обрабатывают 20 г (220 ммоль) бикарбоната кали н 6,15 г (30 ммоль) триметилциклогек- санкарбонилхлорнда, а через 30 мин - второй порцией (3 г). Через 3 ч (по данным тех реакци завершена) реакционную смесь обрабатывают обычным способом. Продукт кристаллизуют из этилацетата/гексана. Получают 8,6 г N-(N -бензилоксикарбонил-/5-бензил- -Ь-аспаргил)-М -(триметилциклогек- санкарбонил)-К-1,1-диаминоэтана,который вл етс гомогенным по AaHHbr t тех. ЯТ-ГР-спектр продукта соответствует означенной структуре.
Д. Гидрируют 8 г продукта раздела Г (обычным способом) в 200 мл лед ной уксусной кислоты на 10%-ном палладии на угле. После нескольких лиофилизаций из воды получают с количественным выходом Ы-(Ь-аспаргил)- -N -триметилциклогексанкарбонил-R- -1,1-диаминоэтан, Сладость 25-50 х X сахароза.
Пример. N-(L-acпapгил)-N - -(1,1-дициклопропилацетил)-К-1,1- -диаминоэтан (формула 1, R-CH,R -Н R -дициклопропилметил) .
А. Суспендируют 116 г (0,325 моль) метилтрифенилфосфонийбромида в 600 мл сухого эфира, охлажденного до -10°С, и обрабатывают раствором н-бутилли- ти в гексане (2,2 М, 175 мл).Смесь перемешивают 5 мин перед добавлением раствора 35,6 г (0,325 моль) ди- циклопропилкетона в 100 мл эфира, предварительно охлажденного до О С. Суспензии дают нагретьс до комнатно температуры и перемешивают затем еще 2 ч. Добавл ют 1000 мл воды (сначла маленькими порци ми) и перемешивают смесь до растворени осадка. Отдел ют органический слой, промывают водой, сушат над сульфатом магни выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток, содержащий твердый трифенилфосфиноксид, который отд ел ют от масла промычают малым количеством эфира. Объединенные эфирные (органические остатки) фракционируют . Получают 6,5 г дициклопропил- этилена; т.кип. 130°С/760 мм, который вл етс чистым по данным газово хроматографии (ГХ).
Б. Раствор ют 19 г (0,176 моль) дициклопропилэтилена в 100 мл сухого тетрагилрофурана в трехгорлой колбе
0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
в атмпс(Ьере азота и обрабатывают бо- ран-тетрагидрофураном в тетрагидро- фуране (1М, 210 мл). Смесь перемешивают А ч при комнатной температуре перед добавлением (с осторожностью) 60 мл 3 н. гидроокиси натри (возможно вспенивание).Когда добавление окончено, по капл м добавл ют 60 мл водной 30%-ной перекиси водорода со скоростью, достаточной дл поддержани кипени . После завершени добавлени смесь кип т т с обратным холодильником еще 30 мин, охлаждают, водный слой насыщают хлористым натрием . Раздел ют слои. Органический слой сушат над сульфатом магни , выпаривают при пониженном давлении. Получают с количественным выходом 2,2-ди- циклопропилэтанол, который вл етс чистым по данным ГХ (продукт также может быть перегнан)i т.кип. 99°С/ /25 мм.
В. Раствор ют 16 г (0,127 моль) продукта раздела Б в 300 мл эфира, добавл ют раствор к смеси 60 г бихромата кали , растворенных в 120 мл концентрированной серной кислоты , и 600 мл лед ной воды. Реакционную смесь, котора немедленно становитс темной, перемешивают в течение часа при комнатной температуре . Затем отдел ют органический слой, три раза промывают водой, сушат над сульфатом магни и отгон ют эфир при пониженном давлении. Остаток перегон ют. Получают 10,3 г 1,1-ди- циклопропилуксусной кислоты, т.кип. 130-141°С/25 мм, котора вл етс чистой по данным ГХ.,
Г. Раствор ют 10 г .(0,071 моль) продукта раздела В в 25 мл сухого тетрагидрофурана и обрабатывают избытком (25 мл) тионилхлорида. После перемешивани смеси при кoмнatнoй температуре в течение часа, превращение в хлорангидрид по данным ГХ, завершено . Отгон ют растворитель и избыток тионилхлорида при пониженном давлении. Получают с количественным выходом 1,1-дициклопропилацетилхло- рид, который используют без дополнительной очистки.
Д. Обрабатывают 8,54 г (20 ммоль) N -бензилоксикарбонил-| -бензил- -Ь-аспаргил-В-аланиламида (пример 1, раздел Б) иодбензол-бис-(трифтораце- татом) по методике, описанной в примере 3 (раздел А). Полученный в ре
111Д9
зультате раствор обрабатывают 16 г (160 ммоль) бикарбоната кали , затем добавл ют по капл м 4,7 г (30 ммоль) 1,1-дициклопропилацетилхлорида.Почти сразу же образуетс осадок. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа,затем добавл ют воду и хлороформ. Раздел ют фазы и промьгаают органический слой (три раза) насьпценным водным раствором бикарбоната натри . После сушки над сульфатом магни отгон ют растворитель при пониженном давлении. Твердый остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 6,5 г l4-(N - -бензилоксикарбонил -бензил-L-ac- паргил)-N -(1,1-дициклопропилацетил)- -R-1,1-диаминоэтана, который вл етс гомогенным по данным ТСХ, т.пл. ZOO-ZOI C, ЯМР-спектр продукта соответствует означенной структуре.
Е. Гидрируют 4 г продукта раздела Д обычным способом в 200 мл лед ной уксусной кислоты на палладии на угле.После нескольких лиофилиза- ций из воды кристаллизуют остаток из этанола/воды.Получают 1,0 г N-(L-acnap гил-)-Ы -(1,1-дициклопропипацетил)- -R-1,1-диаминоэтана ; т.пп. 209-210 С Сладость 500-700 х сахароза.
Примере. N-(L-аспаргил;- -N -(2,5-диметилциклопентакарбонил)- -К-1,1-диам ноэтан (формула I, R-CHj, R -H, R -димeтилциклoпeнтшl) .
,А, Раствор ют 16 г (0,7 моль) металлического натри в 500 мл абсолют кого этанола в атмосфере аргона при охлалщении, необходимом дп поддержани температуры ниже 70 С. Раствор охлаждают и добавл ют по капл м; 54,3. г (0,362 моль) перегнанного ди- этилмалоната (при охлаждении, если необходимо),затем одну порцию 85 г (0,348 моль) 2,5-дибромгексана,Реакционную смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре, затем кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь концентрируют примерно до половины объема при пониженном давлении, добавл ют 500 мл воды и экстрагируют три раза по 200 мл эфира. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток фракционируют в вакууме.Получают 35 г диэтилового эфира 2,5-ди- метилциклопентан-1,1-дшсарбоновой
12
0
5
0
5
0
5
0
кислоты, который вл етс гомогенным по ланным ТСХ.
Б. 35 г (0,145 моль) продукта раздела А добавл ют к раствору 55 г гидроокиси кали в 300 мл абсолютного этанола. Смесь кип т т с обратным холодильником всю ночь. Ракционную смесь выпаривают при пониженном давлении , остаток раствор ют в 500 мл воды. Водный раствор экстрагируют 200 мл зтилацетата, подкисл ют до рН1 (конц.НС) и три раза экстрагируют эфиром порци ми по 200 мл. Объединенные экстракты промьгеают 1 н. сол ной кислотой и сушат над сульфатом натри . Раствор выпаривают при пониженном давлении, оставшеес место тщательно растирают с пентаном, чтобы вызвать кристаллизацию. Отфильтровывают продукт и сушат в вакууме. Получают 10,5 г 2,5-диметилциклопен- тан-1,1-дикарбоновой кислоты, котора вл етс гомогенной по данным ГХ.
В. Нагревают 10,5 г (56 ммоль) продукта раздела Б до 230 С в токе аргона в течение 1,5 ч. Остаток раствор ют в тетрагидрофуране, обесцвечивают (Норит А) и отгон ют растворитель при пониженном давлении. Оставшеес масло кристаллизуетс при сто нии. Получают 6,3 г 2,5-диметил- циклопентакарбоновой кислоты (т.пл. 45°С), котора вл етс чистой по данным ГХ.
Г. Раствор ют 6,3 г (48 ммоль).. продукта.раздела В в 100 мл смеси (1:1, объем/объем) тетрагидрофурана и тионилхлорида. Смесь перемешивают час при комнатной температуре. Раствор упаривают при пониженном давле- НИИ. Получают с количественным выходом 2,5 -диметилциклопентанкарбонил- хлорид, которьп используют без дополнительной очистки.
Д. Обрабатывают 8,6 г (20 ммоль) N -бензилоксикарбонил-/5 -бензил-L- -аспаргш1-В-аланиламида (пример 1, раздел Б) иодбензол-бис-(трифтораце- татом), использу методику, описанную в примере 3 (раздел А). Полуденный в результате раствор обрабатьша- ют 20 г (200 ммоль) бикарбоната кали , затем 4,8 г (30 ммоль) 2,5-ди- метилциклопентанкарбоксилхлорида,добавл емого по капл м в течение 5 мин. Продукт почти сразу же осаждаетс . Перемешивание продолжают еще 2 ч при комнатной температуре. Реакцион
3
иую смесь обрабатывают обычиьси способом . Продукт кристаллизуетс во врем сушки конечных экстрактов над сульфатом натри , no3Tot-fy раствор нагревают до кипени , фильтруют гор чим и промывают сульфатом натри в этилацетате. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и кристаллизуют остаток из этилацетата/гексана Получают 6,1 г N-(N -бензилоксикарб нил- fi -бензил-Ь-аспаргил)-Н -2,5-(д метилциклопентанкарбонил)-1,1-ди- аминоэтана, который вл етс гомогенным по данным тех, т.пл. 193-195 ЯМР-спектр соответствует означенной структуре продукта.
Е. Гидрируют 5,5 г продукта раздла Д обычным способом в 200 мл лед ной уксусной кислоты на 10%-ном палладии на угле. После нескольких лио филизаций из воды твердый остаток п рекристаллизовыв-ают из этанола/воды Получают 2,6 г N-(L-acпapгил)-N- -(2,5-диметилциклопентанкарбонил)- -R-1,1-диаминоэтана; т.пл.208-209 С Сладость 300-400 х сахароза.
П р и м е р 9. N-(L-acnapr -ui)- -N -(2,2,5,6-тетраметилциклопентан- карбонил)-R-1,1-диаминоэтан (формула I, R-CH , Я -Н, ,2,5,5-тетраJч
метилциклопентил).
А. Добавл ют 144 г (3,0 моль) 50%-ной дисперсии в масле гидрида натри в трехгорлую колбу емкостью 3 л, снабженную обратным холодильником , механической мешалкой.и вводом азота. Через колбу пропускают умереный ток азота. Загружают 1,5 л сухо тетрагидрофурана. Одновременно малыми порци ми (20-40 мл) к перемешиваемой суспензии добавл ют растворы 53,6 г (0,64 моль) циклопентанона в 350 мл сухого тетрагидрофурана и 285 МП (3,0 моль) диметилсульфата в 120 мл того же растворител так, чтбы поддерживалось легкое выделение водорода. Реакционную смесь охлаждают , поддержива температуру ниже 40 С. По окончании добавлени (несколько часов) реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждени медленн добавл ют 100 мл третичного бутано дл разрушени избытка гидрида, зат 1 л воды (вначале осторожно). Затем реакционную смесь 2 ч кип т т с обрным холодильником дл разргушени избытка диметилсульфата. Охлаждают,
0
5
4862
0
5
0
14
раздел ют слои, промывают органичес- кий слой насьпценным раствором хлористого натри , сушат над сульфатом натри . Выпаривают растворитель при пониженном давлении, остаток фракционируют в вакууме. Получают 59 г 2,2,5,5- -тетраметилциклопентанона, т.кип. 55°С/20 мм.
Б. Обрабатывают раствор 30 г (0,215 моль) 2,2,5,5-тетраметилцикло- пентанона в 50 мл эфира в атмосфере азота 100 мл 3 М раствора метилмагний- бромида. Реакционную смесь перемеши-- вают Ьсю ночь при комнатной температуре , затем добавл ют по капл м 65 мл насыщенного раствора хлористого аммони в воде. Смесь перемешивают 10 мин, декантируют эфирный раствор , твердый остаток тщательно растирают с эфиром. Эфирные экстракты сушат над сульфатом натри и выпаривают при пониженном давлении. Получают 30 г сырого 1,2,2,5,5-пентаметил- циклопентанола, который используют без дальнейшей очистки.
В. Раствор ют 30 г сырого продукта раздела Б в 150 мл пиридина.Раствор охлаждают до 0°С и обрабатывают, добавл по капл м 20 мл тионилхло- рида (0,28 моль). Температуру поддерживают ниже 5 С. Реакционную смесь перемешивают всю ночь, фильтруют, добавл ют эфир и воду. Раздел ют фазы . Органическую фазу промывают два раза (по 200 мл) водой и сушат над сульфатом натри . Выпаривают растворитель при пониженном давлении.Получают 10,8 г 1-метилен-2,2,5,5-тетра- метилциклопентана, который вл етс чистым по данным ГХ.
Г. Раствор ют 10,8 г (78 ммоль) продукта раздела В в 100 мл сухого тетрагидрофурана и обрабатывают в атмосфере азота 1 М боран-тетрагидро- фурана в 100 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре и обрабатывают 40 мл 3 н. водного раствора гидроокиси натри , затем добавл ют по капл м 40 мл 30%-ной перекиси водорода со скоростью, достаточной дл поддержани слабого кипени . Смесь кип т т с обратным холодильником еще в течение часа, добавл ют хлористый натрий до насыщени .Смесь охлаждают до комнатной температуры при перемешивании. Раздел ют фазы, органическую фазу сушат над суль0
0
5
151
фатом натри и выпаривают при пониженном давлении. Получают с количественным выходом сырой 2,2,5,5-тетра- метилциклопентилметанол, который используют без дополнительной очистки,
Д. Раствор ют продукт раздела Г в 300 мл эфира и добавл ют к раствору 45 г (0,15 ммоль) бихромата кали в 90 мл (1,7 моль) концентрированной серной кислоты и 450 мл воды.Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем раздел ют фазы, органический слой промывают насыщенным раствором хлористого натри и сушат над сульфатом натри . Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток разгон ют в вакууме. Получают 6,6 г 2,2,5,5-тет- раметилциклопентанкарбоновой кисло
ты, котора вл етс гомогенной по данным ГХ.
Е, Раствор ют 6,5 г (38 ммоль) продукта раздела Д в 100 мл тетрагид- рофурана и обрабатывают, добавл по капл м 21) мл тионилхлорида (270 ммоль) . Раствор кип т т 2 ч с обратньм холодильником , выпаривают при пониженном давлении, остаток разгон ют в вакууме. Получают 4,8 г 2,2,5,5- -тетраметилциклопентанкарбонштхлори- да, т.кип. 65-75 С/4 мм.
Ж. Обрабатывают 10,7 г (25 ммоль) Ы -бензилоксикарбонил-р)-бензил-1-ас- паргил-В-аланиламида (пример 1,раздел Б) иодбензол-бис-(трифторацетатом) по методике примера 3 (раздел А), Полученный в результате раствор выпаривают почти досуха при пониженном давле
нии, добавл ют воду и большой избы
ток концентрированной сол ной кислоты . Смесь снова упаривают досуха. Раствор ют твердый остаток в 20 мл 4,4 М НС1/(Иоксан. Раствор упаривают досуха, остаток снова раствор ют в диоксане (100 мл)и лиофилизируют.Получают 10,2 г N-N -бензилоксикарбо- нил- -бензил-(Ь-аспаргил)-Е-1,1- , -диаминоэтана в виде сол нокислой со- Ли, котора вл етс гомогенной по данным тех.
3. Раствор ют 6,6 г (15 ммоль) продукта раздела Ж в 150 мл-сухого тет- рагидрофурана и обрабатывают 3,1 г (15 ммоль) 2,2,5,5-тетраметилцикло- пентанкарбонилхлорида (раздела Е), затем 4,2 мл (30 ммоль) триэтиламина . Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной темпера
16
0
5
5
туре, добавл ют этилацетат. Продукт обрабатывают обычным способом. При кристаллизации из этилацетата/гексана получают 6,0 г N-N -бензилоксикарбо- нил- |3-бензил-(Ь-аспаргнп)-Ы -(2, 2- 5,5-тетраметилциклопентанкарбонил)- -R-1,1-диаминоэтана, которьй вл етс гомогенным по данным ТСХ; т.пл.122- 125°С, ЯМР-спектр соответствует означенной структуре.
И. Гидрируют 5,5 г продукта раздела 3 обычным способом в 200 мл лед ной уксусной кислоты на 10%-ном палладии на угле. После лиофилизации (несколько раз) из воды твердый остаток кристаллизуют из этанол/гексана. Получают 2,0 г Ы-(Ь-аспаргил)-М - (2,2,5,5-тетраметилциклопентанкарбо0 нил)-К-1,1-диаминоэтана, т.ш1.171- 172 с. Соединение вл етс гомогенным по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии под давлением (HPLc). Услови : Лихросорб RP-18,
5 линейный градиент 24-33% ацетонитри- ла в 0,01 М триэтиламмонийфосфата, рН 4,5, скорость потока 1 мл/мин, врем удерживани 12,31 мин. Сладость 800-1000 х сахароза.
Пример 10. М-(ь-аспаргил)- -N -(2,6-димeтиJ:циклoгeкcaнкapбoнил)- -R-1,1-диаминоэтан, (формула I, R-СНз, R -H, ,6-диметилциклогек- сил).
А. Суспендируют 286 г (0,80 моль) метйлтрифенилфосфонийбромида в 1500 мл эфира и обрабатьшают 500 мл (0,80 моль) 1,6 М н-бутиллити в эфире, затем 50,4 г (0,40 моль) 2,6-диметилциклагексанона по методике,описанной в при- мере 7 (раздел Л). Разгон ют сырой продукт, Получают 24 г 1-метнпсн- -2,6-диметилциклогексана, т.кип.146- 154 0/760 мм.
Б. Раствор ют 24 г (0,10 моль) продукта раздела А в 50 мл сухого тстра- гидрофурана и обрабатывают в атмосфере азота 250 м.п 1 М боран-тетрагидро- фурана в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре, обрабатывают 20 МП 3 н,водного раствора гидроокиси натри , добавл ее по капл м (возможно вспенивание), затем добавл ют по капл м 20 мл 30«-ной водной перекиси водорода. Смесь кип т т с обратным холодильником в течение 30 мин, добавл ют хлористый натрий до насыщени и охлаждают до комнатной тёмпе0
0
171
ратуры при перемешивании. Раздел ют фазы, сушат органический слой сульфатом натри и выпаривают при пониженном давлении. Получают с количествен- ным выходом 2,6-диметилциклогексилме- танол. Продукт очищают фракционированием в вакууме, т.кип. 187-210 С/ /760 мм.
-R-1,1-диаминоэт на, которьп вл етс гомогенным, по данным ТСХ,т.пл.1А6- 50°С. ЯМР-спектр продукта соответствует означенной структуре,
Е. Гидрируют 4 г продукта раздела Л по обычной методике в 150 мл лед ной уксусной кислоты на 10%-ном палладии на угле. После нескольких лио
В. Раствор ют 20 г (0,14 моль) npo-4Q филизаций из воды кристаллизуют твер-, дукта раздела Б в 300 мл эфира, дый остаток из этанола/воды и получают 0,8 г N-(L-acпapгил)-N -(2,6- -диметилциклогексанкарбонил)-К-1,1-диам ноэтана . Сладость 150 - 200 х
добавл ют к раствору 30 г (0,30 моль) бихромата кали в 175 мл концентрированной серной кислоты и 900 мл воды на лед ной бане. Смесь нагрева- 5 сахароза.
ют до комнатной температуры и пере- Пример 11. Ы-(Ь-аспаргил)- мешивают два дн . Раздел ют фазы,ор- -N -(2,2,5,5-тетраметилциклопентанкар- ганическуто фазу промывают водой,сушат бонил)-К-1,1-диамино-2-оксиэтан (формула I, , R -H, R 2,2,5,5- 20 -тетраметилциклопентил).
А. Раствор ют 5,0 г (25,6 ммоль) О-бензил-В-серина в 50 мл диметилнад сульфатом магни и упаривают при пониженном давлении. Остаток фракционируют. Получают 16,7 г 2,6- -диметшщиклогексанкарбоновой кислоты , котора вл етс чистой по данным ГХ, т.кип. 145-148°С.
Г. Раствор ют 16,7 г пррдукта раз- 25 перемешивают при комнатной темперадела В в 100 мл тетрагидрофурана и обрабатывают избытком (30 мл) тио- нилхлорида при комнатной температуре, После перемешивани при комнатной
туре до тех пор, пока не получат гомогенный раствор (приблизительно 1 ч). Одновременно раствор ют 9,14 г (25,6 ммоль) N -бензилоксикарбонилтемпературе в течение часа отгон ют зо / -бензил-Ь-аспаргиновой кислоты
избыток тионилхлорида и растворитель при пониженном давлении. Получают с количественным выходом 2,6-диметил- циклогексанкарбонилхлорид, который используют без дальнейшей очистки.
в смеси (1:1) диметилформамида и тетрагидроф урана, охлажденной до ,обрабатывают 2,81 мл (25,6 ммоль) N-метилморфолина, затем 3,32 мл (25,6 ммоль) изобутилхлорформата.
Д. Обрабатьгаают 10,7 г (25 ммоль) После 10-минутной активации прибавN -бензилоксикарбонил- -Ь-бензил-L- -аспаргил-В-аланиламида (пример 1, раздел Б) иодбензол-бис-(трифтораце- татом) по методике, описанной в примере 3 (раздел А). Полученный в результате раствор обрабатьшают 20 г (200 ммоль) бикарбоната кали , зате:м добавл ют по капл м 6,1 г (35 ммоль) 2,6-диметш1циклогексанкарбонилхлори40
л ют предварительно рхлажденный раствор силилового эфира О-бензил-В-сери- на, затем (по капл м) - 2,81 мл (25,6 ммоль) N-метилморфолина, обеспечива поддержание температуры реакции -15 С. Раствору дают возможность нагретьс до кoм aтнoй температуры (медленно и при перемешивании)
,- „,. в течение 4 ч перед подкислением до
да в течение 2 мин. Реакционную смесь рН 1-2 (с охлаждением), использу перемешивают 3 ч при комнатной темпе- водную сол ную кислоту. Добавл ют ратуре, обрабатывают обычным спосо- хлороформ, раздел ют фазы и повторно
бом. Отличие состоит в том, что продукт кристаллизуетс из конечных экстрактов над сульфатом натри , поэтому раствор нагревают до кипени , фильтруют гор чим и промывают сульфатом натри в зтилацетате. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и кристаллизуют остаток из этилацета- та. Получают 4,5 г N-(N -6eH3HnoKCH- карбонил-/1-бензш1-Ь-аспаргил)-Ы - -(2,6-диметилциклогексанкарбонил)-диам ноэтана . Сладость 150 - 200 х
сахароза.
формамида, обрабатывают 3,053 г
(28,1 ммоль) хлортриметилсилана.Смесь
туре до тех пор, пока не получат гомогенный раствор (приблизительно 1 ч). Одновременно раствор ют 9,14 г (25,6 ммоль) N -бензилоксикарбонил / -бензил-Ь-аспаргиновой кислоты
в смеси (1:1) диметилформамида и тетрагидроф урана, охлажденной до ,обрабатывают 2,81 мл (25,6 ммоль) N-метилморфолина, затем 3,32 мл (25,6 ммоль) изобутилхлорформата.
л ют предварительно рхлажденный раствор силилового эфира О-бензил-В-сери- на, затем (по капл м) - 2,81 мл (25,6 ммоль) N-метилморфолина, обеспечива поддержание температуры реакции -15 С. Раствору дают возмож
экстрагируют водный слой хлороформом. Объединенные Iорганические экстра кты
три раза промьгоают 1 н. сол ной кислотой и насыщенным раствором хлористого натри , сушат над сульфатом магни . Упаривают растворитель при пониженном давлении и кристаллизуют твердый остаток из этилацетата/гек- сана. Получают 11,0 г N -бензилоксикарбонил- А-бензил-Ь-аспаргнл-О-бен- зил-В-серина, т.пл.107-108 С,который.
1 9
вл етс гомогенным по данным ТСХ, ЯМР-спектр продукта соответствует оз наченной структуре.
Б, Раствор ют 10,0 г (18,72 ммоль) продукта раздела А в 100 мл дргметил- формамида, охлажденного до -15 С, и обрабатывают 2,05 мл (18,72 ммоль) N-метилморфолина, а затем 2,43 мл (18,72 ммоль) изобутилх1;орформата.Пос- Q ле 4-минутной активации при добавл ют 3,13 г (20,5 ммоль) аммонийной соли 1-оксибенэотриазола в ви14948
де твердого продукта и перемешивают смесь 30 мин при -15 с, После нагрева до комнатной температуры при перемешивании в течение 4 ч добавл ют хлороформ и воду, раздел ют фазы,Водную фазу повторно экстрагируют хлоро30
формом. Объединенные органические фа- 20 обычным способом в 150 мл лед - зы промывают три раза 1 н. сол ной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натри (три раза), насыщенным водным раствором хлористого натри и сушат над сульфатом магни . Отгон ют растворитель при пониженном давлении, твердый остаток кристаллизуют из этилацетата/гексана.Получают 7,4 г N -бензилоксикарбонил- - |Ь -бензил-Ь-аспаргил-О-бензил-П-се- рнламида (т.пл. 150 С), который вл етс гомогенным по данным ТСХ. ЯМР-спектр продукта соответствует указанной структуре,
В. Раствор ют 5,33 г (10 ммоль) продукта раздела Б в 10 мл ацетонит- рила и разбавл ют раствор равным объемом воды.Затем добавл ют 4,8 г (11,2 ммоль) иодбензол-бис-(трифтор ацетата) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Раствор выпаривают при пониженном давлении, снова раствор ют остаток, в 4 н. безводном НС1/ди- океан и лиофилизируют раствор Полу35 „oi
ной уксусной кислоты на 10%-ном палладии на угле. После лиофилизации и релиофилизации из воды несколько раз получают с количественным выхо- 25 дом К-(Ь-аспаргил)-Ы -(2,2,5,5-тет- раметилциклопентанкарбонил)-К-1,1- -диамино-2-оксиэтан (т.пл. 174-176 С, с разл.). Сладость 500-400 х сахароза .
П р и М е р 12. Н-(Ь-аспаргил)- -N -(2,2, 5,5--тетраметилциклопентан- карбонил)-S-1,1-диаминоэтан (формула I, R-H, R -СНз,к -2,2,5,5-тетра метилциклопентил),
А. Раствор ют 1,70 г (5 ммоль) Н бензилоксикарбонил- /З-бензил-Ь- -аспаргиновой кислоты в 100 мл тетрагидрофурана , раствор охлаждают до -15°С и обрабатьшают 0,5 мл (5 ммоль) N-метилморфолина. После 10-минутной активации при -15 С добавл ют предварительно охлажденный раствор 0,75 г (6 ммоль) сол нокислого L-аланинами- да и 50 мл диметилформамида, затем 0,66 мл (6 ммоль) N-метилморфолина. Раствору дают нагретьс до комнатной температуры и перемешивают всю ночь., Затем добавл ют воду и хлороформ,раздел ют фазы, водную фазу повторно экстрагируют хлороформом. Объединенные органические фазЫ промывают три раза 1 н, сол ной кислотой, насыщенным раствором хлористого натри и сушат над сульфатом магни . Раствор филь руют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении, остаток кристаллизуют из этилацетата/гексана.Получают 2,0 г N --бeнзшloкcикapбoнил-/ - -бензил-Ь-аспаргил-П-аланиламида
40
45
чают с количественным выходом сол нокислый N-(N -бензилоксикарбонил- - Р)- бензил-Ъ-аспаргил)-К-1,1-диами- но-2-оксиэтан, который используют без дополнительной очистки.
Г; Раствор ют продукт раздела В в 50 мл тетрагидрофурана, добавл ют 3,30 мл (30 ммоль) N-метилморфолина, затем 3,1 г (16 ммоль) 2,2,5,5-тет- раметилциклопентанкарбонштхлорида. Смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Прибавл ют этилацетат и воду, раздел ют фазы. Водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом.
Q 4862 20
Объединенные органические фазы два раза промывают 1 М раствором бикарбоната натри , три раза - 2 н. сол ной кислотой, два раза - снова 1 М бикарбонатом натри , затем насыщенным раствором хлористого натри и сушат над сульфатом магни . Раствор фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении, остаток кристаллизуют из этилацетата/гексана.Получают 4,0 г Ы-(К -бензилоксикарбонил- - Ь-бензил-(Ь-аспаргил)-Н -2,2,5,5-тетраметилциклопентанкарбонил-1 .1- Диамино-2-оксиэтана (т.пл.90-93 С), который вл етс гомогенным по данным ТСХ. ЯМР-спектр продукта соответствует приведенной структуре.
Д.Гидрир гТот 3,8 г продукта разде0
0 обычным способом в 150 мл лед -
5 „oi
ной уксусной кислоты на 10%-ном палладии на угле. После лиофилизации и релиофилизации из воды несколько раз получают с количественным выхо- 5 дом К-(Ь-аспаргил)-Ы -(2,2,5,5-тет- раметилциклопентанкарбонил)-К-1,1- -диамино-2-оксиэтан (т.пл. 174-176 С, с разл.). Сладость 500-400 х сахароза .
П р и М е р 12. Н-(Ь-аспаргил)- -N -(2,2, 5,5--тетраметилциклопентан- карбонил)-S-1,1-диаминоэтан (формула I, R-H, R -СНз,к -2,2,5,5-тетра метилциклопентил),
А. Раствор ют 1,70 г (5 ммоль) Н бензилоксикарбонил- /З-бензил-Ь- -аспаргиновой кислоты в 100 мл тетрагидрофурана , раствор охлаждают до -15°С и обрабатьшают 0,5 мл (5 ммоль) N-метилморфолина. После 10-минутной активации при -15 С добавл ют предварительно охлажденный раствор 0,75 г (6 ммоль) сол нокислого L-аланинами- да и 50 мл диметилформамида, затем 0,66 мл (6 ммоль) N-метилморфолина. Раствору дают нагретьс до комнатной температуры и перемешивают всю ночь., Затем добавл ют воду и хлороформ,раздел ют фазы, водную фазу повторно экстрагируют хлороформом. Объединенные органические фазЫ промывают три раза 1 н, сол ной кислотой, насыщенным раствором хлористого натри и сушат над сульфатом магни . Раствор филь руют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении, остаток кристаллизуют из этилацетата/гексана.Получают 2,0 г N --бeнзшloкcикapбoнил-/ - -бензил-Ь-аспаргил-П-аланиламида
0
5
0
5
10
15
211494862
(т.пл.180-180,), который вл етс - гомогенным по данным ТСХ. ЯМР-спектр продукта соответствует указанной структуре,
Б. Раствор ют 1,0 г (4,4 моль) продукта раздела А в 25 мл ацетонит- рила, разбавл ют равным объемом воды и обрабатывают 2,13 г (5 ммоль) иодбензол-бис-(трифторацетата).После перемешивани раствора при комнатной температуре в течение 5 ч продукт обрабатывают по методике примера 17 (раздел В), получают с количественным выходом сол нокислый N-(N -бeнзил- оксикарбонил- | -бензил-Ь-аспаргил)- -S-1,1-диаминоэтан, который используют без дальнейшей очистки.
В, Раствор ют продукт раздела Б в 100 мл тетрагидрофурана, добавл ют 1,1 мл (Ю ммоль) N-метилморфоли- на, затем 1,25 г (6,5 ммоль) 2,2,5,5- -тетраметилциклопентанкарбонилхлори- да и перемешивают смесь 5 ч при комнатной температуре. Затем добавл ют этилацетат и воду, раздел ю т фазы, водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают два раз 1 М раствором бикарбоната натри , затем на- сьпценным раствором хлористого натри и сушат сульфатом магни . Раствор фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении, кристаллизуют остаток из этилацетата/гексана. Полу20
25
30
22
A.Суспендируют 20 г (0,194 моль) й -аминоизомасл ной кислоты в 400 NU тетрагидрофурана, обрабатывают раствор фосгеном в толуоле (3 М, 160 мл) Смесь всю ночь нагревают при 65 С. Полученный в результате прозрачный раствор выпаривают при пониженном да лении, повторно раствор ют в тетра- гидрофуране и снова выпаривают. Полу чают N-карбоксиангидрил oi-аминоизома л ной кислоты в виде плотного масла которое используют без дальнейшей очистки.
Б. Раствор ют продукт раздела А в 200 мл тетрагидрофурана, охлаждают до -20 С и обрабатывают избытком газ образного аммиака. Раствору дают мед ленно нагретьс до комнатной темпера туры, а затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Твердый остаток зкстрагируют этилацетатом в экстракторе Сокслета в течение 3 ч. Получен ный раствор фильтруют, продукт остав л ют кристаллизоватьс . Получают 10 6 -аминоизоОутирамида в виде твердог кристаллического продукта (т.ш1.115- 118 С), который вл етс гомогенным по данным ТСХ. ЯМРгспектр продукта соответствует указанной структуре.
B.Раствор ют 24,2 г (67 ммоль) N -бензилоксикарбонил- -бензил-L- -аспаргиновог кислоты в 300 мл сухого диметилформамида, раствор охлаж40
дают до -20 С и обрабатьгеают 14,5 г
чают 1,3 г N-(№ -бeнзилoкcикapбoннп- (71 ммоль) дициклогексилкарбодиими- - |Ь-бензил-Ь-аспаргил)-N -(2,2,5,5- -тетраметилциклопентанкарбонил-5-1,1- -диаминоэтана (т.пл. 129-131 С), который вл етс гомогенным по данным ТСХ. ЯМР-спектр продукта соответствует указанной структуре.
Г, Гидрируют продукт раздела В обычным способом в 50 мл лед ной уксусной кислоты на 10%- ом палладии на угле. После лиофилизации и нескольких повторных лиофилизации из воды получают с количественным выходом (L-acnapгил)(2,2,5,5-тетраме- тилциклопентанкарбонил)-5-1,1-диаМи- ноэтан . (т.пл. 174-176 С, с разложением ) . Соединение вл етс гомогенным по данным HPLc (услови - см, пример 14, врем удержани 10,27 мин). Сладость 600 - 800 х сахароза.
П р и М е р 13. N-(L-acnaprHn)45
да. После 30-минутной активации при этой температуре добавл ют заранее охлажденный раствор 6,9 г (67 ммоль) об-аминоизобутирамида в 125 мл диметилформамида . Смеси дают нагретьс до комнатной температуры. После перемешивани в течение двух дней смесь выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток очищают флаш- хроматографией на силикагеле, элюи- руют с последовательным градиентом хлороформ/гексан 3:1 (объем/объем), хлороформом, а затем хлороформом/ме танолом (95:5, объем/объем). После 50 элюировани получают 10,0 г N -бен- зилоксикарбонил- -бензил-L-acnap- гил-об-аминоизобутирамида,который в л етс гомогенным по данным ТСХ. Я ТР-спектр продукта соответствует/ук занной структуре.
55
-N -(циклопентанкарбонил)-2,2-диами- нопропан (формула I, , R гшклопентил).
0
5
4862
0
5
0
22
A.Суспендируют 20 г (0,194 моль) й -аминоизомасл ной кислоты в 400 NUT тетрагидрофурана, обрабатывают раст| вор фосгеном в толуоле (3 М, 160 мл). Смесь всю ночь нагревают при 65 С. Полученный в результате прозрачный раствор выпаривают при пониженном давлении , повторно раствор ют в тетра- гидрофуране и снова выпаривают. Получают N-карбоксиангидрил oi-аминоизомас- л ной кислоты в виде плотного масла, которое используют без дальнейшей очистки.
Б. Раствор ют продукт раздела А в 200 мл тетрагидрофурана, охлаждают до -20 С и обрабатывают избытком газообразного аммиака. Раствору дают медленно нагретьс до комнатной температуры , а затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Твердый остаток зкстрагируют этилацетатом в экстракторе Сокслета в течение 3 ч. Полученный раствор фильтруют, продукт оставл ют кристаллизоватьс . Получают 10 г 6 -аминоизоОутирамида в виде твердого кристаллического продукта (т.ш1.115- 118 С), который вл етс гомогенным по данным ТСХ. ЯМРгспектр продукта соответствует указанной структуре.
B.Раствор ют 24,2 г (67 ммоль) N -бензилоксикарбонил- -бензил-L- -аспаргиновог кислоты в 300 мл сухого диметилформамида, раствор охлаж
(71 ммоль) дициклогексилкарбодиими-
да. После 30-минутной активации при этой температуре добавл ют заранее охлажденный раствор 6,9 г (67 ммоль) об-аминоизобутирамида в 125 мл диметилформамида . Смеси дают нагретьс до комнатной температуры. После перемешивани в течение двух дней смесь выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток очищают флаш- хроматографией на силикагеле, элюи- руют с последовательным градиентом хлороформ/гексан 3:1 (объем/объем), хлороформом, а затем хлороформом/метанолом (95:5, объем/объем). После элюировани получают 10,0 г N -бен- зилоксикарбонил- -бензил-L-acnap- гил-об-аминоизобутирамида,который вл етс гомогенным по данным ТСХ. Я ТР-спектр продукта соответствует/указанной структуре.
Г. Раствор ют 5,0 г (11 ммоль) npd- дукта раздела В в 30 мл ацетонитрнпа, раствор разбавл ют рапным объемом
воды и обрабатывают 5,16 г (12 ммоль) иодбензол-бис-(трифторацетата).Реакционную смесь перемешивают 7 ч при комнатной температуре до завершени реакции (по данным ТСХ). Раствор выпаривают при пониженном давлении, остаток раствор ют в 100 мл диоксана и 3 мл концентрированной сол ной кис- ,лоты и лиофилизируют. Повтор ют про- цесс. Получают с количественным выходом сол нокислый N-(N -бeнзилoкcикap- бонил- р -бензил-Т -(аспаргил)-2,2-ди аминопропан, который используют без дополнительной очистки,
Д. Раствор ют продукт раздела Г в 100 мл тетрагидрофурана и обрабатывают 2,5 г (24 ммоль) триэтиламина, затем 1,75 г (13,2 ммоль) циклопен- танкарбонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают 5 ч при комнатной температуре , фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикаге- ле, Получают Н-(К -бензилоксикарбо- НИЛ- 1-бензил-Ь-аспаргил)-ыЦцикло- пентанкарбонил)-2,2-диаминопропан, который вл етс гомогенным по данным ТСХ, ЯМР-спектр продукта соответствует указанной структуре,
Е, Гидрируют продукт раздела Л обычным способом в 100 мл лед ной уксусной кислоты на 10%-ном палладии на угле. После лиофилизации и нескольких повторных лиофилизации из воды получают с количественным выхо- дом Ы-(Ь-аспаргил)-N -(циклопентан- карбонил-2,2-диаминопропан).Сладость 50-100 X сахароза.
Пример 14. Ы-(1-аспаргил)- -N -(2,2,5,5-тетраметилциклопентан карбонил)-К-1,1-диаминопропан,(соединение I, ,CH j, ,,2,5,5- -тетраметилциклопентил).
А, Раствор ют в 50 мл диметилформ- амида 5,0 г (48,5 ммоль) D-(йб-амино- -н-масл ной кислоты, обрабатывают 6,15мл (48,5 ммоль) хлортриметилсила- на. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре.Одновременно раствор ют 15,73 г (45,1 ммоль) N -бен- зилоксикарбонил- |3-бензил-Ь-аспарги- новой кислоты в 50 мл диметилформами- да, охлаждают до и обрабатьша- ют 4,84 мл (44,1 ммоль) N-метилморфо- лина, затем 5,72 мл (44,1 ммоль) изобутилхлорформата.После 10-минутной активации добавл ют предваритель- но охлажденный раствор силилового
Q
0 5
5
эфира D-o6-амино-н-масл ной кислоты, затем второй эквивалент 4,84 мл (44,1 ммоль) Ы-метилморфолина,Раст- нору дают нагретьс до комнатной температуры , перемешивают 4 ч, а затем подкисл ют до рН 1-2 водной сол ной кислотой. Добавл ют хлороформ, раздел ют фазы, водный слой повторно экстрагируют хлороформом. Объединенные органические фазы промывают три раза 1 н, сол ной кислотой, насыщенным хлористым натрием и сушат сульфатом магни . Растворитель выпаривают при пониженном давлении и кристаллизуют остаток из этилацетата/гек- сана. Получают 13,3 г N -бензилокси- карбонил- -бензил-Ь-аспаргил-В-о - -амино-н-масл ной кислоты (т,пл,150- 152 с), котора вл етс гомогенной по данным ТСХ, ЯМР-спектр продукта соответствует указанной структуре,
Б, Раствор ют 10,0 г (22,6 ммоль) продукта раздела А в 50 мл диметил- формамида, охлаждают до и обрабатывают 2,48 мл (22,6 ммоль) N-ме- тилморфолина, затем 2,93 мл (22,6 ммоль) изобутилхлорформата. После 4-минутной активации при -15 С добавл ют 3,84 г (24,9 ммоль) аммонийной соли 1-оксибензтриазола в виде твердого продукта. Смесь перемешивают 45 мин при -15 С, затем дают нагретьс до комнатной температуры медленно, при перемешивании в течение 4 ч, разбавл ют водой .и хлороформом . Раздел ют фазы, водную фазу повторно экстрагируют хлороформом. Объединенные органические экстракты промывают три раза 1н. сол ной кислотой , три раза - насыщенным раствором бикарбоната натри , насыщенным , раствором хлористого натри и су-, шат над сульфатом магни . Растворитель выпаривают при пониженном давлении и перекристаллиэовывают твердый остаток из этилацетата/гексана. Получают 7,5 г N бeнзилoкcикapбoнил- - А - бензил-Ь-аспаргил-В-с -амино- -н-бутирамида (т,пл. 170-171°С), который вл етс гомогенным по данным ТСХ. ЯМР-спектр продукта соответствует указанной структуре.
Б. Раствор ют 5,0 г (11,3 ммоль) продукта раздела Б в водном ацетонцт- риле (1:1 по объему, 100 мл) и обрабатывают 5,85 г (13,6 ммоль) иодбензол-бис- (трифторацетата) , Реакционную смесь перемешивают 5 ч при комнатной температуре н выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток снова раствор ют в 50 мл диоксана, добавл ют избыток концентрированной водной сол ной кислоты, раствор несколько раз повторно выпаривают и, наконец, лиофилизируют из диоксана,. Получают с количественным выходом сол нокислый N- (М -бензилоксикарбо- нил- -бензил-Ь-аспаргил)-R-1,1-ди- аминопропан, который используют без дальнейшей очистки.
Г. Раствор ют продукт раздела В в 25 мл тетрагидрофурана и обрабатывают 2,56 г (13,6 ммоль) 2,2,5,5- -тетраметилциклопентанкарбонилхлорида , затем 3,46 мл (24,9 ммоль) три- этиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре и контролируют реакцию с помощью ТСХ. По завершении реакции (примерно через 5 ч) добавл ют этилацетат и воду. Раздел ют фазы , водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают два раза 1 М водным бикарбонатом натри , три раза - 2 н. сол ной кислотой, насыщенным раствором хлористого натри и сушат над сульфатом магни . Растворитель выпаривают при пониженном давлении и перекристаллизовывают остаток из этилацетата/гексана. Получают 4,4 Ы-(Ы -бензилоксикарбонил- р-бензил- -L-аспаргил)-N -(2,2,5,5-те траметил- циклопентанкарбонил)-К-1,1-диамино- пропана, который вл етс гомогенным по данным ТСХ. Я ГР-спектр продукта соответствует указанной структуре .
Д.Гидрируют 4,0 г продукта раздела Г обычным способом в 100 мл лед ной уксусной кислоты на 10%-ном палладии на угле. После лиофилизации и нескольких повторных лиофилизации из воды получают с количественным выходом N-(L-acпapгил)-N -(2,2,5,5-тет раметилциклопентанкарбонил)-К-1,1- диаминопропан (т.пл. 164 С, с разложением ) . Сладость 200-300 х сахароза .
Как указывалось выше, синтезированные соединени могут быть использованы дл получени подслащивателей в пищевой промьгашенности 1ЛЯ применени в пище, жевательной резинке, напитках и т.п.).
Кроме того, эти соединени , обес- печивах|щие высокую степень сладос0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
ти, пьпынают особый интерес потому, что вл ютс произиодньми аминокис;гот, а не пептидами, пслелствие чего степень безопасности, обеспечиваема ими намного выше, чем у любого из известных синтетических подслащивателей .
Соединени ,полученные предлагаемым способом вл ютс высокостабильными . Они могут быть использованы в более широком интервале рН, чем такие соединени , как метиловый эфир Ь-аспаргил-Ь-фенилаланина, относ - пшйс к дипептидным подслащивател м. В услови х высокой температуры они также остаютс стабильными.
Полученные соединени вл ютс нек орийными в тех количествах,которые используютс дл подслащивани . Степень сладости их зависит от р да факторов, наиболее важным из которых вл етс природа ацилирую- щей группы R - предшественника кар-, боковой кислоты. Обычно предпочтение отдаетс разветвленным, массивным гидрофобным группам, но наиболее предпочтительньпчи вл ютс цикло- алкильные и гетероциклоалкильные группы, содержащие алкильные замещающие группы р дом с карбонильной группой . Например, циклопентильна группа содержит геминальные диметильные заместители в 2-м и 5-м положени х кольца (см.таблицу). Замещение в 3-м и 4-м положени х кольца обычно не
дает высокого уровн .сладости.
t
Хот , степень сладости соединений полученных по изобретению, в сравнении с сахарозой (счита вес на вес) в значительной мере зависит от заместител R, все эти соединени обеспечивают преимущества как подслащивающие агенты благодар тому, что все продукты их разложени вл ютс совместимыми с человеческой физиологией, а именно уксусной кислотой и аминокислотами, а также благодар их высокой стабильности как в твердой форме, так и в растворе.Кроме того, соединени по изобретению при использовании их с другими под- слащивател ми, такими как сахарин, позвол ют устранить нежелательное горькое послевкусие других подслащивателей .
Следовательно, соединени , полученные предлагаемым способом, могут быть
использованы дл подслащивани съедобных материалов различных типов.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени N-(L-acпapгил)- -М-(1-ациламино)-алкиламинов общей формулы IRНЗМ -CH-CO-T H- -NH-CO-RCH-i Rсогде R - низший алкил или низший оксиалкил ,R - водород или низший алкил и R - разветвленный С -алкил, Cg- Циклоалкил, низший ал- килциклоалкил, дицикло(низ- щий)алкил, 2,2,4,4-тетра- метилтиетан или фенил, отличающийс тем, что провод т взаимодействие защищенной аминокислоты формулыX-NH-CH-COOHсн сшогде X вл етс защищающей аминогруппу группой, така , как бен- зилоксикарбонил, а У вл етс защищающей карбоксил группой така , как бензильна ,с производным аминокислоты формулыH N-C-COOZRгде R и R имеют указанные выше знчени ,Z - водород или группа, защщающа карбоксил, дл получени соединени формулыRX-NH-CH-CO-NH-C-COOZ СНг R GOODудал ют защищающую группу Z дл получени соединени формулыR X-MH-CH-CO-NH-(f-COOHСН2сооRкоторое обрабатывают ам1 иаком с получением соответствующего амида формулыRX-NH-CH-CO-NH-C-COMH, I ICHcooRгде X,y,R и. R имеют указанные значени ,полученный амид перегруппировкой Гофмана превращают в соответствующую моноацилированнук) гемдиаминоалкановую соль формулыRХ- NH- CH-CO-NH- C-NnV II 3СН2 Rсоо-згде R,R , X и Y имеют указанные значени , А - анион,провод т взаимодействие этой соли с хлорангидридом кислоты формулы , где R имеет указанные значени , дл получени соответствующего защищенного производного формулыRx-NH-cH- co-NH- C--NH-CORCHi Rcoo50в котором удал ют защищающие группы X и У.по сладости дл подслащивателей - производньсх гемдиаминоал каковRН jN -CH- (p-NH- CO-IRСН, CO.CHjClljNR200-30031а)Подслащиватели происход т из Ъ-аспаргил-К-гемдиаминоалканов,если нет других указанийб)Относительно сахарозыв)Происход т из 1,-аспаргш1-8-1,1-диаминоэтанаСоставитель Л.Иоффе Редактор А.Маковска Техред М.Дидык Корректор Э.ЛончаковаЗаказ 4136/58Тираж 352ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при 1 КНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5,,K..,.B...w.H.B . . .а..-.......,..... .Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Г глрина,101149486232 Продолжение таблицыПодписное
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/503,853 US4571345A (en) | 1983-06-13 | 1983-06-13 | 1,1-Diaminoalkane derived sweeteners |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1494862A3 true SU1494862A3 (ru) | 1989-07-15 |
Family
ID=24003790
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU843751077A SU1494862A3 (ru) | 1983-06-13 | 1984-06-11 | Способ получени N-(L-аспаргил)-N-(1-ациламино-)-алкиламинов |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4571345A (ru) |
EP (2) | EP0242896A3 (ru) |
JP (1) | JPS59231050A (ru) |
KR (1) | KR910000406B1 (ru) |
AT (1) | ATE47385T1 (ru) |
AU (1) | AU567944B2 (ru) |
CA (1) | CA1221683A (ru) |
DD (1) | DD223148A5 (ru) |
DE (1) | DE3480200D1 (ru) |
DK (1) | DK287284A (ru) |
ES (3) | ES533690A0 (ru) |
FI (1) | FI842356A (ru) |
GR (1) | GR82143B (ru) |
HU (1) | HU199393B (ru) |
IL (1) | IL71447A (ru) |
MX (1) | MX7621E (ru) |
NO (1) | NO165491C (ru) |
NZ (1) | NZ208075A (ru) |
PT (1) | PT78712B (ru) |
SU (1) | SU1494862A3 (ru) |
ZA (1) | ZA843198B (ru) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4692512A (en) * | 1984-07-13 | 1987-09-08 | The Procter & Gamble Company | Alpha-L-aspartyl-D-phenylglycine esters and amides useful as high intensity sweeteners |
US4654219A (en) * | 1984-12-27 | 1987-03-31 | General Foods Corporation | L-aminodicarboxylic-(O-cycloalkyl)-L-aminocarboxylate alkyl ester sweeteners |
EP0196461A3 (en) * | 1985-03-01 | 1987-04-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cyclopentane derivatives |
US4636396A (en) * | 1985-04-15 | 1987-01-13 | General Foods Corporation | Foodstuff with L-aminodicarboxylic acid gem-diamines |
US4619782A (en) * | 1985-04-15 | 1986-10-28 | General Foods Corporation | L-aminodicarboxylic acid gem-diamines |
US4654439A (en) * | 1985-05-24 | 1987-03-31 | General Foods Corporation | L-aminodicarboxylic acid amides of alkoxyalkylamines |
US4666729A (en) * | 1985-05-24 | 1987-05-19 | General Foods Corporation | Sweetening with L-aminodicarboxylic acid amides of alkoxyalkylamines |
IL80577A0 (en) * | 1985-11-27 | 1987-02-27 | Schering Ag | Process for the preparation of cyclopentanecarboxylic acid derivatives |
US4692513A (en) * | 1985-12-20 | 1987-09-08 | The Procter & Gamble Company | Alpha-L-aspartyl-D-heteroaromatic-substituted glycine esters and amides useful as high intensity sweeteners |
DE3617605A1 (de) * | 1986-05-23 | 1987-11-26 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von diaminoalkan-derivaten |
FR2630304B1 (fr) * | 1988-04-22 | 1990-08-31 | Bernard Lyon I Universite Clau | Derives n-hydrocarbones des acides aspartique et glutamique alpha-monoamides utiles comme agents edulcorants |
IT1228451B (it) * | 1989-02-22 | 1991-06-19 | Sclavo S P A Siena | Nuovi derivati diamminici geminali e loro impiego nelle sintesi di peptidi retro-inversi |
WO1996028413A1 (en) * | 1995-03-16 | 1996-09-19 | Hoechst Celanese Corporation | Synthesis of amidocarboxylic acid derivatives |
RU2419602C2 (ru) * | 2003-08-06 | 2011-05-27 | Синомикс Инк. | Новые ароматизирующие вещества, модификаторы вкуса, соединения, придающие вкус, усилители вкуса, соединения, придающие вкус "умами" или сладкий вкус, и/или усилители и их применение |
US8435587B2 (en) * | 2005-11-23 | 2013-05-07 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener composition with long-chain primary aliphatic saturated alcohol and compositions sweetened therewith |
US8435588B2 (en) * | 2005-11-23 | 2013-05-07 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener composition with an anti-inflammatory agent and compositions sweetened therewith |
US8367138B2 (en) * | 2005-11-23 | 2013-02-05 | The Coca-Cola Company | Dairy composition with high-potency sweetener |
US20070116829A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-24 | The Coca-Cola Company | Pharmaceutical Composition with High-Potency Sweetener |
US8512789B2 (en) * | 2005-11-23 | 2013-08-20 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener composition with dietary fiber and compositions sweetened therewith |
US8377491B2 (en) * | 2005-11-23 | 2013-02-19 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener composition with vitamin and compositions sweetened therewith |
US8940350B2 (en) * | 2005-11-23 | 2015-01-27 | The Coca-Cola Company | Cereal compositions comprising high-potency sweeteners |
US20070116800A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-24 | The Coca-Cola Company | Chewing Gum with High-Potency Sweetener |
US20070116833A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-24 | The Coca-Cola Company | High-Potency Sweetener Composition with Calcium and Compositions Sweetened Therewith |
US8945652B2 (en) * | 2005-11-23 | 2015-02-03 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener for weight management and compositions sweetened therewith |
US8524304B2 (en) * | 2005-11-23 | 2013-09-03 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener composition with probiotics/prebiotics and compositions sweetened therewith |
US8524303B2 (en) * | 2005-11-23 | 2013-09-03 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener composition with phytosterol and compositions sweetened therewith |
US20070116839A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-24 | The Coca-Cola Company | High-Potency Sweetener Composition With C-Reactive Protein Reducing Substance and Compositions Sweetened Therewith |
US9101160B2 (en) * | 2005-11-23 | 2015-08-11 | The Coca-Cola Company | Condiments with high-potency sweetener |
KR101374346B1 (ko) * | 2005-11-23 | 2014-03-14 | 더 코카콜라 컴파니 | 시간 특성 및/또는 향미 특성이 개선된 천연 고효능 감미료조성물, 그 제제 방법 및 용도 |
US8940351B2 (en) * | 2005-11-23 | 2015-01-27 | The Coca-Cola Company | Baked goods comprising high-potency sweetener |
DK2010009T3 (en) | 2006-04-21 | 2017-10-02 | Senomyx Inc | PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF SOLID FLAVOR COMPOSITIONS |
US8017168B2 (en) * | 2006-11-02 | 2011-09-13 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith |
US7632792B2 (en) * | 2007-11-16 | 2009-12-15 | International Flavors & Fragrances Inc. | Methyl cyclohexane carboxylates and their use in perfume compositions |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3492131A (en) * | 1966-04-18 | 1970-01-27 | Searle & Co | Peptide sweetening agents |
US4338346A (en) * | 1978-12-21 | 1982-07-06 | The Procter & Gamble Company | Non-nutritive sweetener |
US4411925A (en) * | 1980-01-21 | 1983-10-25 | Pfizer Inc. | Branched amides of L-aspartyl-d-amino acid dipeptides |
US4399163A (en) * | 1980-11-05 | 1983-08-16 | Pfizer Inc. | Branched amides of L-aspartyl-D-amino acid dipeptides |
US4423029A (en) * | 1981-06-25 | 1983-12-27 | The Procter & Gamble Company | (S)-3-Amino-4-[(S,S)-1-(1-hydroxyethyl)alkyl amino]-4-oxo-butyric acid compounds suitable as non-nutritive sweetners |
-
1983
- 1983-06-13 US US06/503,853 patent/US4571345A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-04-05 IL IL71447A patent/IL71447A/xx unknown
- 1984-04-05 GR GR74320A patent/GR82143B/el unknown
- 1984-04-30 ZA ZA843198A patent/ZA843198B/xx unknown
- 1984-05-03 DE DE8484302978T patent/DE3480200D1/de not_active Expired
- 1984-05-03 AT AT84302978T patent/ATE47385T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-03 EP EP87200462A patent/EP0242896A3/en not_active Withdrawn
- 1984-05-03 EP EP84302978A patent/EP0128654B1/en not_active Expired
- 1984-05-07 NZ NZ208075A patent/NZ208075A/xx unknown
- 1984-05-29 KR KR1019840002963A patent/KR910000406B1/ko active IP Right Grant
- 1984-05-30 JP JP59108717A patent/JPS59231050A/ja active Pending
- 1984-06-01 DD DD84263717A patent/DD223148A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-04 CA CA000455761A patent/CA1221683A/en not_active Expired
- 1984-06-05 AU AU29058/84A patent/AU567944B2/en not_active Ceased
- 1984-06-08 PT PT78712A patent/PT78712B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-06-11 SU SU843751077A patent/SU1494862A3/ru active
- 1984-06-11 FI FI842356A patent/FI842356A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-06-12 NO NO842338A patent/NO165491C/no unknown
- 1984-06-12 HU HU842264A patent/HU199393B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-12 MX MX8411176U patent/MX7621E/es unknown
- 1984-06-12 DK DK287284A patent/DK287284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-06-13 ES ES533690A patent/ES533690A0/es active Granted
-
1985
- 1985-07-16 ES ES545627A patent/ES8701714A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-02-27 ES ES552814A patent/ES8704879A1/es not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
I.Cheni. 1974, Bd.14, Р 4, S.152-154. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1494862A3 (ru) | Способ получени N-(L-аспаргил)-N-(1-ациламино-)-алкиламинов | |
SU628812A3 (ru) | Способ получени органических содинений | |
CH661931A5 (de) | N-substituierte amidoaminosaeuren, deren ester und amide. | |
JPS581105B2 (ja) | 光学活性アミノ酸−マンデル酸複合体及びその製造法 | |
JP2524489B2 (ja) | N−アルキル化α−アミノ酸ベンジルエステルのマレイン酸塩 | |
NO170933B (no) | Bicykliske aminokarboksylsyrer og fremgangsmaate til deresfremstilling | |
US6197998B1 (en) | Process for producing N-glycyltyrosine and its crystal structure | |
Do et al. | The Synthesis of (S)‐(+)‐2‐Amino‐3‐(1‐adamantyl)‐propionic Acid (L‐(+)‐Adamantylalanine, Ada) as a ‘Fat’or ‘Super’Analogue of Leucine and Phenylalanine | |
US4305887A (en) | Process for obtaining the enantiomeric forms of 4-cyano-1-[N-methyl-N-(2'-{3",4"-dimethoxyphenyl}-ethyl)-amino]-5-methyl-4-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-hexane and of salts thereof | |
CA1212940A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF LOWER ALKYL ESTERS OF N-L-.alpha.-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE AND OF NEW INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION THEREOF | |
US3965129A (en) | Optical resolution of organic carboxylic acids | |
SE461653B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av aminoeburnanderivat | |
KR100519691B1 (ko) | 알킬옥시 퓨라논 유도체의 제조방법, 상기 방법으로 얻은화합물 및 상기 화합물의 용도 | |
JP2021526531A (ja) | リフィテグラストの製造方法 | |
EP1501516B1 (en) | A process for the preparation of benazepril hydrochloride | |
JPS5833877B2 (ja) | ユウキカゴウブツニカンスルカイリヨウ | |
US4535177A (en) | N-substituted amino acid derivatives | |
Paradisi et al. | Synthesis, stereochemistry and conformational properties of diastereomeric cyclic dipeptides containing tetrahydro‐1, 4‐thiazine‐3, 5‐dicarboxylic acid | |
US4886914A (en) | Process for synthesis of alpha aklyl amino aldehydes | |
JPS595595B2 (ja) | 15−ヒドロキシイミノ−e−ホモエブルナン誘導体の製造方法 | |
US4284557A (en) | Intermediate racemates for the preparation of biotin and a process for their preparation | |
US3965121A (en) | Salts of the γ-lactone of (-)-threo-hydroxycitric acid with R(+)-α-methyl-p-nitrobenzylamine | |
US5959141A (en) | 1-amino-2-hydroxycycloalkanecarboxylic acid derivatives | |
US3988349A (en) | Salts of N-formyl-6-chlorotryptophan and α-methyl-p-nitrobenzylamine | |
CA1238051A (en) | Intermediate compounds useful in the preparation of n-(l-aspartyl)-n'-(2,2,5,5- tetramethylcyclopentanecarbonyl)-r-1,1- diaminoethane |