DE3617605A1 - Verfahren zur herstellung von diaminoalkan-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von diaminoalkan-derivaten

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    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
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Description

Die Erfindung betrifft das in den Patentansprüchen gekennzeichnete Verfahren zur Herstellung von Diaminoalkan-Derivaten.
Diaminoalkan-Derivate, wie zum Beispiel die Repropeptide sind bekanntlich Verbindungen, deren Synthese sehr aufwendig ist (J. Amer. Chem. Soc. 97, 1975, 5295-5297 und 99, 1977, 8075-8076 und 107, 1985, 5821-5822; J. Org. Chem., 44, 1979, 1746-1747, Accounts of Chemical Research, 12, 1979, 1-7, Biochem. Biophys. Res. Comm. 115, 1983, 864-870, Perspectives in Peptide Chemistry (Karger, Basel 1981), 283-294, Science 204, 1979, 1210-1212, Peptides; Structure and Biological Function (Proc. of the Sixth Amer. Peptide Symp. 1979) 455-458 und Europäische Patentanmeldung 01 28 654).
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, diese Verbindungen in relativ einfacher Weise unter Erzielung recht hoher Ausbeute zu synthetisieren.
Die elektrochemische Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens kann unter Verwendung von Vorrichtungen durchgeführt werden, die üblicherweise zur elektrochemischen Umsetzung organischer Verbindungen verwendet werden. (Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie Band IV/Ib, Oxidation Teil 2" Georg Thieme Verlag Stuttgart, BR Deutschland 1975, 993-1026; "Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, 4. Auflage, Band 3, Verfahrenstechnik II und "Reaktionsapparate", Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr. 1973, 277-303.) So kann man diese Variante beispielsweise in Vorrichtungen durchführen, die als Anode Platin- oder Kohleelektroden und als Kathode Platin-, Kohle-, Silber-, Gold-, Titan- oder Zinn- oder Kupferelektroden enthalten.
Erfindungsgemäß wird die elektrochemische Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens in Gegenwart von Halogenidionen (gemeint sind Chloridionen, Bromidionen und Jodionen) enthaltenden Elektrolyten durchgeführt, wie dies bei dem elektrochemischen "Hoffmann'schen Abbau" üblich ist. (Chemistry Letters; Chem. Soc., Japan, 1982, 565-568.) Solche Elektrolyte sind beispielsweise Alkalimetallhalogenide oder Halogenide tertiärer oder quartärer Amine. Als geeignete Elektrolyte seien beispielsweise genannt:
Lithiumchlorid, Lithiumbromid, Lithiumiodid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumbromid, Natriumiodid, Kaliumbromid, Kaliumiodid, Kalziumchlorid, Kalziumbromid, Kalziumiodid, Triethylammoniumbromid, Triethanolammoniumbromid, Tetramethylammoniumbromid, N-Methyl-morpholin-Hydrobromid, Cholinhydrobromid Puridinumbromid, etc.. Als besonders geeignete Elektrolyte haben sich nach den bisher durchgeführten Versuchen die obengenannten Bromide erwiesen.
Zur Durchführung dieser elektrochemischen Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole mit maximal 8 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Ethanol, tert.-Butanol, Benzylalkohol oder Trifluorethanol; Ketone mit maximal 6 Kohlenstoffatomen, wie Aceton, Methylethylketon, Diethylketon, Diethylketon oder Methylisobutylketon, Ester mit maximal 6 Kohlenstoffatomen, wie Ethylacetat oder Butylacetat, chlorierte Kohlenwasserstoffe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Dichlormethan, Trichlormethan, 1,1,2-Trichlorethan oder 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Ether mit maximal 6 Kohlenstoffatomen, wie Diethylether, Diisopropylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran und dipolare aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid, Sulfolan, N-Methylacetamid, oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Führt man die Reaktion unter Verwendung aprotischer Lösungsmittel durch, so kann man als Verfahrensprodukte die Isocyanate der Formel Ia erhalten. Diese Produkte kann man manchmal auch erhalten, wenn man die Reaktion in einem zweiphasigen System bestehend aus einer wässrigen den Elektrolyten enthaltenden Phase und der Lösung der Ausgangsverbindung in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel durchführt. Diese Isocyanate können dann anschließend in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Aminen gespalten werden. Führt man die Reaktion in Gegenwart von Alkoholen durch, so kann man Urethane der allgemeinen Formel Ic herstellen. Die Herstellung von Diacylverbindungen der allgemeinen Formel Id ist grundsätzlich möglich, wenn man die Reaktion in Gegenwart einer Carbonsäure durchführt. Die Umsetzung des primär gebildeten Isocyanats der Formel Ia mit der Carbonsäure verläuft aber in der Regel nur dann vollständig, wenn man der Reaktionsmischung noch zusätzlich Katalysatoren, wie zum Beispiel Pyridin, Lutidin oder insbesondere 4-Dimethylaminopyridin zusetzt. Führt man die elektrochemische Variante des erfindungsgemäßen Verfahren in wasserhaltigen Lösungen durch, so werden die primär gebildeten Isocyanate der allgemeinen Formel Ia je nach Reaktionsbedingungen zu den Aminen oder Halogenaminen der allgemeinen Formel Ib gespalten. Werden Halogenamine der allgemeinen Formel Ib gebildet so können diese auch mittels Reduktionsmittel (wie zum Beispiel Natriumthiosulfat) in einfacher Weise in die entsprechenden Amine überführt werden.
Die elektrochemische Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von -30°C bis 80°C und insbesondere bei -10°C bis +50°C durchgeführt. Es ist in der Regel erforderlich, das Reaktionsgemisch zwecks Aufrechterhaltung einer konstanten Temperatur zu kühlen. Während der elektrochemischen Umsetzung wird der pH-Wert des Reaktionsgemischs zweckmäßigerweise auf pH 9-14 und vorzugsweise auf pH 11-13 eingestellt. Die elektrochemische Reaktion wird vorzugsweise bei einer anodischen Stromdichte von 0,001 bis 0,3 A/cm2 und einer Klemmenspannung von 1 bis 20 V durchgeführt und wird beendet, nachdem die Ausgangsverbindung analytisch (z. B. dünnschichtchromatographisch) nicht mehr oder nur noch in Spuren nachweisbar ist oder bis mindestens 100% der theoretisch benötigten Strommenge verbraucht wurden.
Die nicht-elektrochemische Variante des erfindungsgemäßen Verfahren wird zur Darstellung der Amine der allgemeinen Formel Ib mit Z in der Bedeutung von Wasserstoff beispielsweise so durchgeführt, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel II in einem wasserhaltigen dipolaren aprotischen Lösungsmittel (wie Acetonitril, Dimethylformid, Sulfolan, N- Methylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid) oder in einem wasserhaltigen niederen, maximal 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkohol (wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder tert.-Butanol) löst oder suspendiert und in Gegenwart von Alkalimetallbasen mit einer wässrigen Alkalimetallhypobromid- Lösung oder Alkalimetallhypochlorit-Lösung (frisch hergestellt aus Chlor oder Brom und wässriger Alkalimetallbase) umsetzt. Als Alkalimetallbase wird vorzugsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid verwendet, wobei man pro mol Chlor oder Brom vorzugsweise 1,5 bis 10 mol Base anwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise mit einem 0,1-1,0 molaren Überschuß an Chlor oder Brom bezogen auf die eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel II durchgeführt. (Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß zur Durchführung dieser Verfahrensvariante nur solche Verbindungen der Formel II geeignet sind, die unter den angewendeten Reaktionsbedingungen gegen Alkalimetallbasen inert sind.) Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -20°C bis +50°C und insbesondere bei einer Temperatur von -5°C bis +15°C durchgeführt.
Zur Herstellung der Urethane der allgemeinen Formel Ic wird diese nicht-elektrochemische Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Verwendung niederer primärer oder sekundärer Alkohole mit maximal 4 Kohlenstoffatomen (Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol etc.) und unter Verwendung von Alkalimetallalkoholaten (Natrium- bzw. Kaliumalkoholat) durchgeführt.
Die bei dieser nicht-elektrochemischen Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens primär gebildeten Isocyanate der Formel Ia lassen sich nur in Ausnahmefällen in befriedigenden Ausbeuten isolieren. Zur Herstellung von Halogenaminen der allgemeinen Formel Ib ist diese nicht-elektrochemische Variante in der Regel ungeeignet; dagegen eignet sie sich meist recht gut zur Herstellung der Diacylaminoalkane der Formel Id, indem man die primär gebildeten Amine der Formel Ib mit reaktionsfähigen Derivaten der Carbonsäuren R5OH - mit R5 in der obengenannten Bedeutung - umsetzt. Geeignete reaktionsfähige Derivate der Säuren sind beispielsweise die Säurechloride oder - gegebenenfalls gewünschte - Anhydride dieser Säuren. Zur Durchführung dieser Acylierung ist es nicht erforderlich die Amine zu isolieren, sondern man kann diese Reaktion recht gut im "Eintopfverfahren" durchführen, indem man beispielsweise die das Amin enthaltende Reaktionsmischung durch Einleiten von CO2 oder durch Zugabe von Mineralsäuren weitgehend neutralisiert und dann mit dem reaktionsfähigen Säurederivat (oder einer Lösung desselben in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorethan oder dem für den Hoffmann'schen Abbau verwendeten dipolaren aprotischen Lösungsmittel) nach Art einer Schotten-Baumann Reaktion umsetzt.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel II können als Substituenten R2 und R3 Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen tragen. Solche Alkylgruppen sind beispielsweise Methylgruppen, Ethylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen, Butylgruppen, Isobutylgruppen, sek.-Butylgruppen, tert.-Butylgruppen, Pentylgruppen oder Hexylgruppen. Die Alkylgruppen R2 können gegebenenfalls auch durch eine Hydroxygruppe, eine nieder- Alkanoyloxygruppe, eine Carboxylgruppe, eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Benzyloxycarbonylgruppe substituiert sein. Unter einer nieder-Alkanoyloxygruppe oder einer nieder- Alkoxygruppe sollen erfindungsgemäß solche Gruppen verstanden werden, die maximal 4 Kohlenstoffatome besitzen. Andererseits kann der Substituent R2 aber auch eine gegebenenfalls durch eine nieder-Alkanoyloxygruppe oder Benzoyloxygruppe - vorzugsweise in 4-Stellung - substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine nieder-Alkanoyloxygrupppe oder Benzoyloxygruppe - vorzugsweise in 5-Stellung - substituierte 3-Indolylmethylgruppe oder eine 4-Imidyzolylmethylgruppe sein, deren nieder-Alkanoylgruppen ebenfalls maximal 4 Kohlenstoffatome besitzen. Als niedere Alkoxygruppen seien beispielsweise genannt: die Methoxygruppe, die Ethoxygruppe, die Propoxygruppe oder die tert.-Butyloxygruppe. Geeignete Alkanoylgruppen sind beispielsweise die Acetylgruppe, die Propionylgruppe oder die Trimethylacetoxygruppe.
Besonders bevorzugt sind solche Ausgangsverbindungen die als Substituenten R3 ein Wasserstoffatom tragen, d. h. von Amiden N-acylierter α-Aminosäuren wie Alanin, Leucin, Isoleucin, Valin, α-Aminobuttersäure, Serin, Threonin, Phenylalanin, 4-Hydroxyphenylalanin, 5-Hydroxytryptophan, Asparaginsäure, Glutaminsäure oder Histidin.
Als Substituenten R1 tragen die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II vorzugsweise die in den Patentansprüchen 2 bis 4 gekennzeichneten Acylreste. Zur Synthese von Retropeptiden sind solche Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II geeignet, die als Substituenten R1 den Acylrest eines Peptidbausteines tragen. Erfindungsgemäß soll unter Peptidbaustein, wie allgemein üblich eine Aminosäure, ein Oligopeptid oder ein Polypeptid mit vorzugsweise maximal 10 Aminosäuren verstanden werden, deren Aminogruppen und gegebenenfalls auch Hydroxygruppen und Mercaptogruppen mittels der üblichen Schutzgruppen blockiert sind (Römpps Chemielexikon, Frank′sche Verlagshandlung Stuttgart, BR Deutschland, 7. Auflage 1974, 2546 und 2547, Houben Weyl "Methoden der organischen Chemie", Georg Thieme Verlag Stuttgart, BR Deutschland, 4. Auflage, 1974 Band XI/1 32-49). Als geeignete Schutzgruppen dieser Peptidbausteine seien beispielsweise genannt: die tert.-Butylgruppe, die tert.-Butyloxycarbonylgruppe, die Benzyloxycarbonylgruppe, die Benzylgruppe, die 4-Nitrobenzylgruppe, die 2-Nitrophenylsulfonylgruppe, die 9-Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe oder die Trimethylsilylgruppe.
Ausgangsverbindungen dieses Typus sind beispielsweise Peptid- Derivate der allgemeinen Formel IIa
worin
R2 die obengenannte Bedeutung besitzt
n die Ziffer 0 bis 3 darstellt,
V eine Aminoschutzgruppe, wie zum Beispiel die Benzyloxycarbonylgruppe oder die tert.-Butyloxycarbonylgruppe symbolisiert und
W eine Carboxylschutzgruppe, wie die tert.-Butylgruppe oder Benzylgruppe darstellt.
Die aus diesen Ausgangsverbindungen der Formel IIa hergestellten Diaminoalkan-Derivate sind bekanntlich wertvolle Zwischenprodukte, die beispielsweise zur Herstellung von Süßstoffen dienen können (Europäische Patentanmeldung 01 28 654).
Weitere Ausgangssubstanzen dieses Typus sind beispielsweise
worin
m die Ziffer 1 bis 4 darstellt,
V eine Aminoschutzgruppe, wie zum Beispiel die Benzyloxycarbonylgruppe oder die tert.-Butyloxycarbonylgruppe symbolisiert und
R2 und R gleich oder verschieden sind und eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine nieder-Alkanoyloxygruppe, eine Carboxylgruppe, eine nieder-Alkoxycarbonyl oder eine Benzyloxycarbonylgruppe, substituierte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine nieder-Alkanoyloxygruppe oder Benzoyloxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine nieder-Alkanoyloxygruppe oder Benzoyloxygruppe substituierte 3-Indolylmethylgruppe oder eine 4-Imidazolylmethylgruppe darstellen.
Die aus diesen Ausgangsverbindungen der Formel IIb hergestellten Diaminoalkan-Derivate sind bekanntlich wertvolle Zwischenprodukte, die beispielsweise zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Retroinversopeptiden (J. Amer. Chem. Soc., 99, 1977, 8075, J. Amer. Chem. Soc., 101, 1979, 6129, J. Org. Chem. 44, 1979, 1746, J. C. S. Chem. Comm. 1982, 280, Angew. Chem. Int. Ed. 8, 1969, 492, Biochem. Biophys. Res. Comm. 115, 1983, 864, Science, 204, 1979, 1210) dienen können.
Eine weitere Gruppe von Ausgangsverbindungen sind beispielsweise solche, deren Substituent R6 die im Patentanspruch 4 genannte Bedeutung besitzt. Dies sind unter anderem Verbindungen der allgemeinen Formel IIc
worin
R2 die obengenannte Bedeutung besitzt, und
R8, R9, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit maximal 4 Kohlenstoffatomen (Methylgruppen, Ethylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen etc.) oder jeweils paarweise Ethylengruppen darstellen, worin R10 und R13 Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit maximal 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Methylengruppe, die gleichzeitig den Substituenten R8 bildet substituierte Ethylengruppe, 1,3-Propylengruppe oder 1,4-Butylengruppe bedeuten und R14 ein Wasserstoffatom darstellt, oder worin R8 bis R12 die oben genannte Bedeutung besitzen und R13 und R14 eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung darstellen.
Säuren, von denen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib ableiten sind beispielsweise die Essigsäure, die Propionsäure, die Buttersäure, die 2-Methylpropionsäure, die 2,2- Dimethylpropionsäure, die Cyclopentancarbonsäure, die 2,5- Dimethylcyclopentancarbonsäure, die 2,2,5,5-Tetramethylcyclopentancarbonsäure, die 2,6-Dimethylcyclohexancarbonsäure, die 2,2,6,6-Tetramethylcyclohexancarbonsäure, die Dicyclo- Propylessigsäure, die 2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexenylcarbonsäure, die Bicyclo[2,2,1]-heptan-2-carbonsäure, die 1,3,3- Trimethylbicyclo[2,2,1]-heptan-2-carbonsäure, die 1-Methylcyclopropancarbonsäure und die 2,2,5,5-Tetramethylthiethan- 3-carbonsäure.
Auch diese Ausgangsverbindungn können mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens in Produkte überführt werden, die beispielsweise als Zwischenprodukt zur Synthese von Süßstoffen Verwendung finden können (Europäische Patentanmeldung 01 28 654).
Es wurde bereits erwähnt, daß es grundsätzlich möglich ist, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren primär gebildeten Isocyanate der Formel Ia mittels Carbonsäuren in die Diacylaminoalkan- Derivate der allgemeinen Formel Id zu überführen. Die hierzu benötigten Carbonsäuren können die gleichen Acylreste tragen wie die Ausgangsverbindungen der Formel II.
Letztlich seien als geeignete Ausgangsverbindungen auch solche genannt, in denen der Acylrest R1 eine Alkoxycarbonylgruppe mit maximal 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie die Methoxycarbonylgruppe, die Ethoxycarbonylgruppe oder die tert.-Butoxycarbonylgruppe oder eine Benzyloxycarbonylgruppe darstellt.
Die aus diesen Verbindungen hergestellten Diaminoalkan-Derivate sind ebenfalls zur Herstellung von Retroinversopeptiden oder Süßstoffen geeignet.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Ausgangsverbindungen können aus den entsprechenden N-acylierten Aminosäuren mittels Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind und die beispielsweise in der Europäischen Patentanmeldung 01 28 654 näher erläutert sind.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Beispiel 1
2,00 g N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentancarbonyl)-L-alanin- amid werden in 100 ml Methanol gelöst, mit 1,00 g Kaliumbromid versetzt und in einer Zelle mit 5 mm voneinander entfernten Platinelektroden der Elektrolyse unterworfen, wobei die Elektrodenspannung 3 V und die Stromdichte 15-45 mA/cm2 beträgt.
Nachdem 1,2 Äquivalente Strom durchgeflossen sind wird das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit 50%igem Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert und man erhält das N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentancarbonyl)- N′-methoxycarbonyl-R-1,1-diaminoethan in einer Ausbeute von 79% der Theorie.
Beispiel 2
Unter den Bedingungen des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung einer Zelle mit 4 cm voneinander entfernten Kohleelektroden werden 2,00 g N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentancarbonyl- L-alaninamid der Elektrolyse unterworfen, wobei die Elektrodenspannung 15 V und die Stromdichte 15 mA/cm2 beträgt. Nachdem 2,0 Äquivalente Strom durchgeflossen sind, arbeitet man das Reaktionsgemisch auf, wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält das N-(2,2,5,5-Tetramethylcyylopentancarbonyl)- N′-methoxycarbonyl-R-1,1-diaminoethan in einer Ausbeute von 77% der Theorie.
Beispiel 3
2,00 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alaninamid werden in 100 ml Methanol gelöst, mit 1,00 g Tetramethylammoniumbromid versetzt und der Elektrolyse unterworfen, wie in Beispiel 1 beschrieben.
Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält das N-tert.-Butyloxycarbonyl-N′-methyloxycarbonyl- R-1,1-diaminoethan.
Beispiel 4
2,00 g N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentancarbonyl)-L-alaninamid werden in einem Gemisch aus 60 ml Wasser und 40 ml Ethylacetat gelöst, mit 2,00 g Kaliumbromid versetzt und in einer Zelle der Elektrolyse unterworfen, wie in Beispiel 1 beschrieben.
Nachdem 1,8 Äquivalente Strom durchgeflossen sind, wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen erhalten das N-Brom-N′-(2,2,5,5-tetramethylcyclopentancarbonyl)-1,1- diaminoethan, sie werden mit einer mit Natronlauge auf pH 10 eingestellten 5%igen wässrigen Natriumthiosulfatlösung versetzt, 30 Minuten lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann trennt man die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert und man erhält das N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclohexancarbonyl)- S-1,1-diaminoethan in einer Ausbeute von 82% der Theorie. Schmelzpunkt 149-150°C.
Beispiel 5
2,00 g N-(Dicyclopropylacetyl)-L-alaninamid werden in einem Gemisch aus 60 ml Wasser und 40 ml Dichlormethan gelöst, mit 2,00 g Tetramethylammoniumbromid versetzt und der Elektrolyse unterworfen, wie in Beispiel 4 beschrieben.
Man arbeitet das Reaktionsgemisch auf, wie im Beispiel 4 beschrieben und erhält das N-Dicyclopropylacetyl-1,1-S- diaminoethan.
Beispiel 6
1,00 g N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentylcarbonyl)-L-alaninamid werden in 30 ml Wasser und 30 ml Acetonitril gelöst. Man gibt zu der Mischung 1,00 g Kaliumbromid und unterwirft sie der Elektrolyse wie im Beispiel 4 beschrieben.
Es scheidet sich das N-Brom-N′-(2,2,5,5-tetramethylcyclopentancarbonyl- R-1,1-diaminoethan aus, welches mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wird.
Beispiel 7
Analog Beispiel 4 werden 1,00 g Nα-Benzyloxycarbonyl-β-benzyl- L-aspartyl-D-alanylamid in N-(Nα-Benzyloxycarbonyl-β-benzyl- L-aspartyl)-1,1-R-diaminoethan überführt.
Beispiel 8
2,40 g N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentancarbonyl)-L-alaninamid und 2,00 g Kaliumbromid werden in einer Mischung aus 150 ml Wasser und 150 ml Acetonitril gelöst, auf 0°C gekühlt und bei dieser Temperatur in einer Zelle mit 1 cm2 großen Platinelektroden unter Rühren der Elektrolyse unterworfen, wobei der pH-Wert auf 12 bis 12,5 eingestellt wird. Die Stromdichte beträgt 300 bis 350 mA.
Sobald dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist (nach ca. 1,5 Stunden) wird die Elektrolyse beendet und die Reaktionsmischung zur völligen Hydrolyse des primär gebildeten N-Brom-N′-(2,2,5,5-tetramethylcyclopentancarbonyl)- S-1,1-diaminoethan weitere 3 bis 4 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit sind im Reaktionsgemisch nach dünnschichtchromatographischer Analyse ca. 80% der Theorie an N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentancarbonyl)-S-1,1-diaminoethan gebildet worden.
Beispiel 9
2,40 g N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentancarbonyl)-L-alaninamid und 2,00 g Kaliumbromid werden in einer Mischung aus 150 ml Wasser und 150 ml Tetrahydrofuran der Elektrolyse unterworfen, wie in Beispiel 8 beschrieben, aufbereitet und man erhält nach dünnschichtchromatographischer Analyse ca. 80% der Theorie an N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentancarbonyl)-R- 1,1-diaminoethan.
Beispiel 10
2,40 g N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentancarbonyl)-L-alaninamid und 2,4 g Tetramethylammoniumbromid werden in 40 ml Trifluorethanol gelöst und in einer Zelle mit 1 cm2 großen Platinelektroden der Elektrolyse unterworfen, wobei die Elektrodenspannung 3 V und die Stromstärke 220 mA beträgt.
Nach 6 Stunden ist die Elektrolyse beendet. Man rührt noch weitere 17 Stunden lang engt die Mischung im Vakuum ein chromatographiert den Rückstand über Kieselgel und kristallisiert das erhaltene Produkt aus Ethylacetat/Hexan um. Man erhält so das N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentancarbonyl)-N′-trifluorethoxycarbonyl- R-1,1-diaminoethan.
Beispiel 11
4,8 g N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentylcarbonyl)-L-alaninamid und 2,24 g Kaliumhydroxid werden in einer Mischung von 120 ml Wasser und 70 ml Acetonitril gelöst, unter starkem Rühren auf 5°C gekühlt und innerhalb von 60 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 4,8 g Brom und 4,48 g Kaliumhydroxid in 60 ml Wasser versetzt. Man rührt noch 90 Minuten bei Raumtemperatur und extrahiert die Reaktionsmischung mit 20 ml Chloroform. Die organische Phase wird zweimal mit je 50 ml Wasser extrahiert, die wässrigen Phasen vereinigt und viermal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man filtriert, engt im Vakuum ein und erhält 2,8 g öliges N- (2,2,5,5-Tetramethylcyclopentancarbonyl)-S-1,1-diaminoethan.
Beispiel 12
4,8 g N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentancarbonyl)-L-alaninamid und 2,24 g Kaliumhydroxid werden in einer Mischung von 120 ml Wasser und 70 ml Tetrahydrofuran gelöst, wie im Beispiel 11 beschrieben umgesetzt, aufgearbeitet und man erhält das N-(2,2,5,5- Tetramethylcyclopentancarbonyl)-1,1-diaminoethan in 66%iger Ausbeute.
Beispiel 13
4,8 g N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentancarbonyl)-L-alaninamid und 2,24 g Kaliumhydroxid werden in einer Mischung aus 120 ml Wasser und 70 ml Isopropanol gelöst, wie in Beispiel 11 beschrieben umgesetzt, aufbereitet und man erhält das N-(2,2,5,5- Tetramethylcyclopentancarbonyl)-1,1-diaminoethan in 58%iger Ausbeute.

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung von Diaminoalkan-Derivaten der allgemeinen Formel I worin
R1 einen Acylrest oder Sulfonylrest bedeutet,
R2 einen gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine nieder- Alkanoyloxygruppe, eine Carboxylgruppe, eine nieder- Alkoxycarbonylgruppe oder eine Benzyloxycarbonylgruppe, substituierter Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine nieder-Alkanoyloxygruppe oder Benzoyloxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine nieder-Alkanoyloxygruppe oder Benzoyloxygruppe substituierte 3-Indolylmethylgruppe oder eine 4-Imidazolylmethylgruppe darstellt,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen symbolisiert und
X und Y gemeinsam eine Carbonylgruppe bedeuten, oder
X ein Wasserstoffatom darstellt und
Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder eine Acylgruppe symbolisiert, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Halogenidionen enthaltenden Elektrolyten elektrochemisch oder mittels Chlor oder Brom in Gegenwart von Alkalimetallbasen oxydiert, umlagert und das primär entstandene Isocyanat der allgemeinen Formel Ia worin
R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, gegebenenfalls in wasserhaltigem Medium zu einem Amin oder Halogenamin der allgemeinen Formel Ib worin
R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, und Z ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt, spaltet oder es in Gegenwart eines Alkohols mit maximal 7 Kohlenstoffatomen in ein Urethan der allgemeinen Formel Ic worin
R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und R4 ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen darstellt, überführt, oder das Isocyanat oder Amin in Gegenwart einer Carbonsäure in ein Diacylaminoalkan der allgemeinen Formel Id worin
R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und R5 einen Acylrest darstellt, umwandelt.
2. Verfahren zur Herstellung von Diaminoalkan-Derivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R1 eine Gruppierung der allgemeinen Formel III oder IV R6-CO-,6(III)oder
R6-SO2-,6(IV)worin
R6 einen gegebenenfalls durch Sauerstoffatome, Stickstoffatome, Aminogruppen, Schwefelatome oder Sulfonylgruppen unterbrochener und/oder durch Halogenatome, Nitrogruppen oder Oxogruppen substituierter Kohlenwasserstoffrest darstellt, bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung von Diaminoalkan-Derivaten gemäß Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R1 den Acylrest eines Peptidbausteines darstellt.
4. Verfahren zur Herstellung von Diaminoalkan-Derivaten gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R6 einen gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochener Kohlenwasserstoffrest mit maximal 12 Kohlenstoffatomen darstellt.
5. Verfahren zur Herstellung von Diaminoalkan-Derivaten gemäß Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R5 eine Gruppierung der allgemeinen Formel V R7-CO-,6(V)worin
R7 einen gegebenenfalls durch Sauerstoffatome, Stickstoffatome, Aminogruppen, Schwefelatome oder Sulfonylgruppen unterbrochenen und/oder durch Halogenatome, Nitrogruppen oder Oxogruppen substituierter Kohlenwasserstoffrest darstellt, bedeutet.
6. Verfahren zur Herstellung von Diaminoalkan-Derivaten gemäß Patentanspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R5 den Acylrest eines Peptidbausteines darstellt.
7. Verfahren zur Herstellung von Diaminoalkan-Derivaten gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R7 einen gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest mit maximal 12 Kohlenstoffatomen darstellt.
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