EP0274515A1 - DIASTEREOSELEKTIVE STRECKER SYNTHESE VON $g(a)-AMINOSÄUREN AUS GLYCOSYLAMINDERIVATEN - Google Patents

DIASTEREOSELEKTIVE STRECKER SYNTHESE VON $g(a)-AMINOSÄUREN AUS GLYCOSYLAMINDERIVATEN

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EP0274515A1
EP0274515A1 EP19870904863 EP87904863A EP0274515A1 EP 0274515 A1 EP0274515 A1 EP 0274515A1 EP 19870904863 EP19870904863 EP 19870904863 EP 87904863 A EP87904863 A EP 87904863A EP 0274515 A1 EP0274515 A1 EP 0274515A1
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EP
European Patent Office
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compounds
formula
compounds according
radical
synthesis
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP19870904863
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Horst Kunz
Wilfried Sager
Waldemar Pfrenge
Mathias Decker
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KUNZ, HORST, PROF., DR.
Original Assignee
Kunz Horst Prof Dr
Shell Agrar GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
Application filed by Kunz Horst Prof Dr, Shell Agrar GmbH and Co KG filed Critical Kunz Horst Prof Dr
Publication of EP0274515A1 publication Critical patent/EP0274515A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula
  • R is a carbohydrate residue, preferably a residue of a hexose or pentose, the hydroxyl functions of which carry acyl protective groups and which is bonded to the nitrogen function via the anomeric carbon,
  • R 1 is an aliphatic radical with 1-18 C atoms, which can also be substituted by oxygen or sulfur, or by CN, CONH or sulfonyl, an aromatic, optionally halogen, lower alkyl, lower alkoxy, cyano or nitro - Substituted radical, a heteroaromatic radical which contains at least one heteroatom from the group O, S and N as a ring member, or an optionally lower alkyl-substituted C 3 -7 3 -cycloaliphatic radical
  • Phenyl and naphthyl are to be mentioned as aromatics, thiophene, furan and N-containing aromatics such as pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine as heteroaromatics.
  • the aliphatic radicals can also be unsaturated if the length is appropriate.
  • “Lower alkyl” or “lower alkoxy” may refer to branched groups with up to 4 carbon atoms.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine, iodine, especially chlorine.
  • the acyl protecting groups of the hydroxyl functions of the carbohydrates can contain aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals. Branched aliphatic groups, such as e.g. in Pivaloyl.
  • the compounds of the formula I can be used for the diasteroselective synthesis of chiral amino compounds of the formula
  • R and R 1 have the above meaning and R 2 is a denvat. ⁇ s ⁇ erter carboxyl radical, preferably
  • R 3 is hydrogen or aliphatic C 1 -C 6 acyl, - 1 6 R 4 C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl or
  • R 3 is an aliphatic acyl, formyl and acetyl should be emphasized.
  • R 4 stands for alkyl, the preferred meaning is tert-butyl.
  • Particularly aromatic residues for R 4 are phenyl and
  • Glucosyl, arabinosyl, mannosyl or galactosyl residue, the ß-D-galactopyranosyl residue should be emphasized.
  • the synthesis of chiral compounds is gaining increasing interest, since increasing demands are being made on active substances with regard to the selectivity of their action.
  • the amino acids and the peptides built up from them are of particular importance because they are, to a certain extent, natural active ingredients and can be used, inter alia, as pharmaceuticals, as flavorings and as dopants in animal feed.
  • Several methods have been developed in recent years for the diastereoselective synthesis of ⁇ -amino acid derivatives.
  • Racernic mixtures are obtained, which have to be separated in separate steps.
  • the (S) -configured ⁇ -aminonitrile is preferably formed in chloroform, while the (R) -diastereomer is predominantly formed in isopropanol.
  • Other C 1 -C 4 alcohols are also usable.
  • Dias teredm ere pure It can be isolated in a yield of approximately 65%.
  • the aliphatic aldehydes can also be used in these diastereoselective syntheses of ⁇ -amino nitriles, which is shown using the example of pivalaldehyde. Its reaction with 1 gives azomethine 4, which, with trimethylsilyl cyanide, provides ⁇ -aminonitrile 5 with high diastereoselectivity, a derivative of D-tert-leucine. This example shows that ZnCl 2 can be replaced by SnCl 4 with good success. (Example 6).
  • the specified diastereomer ratios are obtained directly from the reaction mixture by HPLC (HPLC system from LKB with diode array detector) on RP columns (ODS II column, 3 ⁇ ) in methanol / W as. water mixtures determined at a flow of 1 ml / min.
  • HPLC HPLC system from LKB with diode array detector
  • ODS II column 3 ⁇
  • water mixtures determined at a flow of 1 ml / min.
  • the product mixture formed from 1 with benzaldehyde in isopropanol was hydrolyzed with hydrochloric acid in water-dioxane, D-phenylglycine 7 being formed as an excess enantiomer; instead of dioxane, other water-miscible solvents, such as alcohols, can also be used, other strong acids can be used from acids, for example sulfuric acid.
  • the reaction 6 ⁇ 7 also illustrates the conversion of the N-glycosylamino-nitriles into amino acids.
  • the pivaloylated glycosyl compounds can be recovered.
  • Type 1 glycosylamines also produce high asymmetric induction in other reactions involving amino compounds.
  • a second diastereomer is not detectable either in HPLC or in the high-field 1 H and 13 C NMR spectra.
  • the NMR spectra of the compounds of type 8/9 have signal doublings which are attributable to the rotamers of the formyl group.
  • the pure diastereomer 8 is treated with catalytic amounts of Na methylate in methanol, the epimerization on the ⁇ -CH of the amino acid can be observed directly in part in the thin-layer chromatogram and in the NMR spectrum.
  • the four-component reaction proceeds with the corresponding glucosylamine 10 in almost the same diastereoselectivity as the reaction with the thiophene-2-aldehyde shows. (Example 10).
  • the glycosylamines are very effective optical inducers (auxiliaries), with which high diastereolectivity can be achieved with high, almost quantitative yields in reactions with amine participation, such as the Strecker synthesis and the Ugi reaction. In many cases, pure diastereomers can be obtained directly by crystallization.
  • the glycosyl residue as an auxiliary group can be removed by acidic cleavage of the N-glycosidic bond.
  • interesting optically active compounds such as ⁇ -amino acids, ⁇ -amino alcohols and 1,2-diamines, are available from the products.

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Description

Diastereoselektive Strecker Synthese von α-Aminosäuren aus Glycosulaminderivaren.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
R - N = Q (I)
worin Q für zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe
steht, wobei
R ein Kohlenhydratrest, vorzugswi se ein Rest einer Hexose oder Pentose ist, deren Hydroxylfunktionen Acylschutzgruppen tragen und der über den anomeren Kohlenstoff an die Stickstoff-Funktion gebunden ist,
R1 einen aliphatischen Rest mit 1-18 C-Atomen, der auch Sauerstoff- oder schwefelunterbrochen oder CN-, CONH - oder Sulfonyl- substituiert sein kann, einen aromatischen, ggf. halogen-, niederalkyl-, niederalkoxy-, cyano- oder nitro- substituierten Rest, einen heteroaromatischen Rest, der mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe O, S und N als Ringglied enthält, oder einen ggf. niederalkylsubstituierten C3-73-cycloaliphatischen Rest
bedeutet, sowie die Verwendung der Verbindungen I zur diastereoselektiven Synthesen von chiralen Aminoverbindungen der nachstehenden Formel III.
Als Aromaten sind Phenyl und Naphthyl zu nennen, als Heteroaromaten Thiophen, Furan und N-haltige Aromaten wie Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin. Die aliphatischen Reste können bei entsprechender Länge auch ungesättigt sein. Als "Niederalkyl" bzw. "Niederalkoxy" werden ggf. verzweigte Gruppen mit bis zu 4 C-Atomen bezeichnet. "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom, Jod, vor allem Chlor.
Die Acylschutzgruppen der Hydroxylfunktionen der Kohlenhydrate können aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste enthalten. Bevorzugt sind verzweigte aliphatische Gruppen, wie z.B. in Pivaloyl. Die Verbindungen der Formel I können zur diasteroselektiven Synthese von chiralen Aminoverbindungen der Formel
(III)
dienen, worin R und R1 die obige Bedeutung haben und R2 ein denvat.ιsιerter Carboxylrest, vorzugsweise
-CN und -CONHR4, R3 Wasserstoff oder aliphatisches C1-C6-Acyl, - 1 6 R4 C1-C10-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder
-Cycloalkenyl oder einem ggf. substituierten aromatischen Rest bedeutet.
Soweit R3ein a l iphat i sches Acyl bedeutet, sind Formyl und Acetyl hervorzuheben. Steht R4für Alkyl, ist die bevorzugte Bedeutung tert.-Butyl. Als aromatische Reste für R4 kommen besonders Phenyl und
Naphthyl in Betracht, wobei als Substituenten die bei R1angegebenen vorhanden sein können.
Der (acylierte) Kohlenhydratrest R in den Formel I und
III und im folgenden leitet sich vorzugsweise vom
Glucosyl-, Arabinosyl-, Mannosyl- oder Galactosyl-Rest ab, hervorzuheben ist der ß-D-Galactopyranosyl-Rest. Die Synthese chiraler Verbindungen gewinnt zunehmendes Interesse, da an chemische Wirkstoffe steigende Anforderungen in bezug auf die Selektivität ihrer Wirkung gestellt werden. In diesem Zusammenhang kommt den Aminosäuren und den aus diesen aufgebauten Peptiden besondere Bedeutung zu, weil diese gewissermaßen natürliche Wirkstoffe sind und u.a. als Pharmaka, als Geschmackstoffe und als Dotierungen in Futtermitteln dienen können. Zur diastereoselektiven Synthese von α--minosäure-Derivaten sind in den vergangenen Jahren mehrere Methoden ausgearbeitet worden. Die meisten dieser Verfahren werden über metallierte, speziell lithiierte, Zwischenstufen ausgeführt, wobei teure Metallie- rungsmittel, wie n-Buthyllithium, eingesetzt und Feuchtigkeitsund Sauerstoffausschluß gewährleistet werden müssen. Als Beispiel für diese Verfahren sei die Alkylierung der Bis-lactimether von Diketopiperazinen nach Schöllkopf genannt (U. Schöllkopf, Pure Appl.Chera.55(1983), 1799).
Eine ökonomische, industriell genutzte Aminosäuresynthese ist die Strecker-Synthese (vgl. z.B. die Übersicht von A.Kleemann et al. in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Bd. A2, 57,
5.Auflage, VCH Verl. Weinheim 1985).
Dabei werden racernische Gemische erhalten, die in gesonderten Schritten getrennt werden müssen.
Asymmetrische Strecker-Synthesen wurden von K.Weinges und Mitarbeitem(Liebigs Ann.Chem. 1980, 212; ibid. 1985, 566) mit 4S,5S- (+)-5-Amino-2,2-dimethy1-4-phenyl-1,3-dioxan durchgeführt. Die optische Induktion ist nach diesem Verfahren mäßig. Allerdings konnten in manchen Fällen reine Diastereomere zur Kristallisation gebracht werden. Andere Autoren beobachteten bei Strecker-Synthesen mit Dipeptiden als Induktor bei geringem Umsatz hohe, mit zunehmenden Umsatz aber stark abnehmende Überschüsse an einem Diastereomeren. ( S.Inoue et al. J.C.S.Chem.Commun. 1981,229). Mit den Verbindungen I, die Gegenstand dieser Erfindung sind, wird in Strecker-Synthesen eine hohe asymmetrische Induktion bei hohen Umsätzen erreicht. Unter den erprobten O-acetyl- und O-pivaloyl-geschützten Glycosylaminen I erwies sich das 2, 3,4,6-Tetra-O-pivaloyl-ß-D-galactopyranosylamin 1 (Synthese: Beispiel 1) als am wirksamsten. Daher wird im folgenden mit wenigen Ausnahmen über die ertragreichen Synthesen mit dem pivaloyl-geschützten Galactosy larain 1 berichtet. Mit anderen Glycosylaminen verlaufen die Umsetzungen analog, aber in der Regel mit niedrigerer Diastereoselektivität.
Zur Herstellung von 1 wird aus D-Galactose Peπta-O-pivaloyl-ß-D- galactopyranose gewonnen, die mit Trimethylsilylazid/ZinntetrachLorid in das 2, 3,4,6-Tetra-O-pivaloyl-ß-D-galactopyranosyl-azid überführt wird. Aus diesem erhält man durch Reduktion bzw. durch katalytische Hydrierung über Platin oder Raney-Nickel das Amin 1 (Beispiel 1):
Völlig analog gewinnt man die entsprechenden ß-Glucosyl-, α- Mannosyl- (Beispiel 2) und die D- und L-Arabinosyl-amine. Setzt man die O-geschützten Glycosylamine, wie 1, im Sinne einer Strecker-Synthese mit Aldehyden und Natriumcyanid/Essigsäure um, so werden diastereoselektiv in hohen Ausbeuten die entsprechenden N-Glycosyl- α-amino-nitrile gebildet. Dabei beobachtet man eine interessante Abhängigkeit der Richtung der optischen Induktion vom Lösungsmittel, z.B. in den folgenden Reaktionen des Galactosylamxns 1:
Piv = (CH3) 3C-CO-
R' = CH3, Lösungsmittel:CHCl3, (R): (S)=1: 5, Ausb. 72 %
R' = OCH3, " :i-Propanol,(R): (S)=7:2,Ausb. 95 %
In Chloroform entsteht bevorzugt das (S)-konfigurierte α-Aminonitri l , während in Isopropanol überwiegend das ( R)-Diastereomere gebildet wird. Verwendhar sind auch z.B. andere C1 -C4 -Alkohole.
Al lerdings ist in beiden Fällen eine beträchtliche Reaktionszeit vonnoten. Die Reaktion in Isopropanol erfordert 24 h die in Chloroform sogar 15 Tage.
Als günstiger hat sich deshalb ein anderes Vorgehen erwiesen: Man stel lt zunächst aus dem Glycosylamin und dem Aldehyd die entsprechende Schi ff sehe Base(Formel I, Q gleich II)
her und setzt diese dann in dem die gewünschte Induktionsrichtung bewirkenden Lösungsmitte l in Gegenwart von Lewissäuren, wie Zink-II-chlorid, Aluminiumchlorid oder Zinn-IV-chlorid, mit Trimethyl-silylcyanid um. Je nach Menge des eingesetzten Lewis-Säure-Katalysators ist die Reaktion in 10 min -24 h quantitativ abgelaufen, wobei wiederum hohe Diastereoselektivität erzielt wird. Am Beispiel des m-Chlor-benzylaldehyds wird dieses Verfahren (Beispiel 3, 4, 5 ) exemplarisch beschrieben.
Mit äquimolaren Mengen znCl2 ist die aeaktion bei gleicher Induktion schon nach 10 min beendet. Bei der Aufarbeitung des tzes in isopropanol (Beispiel 4) kristallisiert das (R)-
An sa i
Dias teredm ere rein aus. Es kann in e iner Ausbeute von ca. 65 % isoliert Werden.
Bemerkenswert ist, daß auch aus dem Ansatz, bei dem das (S)- Diastereomere im Überschuß gebildet wird, das (R)-Diastereomere aus Methanol/Wasser oder aus n-Heptan langsam rein auskristallisiert, so daß auf diese Weise auch das (S)-Diastereomere hoch angereichert werden kann.
Wie die aromatischen so können auch die aliphatischen Aldehyde in diesen diastereoselektiven Synthesen von α-Amino-nitrilen eingesetzt werden, was am Beispiel des Pivalaldehyds gezeigt wird. Dessen Umsetzung mit 1 ergibt das entsprechend Azomethin 4, welches mit Trimethylsilylcyanid in hoher Diastereoselektivität das α-Amino-nitril 5 liefert, ein Derivat des D-tert.-Leucins. In diesem Beispiel wird gezeigt, daß ZnCl2 mit gutem Erfolg durch SnCl4 ersetzt werden kann. (Beispiel 6).
3
Auch aus dem Gemisch 5 kristallisiert aus wäßrigem Methanol das
Hauptdiastereomere rein aus. Es kann in 80 % Ausbeute isoliert werden. Statt THF können auch andere cyclische Ether, etwa Dioxan, verwendet werden.
Die angegebenen Diastereomerenverhältnisse werden direkt aus der Reaktionsmischung durch HPLC (HPLC-Systera der Fa. LKB mit Dioden- Ar ray-Detektor) an RP-Säulen (ODS II-Säule, 3μ) in Methanol/W- as- ser-Gemischen bei einem Fluß von lml/min bestimmt. Zur Ermittlung der Konfiguration der Diastereomeren wurde das aus 1 mit Benzaldehyd in Isopropanol gebildete Produktgemisch mit Salzsäure in Wasser-Dioxan hydrolysiert, wobei D-Phenylglycin 7 als überschüssiges Enantiomer entstand, statt Dioxan können auch andere mit Wasser mischbare Lösungsmittel, etwa rriεdere Alkohole, dienen, aus Säuren sind andere starke Säuren verwendbar, z.B. Schwefelsäure.
Aus den Retentionszeiten der zu 6 analogen Diastereomeren kann bei den übrigen Produkten auf die Konfiguration im α-Amino-nitril-Teil geschlossen werden.
(c-1.5, 16% wäßr.HCl) Die Reaktion 6 → 7 illustriert zugleich die Umwandlung der N- Glycosyl-amino-nitrile in Aminosäuren. Im Prinzip können die pivaloylierten Glycosylverbindungen zurückgewonnen werden. Die Glycosylamine des Typs 1 bewirken auch bei anderen Reaktionen, an denen Aminoverbindungen beteiligt sind, hohe asymmetrische Induktionen.
Als Beispiel haben wir die Vier-Komponenten Synthese nach Ugi durchgeführt. So reagiert z.B. das Galactosylamin 1 mit p- Nitrobenzaldehyd, Zinkchlorid, Ameisensäure und tert.-Butyl- isocyanid bei 0°C in 1 h praktisch quantitativ zu den diastereomeren p-Nitrophenylglycin-Derivaten 8, wobei eine Diastereoselek ±
Ausbeute ca. quant.: (R):(S)= 12.5:1 Nach Umkrist.aus n-Heptan/CH2CL2: reines (R)-Diastereomeres Ausb. 81 %
Bereits nach einmaligem Umkristallisieren erhält man das reine (R)-Diastereomere 8 in 81 % Ausbeute. (Beispiel 7). ϊn dieser Reaktion kann mit gleichem Erfolg Thiophen-2-carbaldehyd eingesetzt werden (Beispiel 8). Mit Pivalaldehyd, als Beispiel eines aliphatischen Aldehyds, entsteht in praktisch quantitativer Aus— beute nur ein Diastereomeres des tert.-Leucin-Derivats 9 (Beispiel 9).
Sowohl in der HPLC als auch in den Hochfeld-1H- und -13C-NMR- Spektren ist ein zweites Dias tereomeres nicht nachweisbar. Die NMR-Spektren der Verbindungen des Typs 8/9 weisen Signalverdopplungen auf, die auf die Rotameren der Formylgruppe zurückzuführen sind.
Behandelt man das reine Diastereomere 8 mit katalytischen Mengen Na-methylat in Methanol, so kann man die Epimerisierung am α-CH des Aminosäure teils im Dünnschichtchromatogramm und im NMR- Spektrum direkt beobachten.
Die Vier-Koraponenten-Reaktion (vergleiche die Bildung von 8_) verläuft mit dem 1 entsprechenden Glucosyl-amin 10 in fast gleicher Diastereoselektivität, wie die Umsetzung mit dem Thiophen-2- aldehyd zeigt. (Beispiel 10).
(R) : CS) = 11 :1
Insgesamt sind die Glycosylamine sehr wirksame optische Induktoren (Auxilliare ), mit denen bei Reaktionen mit Aminbeteiligung, wie der Strecker-Synthese und der Ugi-Reaktion, hohe Diastereolektivität bei gleichzeitig hohen, nahezu quantitativen Ausbeuten erreicht werden. In vielen Fällen können reine Diastereomere durch Kristallisation direkt erhalten werden. Der Glycosylrest als Hilfsgruppe kann durch saure Spaltung der N-glycosidischen Bindung abgelöst werden. Aus den Produkten sind interessante optisch aktive Verbindungen, wie α-Aminosäuren, ß-Amino-alkohole und 1,2-Diamine, zugänglich.
Beispiel 1:
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I: 2,3,4,6-Tetra-O-pivalo- yl-ß-D-galactopyranosyl-amin 1
5,5 g (10 mmol) 2,3,4,6-Tetra-O-pivaloyl-ß-D-galactopyranosyl- azid (Schrap. 92°C, = -20.7 (c=1, CHCI3)) werden in 200 ml Ethanol über 0,4 g Platindioxyd hydriert. Nach Abdest. des Lösungsmittels i.Vak. wird das zurückbleibende Galactosylamin 1 aus Methanol umkristallisiert. Ausb. 4.95 g, 96 %, =+10-3 (c=1,CHCl3), Schmp. 88°C.
IR- und 1H-NMR-Spektrum sowie Elementaranalyse entsprechen der Struktur 1.
Beisppel 2:
2,3,4,6-Tetra-O-pivaloyl-α -D-mannopyranosyl-amin
0.55 g (1 mmol) 2,3,4,6-Tetra-O-pivaloyl-α -D-mannopyranosyl-azid (aus Penta-pivaloyi-mannopyranose gewonnen; Schmp. 86-87°C, = +84.5 (c=1, CHCI3), werden wie im vorangehenden Beispiel beschrieben in 20 ml Ethanol über 40 mg PtO2 hydriert, und die Reaktionslösung wird analog aufgearbeitet. Ausb.: 0.5 g, 98 %; H =+4.1 (c=2' CHCI3); Eleraentaranalyse und 1H-NMR-Spektrum entsprechen der Struktur. Beispiel 3:
Synthese einer Verbindung der allgemeinen Struktur II: N-(m- Chlor-benzyliden)-2,3,4,6-tetra-O-pivaloyl-ß-D-galactopyranosyl- amin 2
10 g ( 20 mmol) des pivaloylgeschützten Galactopyranosylamins 1 und 5.6 (40 mmol) m-Chlorbenzaldehyd werden in 50 ml Isopropanol mit 30 Tropfen Eisessig versetzt. Nach 30 min filtriert man die ausgefallene Schiff sehe Base 2 ab ( quantitativ) und kristallisiert aus Isopropanol um. Ausb. 10.6 g (84 %); Schmp. 135°C; l = -14.1 (c=1, CHCl3).
13C- und 1H-NMR-Spektrura bestätigen die Struktur von 2. 13C-NMR: δ= 159.3 (C=N), 92.8 (C-l).
Beispiel 4:
Strecker-Synthese mit einem Glycosylarain - Synthese einer Verbindung des Typs III; Lenkung der Reaktion zum (R)-Diastereomeren: N-(2,3,4,6-Tetra-O-pivaloyl-ß-D-galactopyranosyl)-m-chlor-phenyl- glycino-nitri 13a
1 g (1.55 mmol) der Schiff' sehen Base 2 wird in 25 ml Isopropanol bei 0°C mit 0,5 ml Trimethylsilylcyanid (3.75 mmol) und 10 mg ZnCl2 unter Feuchtigkeitsausschluß 24 h gerührt. Danach engt man i.Vak. auf ca. 10 ml ein, gibt 50 ml Dichlormethan zu, schüttelt den Ansatz zweimal mit 50 ml Wasser aus, trocknet die organische Phase über Na2so4 und dampft das Lösungsmittel i.Vak. ab. Der Rückstand zeigt nach HPLC-Analyse ein Diastereomereπverhältnis (R): (S) von 7:1 (1.1 g ~ quantitativ). Nach Umkristallisieren aus n-Heptan erhält man laut HPLC reines (R)-Diastereomeres: 0.69 g (66 %). Schmp. 136°C, C =+12.1 (c=l,CHCl3), Ret.-Zeit: t= 3'50" (Methanol/Wasser 85:15, Fluß lml/min). Die 13C- μnd 1H-NMR-Spektren belegen die Struktur. 13C-NMR: α= 118.7 (C=N), 87.25 (C-1), 49.7 (α-C).
Beispiel 5:
Strecker-Synthese mit dem Galactosylamin 1 analog Beispiel 4, aber Lenkung zum (S)-Diaster eomeren.
In einem analogen Ansatz, wie in Beispiel 4 angegeben, bei dem aber in 25 ml Chloroform als Lösungsmittel bei Raumtemperatur gearbeitet wird, erhält man quantitativ (1 g) ein Diastereomerengemisch 3b der N-Glycosylamino-nitrile, in dem laut HPLC das (S)- Diastereomere überwiegt: (R):(S)= 1:5. Das Geraisch bleibt ölig. Aus Wasser/Methanol kristallisiert sehr langsam das in geringerem Anteil vorhandene (R) -Diastereomere aus.
Das (S)-Diastereomere zeigt eine Retentionszeit von t= 4'34" unter Standardbedingungen (s.o. Beispiel 4). 13C-NMR: α= 118.6 (C=N), 86.4 (C-1), 49.3 (α -C).
Beispiel 6:
Strecker-Synthese mit Pivalaldehyd und dem Galactopyranosylamin1: N-(2,3,4,6-Tetra-O-pivaloyl-ß-D-galactopyranosyl)-tert.leucin- nitril 5
1 g ( 2 mmol) des Glycosylamins 1 und 1 ml Pivalaldehyd werden in 20 ml n-Heptan mit 1 ml saurem Ionenaustauscher IR 200 gerührt. Nach 15 min gibt man wasserfreies MgSO4 z.u. und filtriert nach- 5 min Rühren ab. Aus dem Filtrat wird das Heptan abdestilliert, und vom Rest werden zweimal 10 ml Toluol i.Vak. abgedampft. Die zurückbleibende Schiff' sehe Base II wird in 15 ml Tetrahydro furan gelöst, auf -78°C gekühlt, mit 0.3 ml Trimethylsilylcyanid und anschließend mit 0.2 ml SnCl4 versetzt. Man rührt 2 h und arbeitet dann wie unter Beispiel 4 angegeben auf. Das Geraisch zeigt ein Diastereomerenverhältnis von (R):(S)= 15:1. Nach Umkristallisieren aus Wasser/Methanol erhält man das Hauptdiastereomere rein in 82 % Ausbeute. Schmp. 178°c = + 32.8 (c=l, CHCI3); Ret.- Zeit: t= 4' 15" in Methanol -Wasser 85:15. 13C-NMR: α= 119.6 (C-N), 90.2 (C-l), 58.0 ( αC-C).
Beispiel 7:
Vier-Komponenten Reaktion nach Ugi - Beispiel der Synthese einer Verbindung der allgemeinen Formel III: N-Formyl-N-(2,3,4,6-tetra- O-pivaloyl-ß-D-galactopyranosyl)-p-nitro-phenyl-glycin-N-tert.- butylamid 8
Zu 1 g (2 mmol) Galactopyranosylamin 1, 0.32 g (2.1 mmol) p- Nitrobenzaldehyd, 0.37 g (2 mmol) ZnCl2 und 0.1 g (2.1 mmol) Ameisensäure (100 %) in 20 ml absol. Tetrahydrofuran gibt man bei 0°C 0.174g (2.1 mmol) tert.-Butyl-isocyanid und rührt 1 h bei 0°C,dann noch 12 h bei Raumtemp.. Man gibt 50 ml Dichlormethan zu und extrahiert die Mischung mit 200 ml 2n Salzsäure. Es wird mit Wasser nachgewaschen, die organische Phase über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.Vak. abdestilliert. Das Produkt wird praktisch quantitativ erhalten: Diastereomerenverhältnis laut HPLC: 12.5:1. Nach Umkristallisieren aus n-Heptan/Dichlormethan erhält man das reine Haupt-(R)-Diastereomere in 81 % Ausbeute; Schmp. 138°C; = -35.6 (c=l,CHCl3).
Die Elementaranalyse sowie 1H- und 13C-NMR-Spektrum stimmen mit der Struktur 8 überein. Signal Verdopplungen resultieren von den Rotameren der Formylgruppe. Beispiel 8:
Vier-Komponenten-Reaktion nach Ugi mit einem heteroaromatischen Aldehyd: N-Formyl-N-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloyl-ß-D-galactopyrano- syl) -2-thienyl-glycin-N-tert.-butylamid
Die Reaktion erfolgt in der unter Beispiel 7 beschriebenen Weise, wobei aber Thiophen-2-carbaldehyd anstelle von p-Nitrobenzaldehyd eingesetzt wird. Das Diastereomrenverhältnis des Rohprodukts beträgt (R):(S)= 25:2. Nach Chromatographie an Kieselgel in Petro lether/Essigester (3:1) erhält man reines (R)-Diaster eomeres in 80 % Ausb. Schmp. 124°C = -29.7 (c=l, CHCl3). Elementaranalyse und 1H-NMR-Spektrum stimmen mit der Struktur über ein.
Beispiel 9
Vier-Komponenten-Reaktion nach Ugi mit einem aliphatischen Aldehyd: N-Formyl-N-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloyl-ß-D-galactopyranosyl)- tert.-leucin-N-tert.-butylamid
In dieser Reaktion werden statt des p-Nitro-benzaldehyds entsprechende Mengen an Pivalaldehyd eingesetzt. Im übrigen erfolgt die Reaktionsführung und Aufarbeitung wie unter Beispiel 7 angegeben. Man erhält ein öliges Produkt, das amorph erstarrt und laut HPLC nur ein Diastereomeres der Struktur 9 enthält. In einem Anteil von ca. 10 % ist ein offenbar α-konfiguriertes Nebenprodukt anwesend.
Ausb. (aus der HPLC): 80 %; [α]22 = -4.9 (c=l, CHCI3).
Retentionszeit: 4' 33" in Methanol/Wasser (87/13) bei Fluß 1ml/min wiederum an Säule ODSII. Beispiel 10:
Vier Komponenten-Reaktion mit 2,3,4,6-Tetra-O-pivaloyl-ß-D-gluco- pyranosylamin 10: N-Formyl-N-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloyl-ß-D-gluco- pyranosyl-2-thienyl-glycin-N-tert.-butylamid 11
Zu einer Lösung von 1 g (2.1 mmol) 2,3,4,6-Tetra-O-pivaloyl-ß-D- glucopyranosylamin 10, 0,24 g (2.1 mmol) Thiophen-2-carbaldehyd, 0,37 g (2 mmol) ZnCl2 und 0,1 g (2,1 mmol) Ameisensäure (100 %) in 20 ml absol. THF gibt man bei 0°C 0.174 g (2.1 mmol) tert.- Butyl-isocyanid, rührt 1 h bei 0°C und dann 24 h bei Raumtemp.. Die Aufarbeitung erfolgt wie unter Beispiel 7 angegeben und ergibt in 88 % Ausbeute ein öliges Gemisch der Diastereomeren 11. Diastereomerenverhältnis (R):(S)= 11:1 laut HPLC an ODSII-Säule (3μ) in Methanol/Wasser (86/14) bei einem Fluß von 1 ml/min.) Retentionszeit: (S)= 3'43''; (R) = 4' 15''; -40.7(c=l,CHCl3).

Claims

Patentansprüche
1) Verbindungen der Formel
R - N = Q (I)
worin Q für zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe
steht, wobei
R ein Kohlenhydratrest, vorzugsweise ein Rest einer Hexose oder Pentose ist, deren Hydroxylfunktionen Acylschutzgruppen t ragen und der über den anomeren Kohlenstoff an die Stickstoff-Funktion gebunden ist,
R1 einen aliphatischen Rest mit 1-18 C-Atomen, der auch Sauerstoff- oder schwefelunterbrochen oder CN-, CONH2 oder Sulfonyl- substituiert sein kann, einen aromatischen, ggf. halogen-, niederalkyl-, niederalkoxy-, cyano- oder nitro- substituierten Rest, einen heteroaromatischen Rest, der mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe O, S und N als Ringglied enthält, oder einen ggf. niederalkylsubstituierten C3-C7-cycloaliphatischen Rest
bedeutet. 2) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Acyl-Schutzgruppen an den Hydroxylgruppen Pivaloyl-Reste sind.
3) Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Kohlenhydratrest zur ß-D-Glucopyranosyl- oder zur ß-D-Galactopyranosyl- Reihe gehört.
4) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden O-acylgesσhützten Glycosylazide durch Reduktion in die Amine überführt.
5) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Kohlenhydrate zunächst in die Penta-O-pivaloyl-Derivate überführt werden, welche dann in die Tetra-O-glycosyl-azide umgewandelt werden, die dann durch Reduktion in die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1, 2 und 3 ergeben.
6) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I (mit Q gleich Rest der Formel II), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, in der Q für 2 Wasserstoffatome steht, mit Aldehyden der Formel
O = CH - R1 (IV)
umsetzt, worin R1 die obige Bedeutung. hat. 7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Aldehyds mit der Verbindung der Formel I unter den Bedingungen einer STRECKER-Synthese oder einer Vier-Komponenten-Synthese nach UGI erfolgt.
8) Verbindungen der Formel
(III)
in der R und R1 die obige Bedeutung haben und R2 ein derivatisierter Carboxylrest, vorzugsweise -CN und -CONHR4,
R3 Wasserstoff oder aliphatisches
C1-C8-Acyl,
C1-C10-Alkyl, C3 -C7-Cycloalkyl oder -Cycloalkenyl, oder einem ggf. substituierten aromatischen Rest bedeutet
9) Verbindungen nach Anspruch 7, in denen R 2 eine
Cyanogruppe ist.
10) Verbindungen nach Anspruch 7, in denen R 2 eine
N-substituierte Carboxamid-Gruppe und R 3 ein
Acylrest ist.
11) Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, 2 und 3 in diastereoselektiven Synthesen von Verbindungen nach Anspruch 7.
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