DE60306506T2

DE60306506T2 - Verfahren

Info

Publication number: DE60306506T2
Application number: DE60306506T
Authority: DE
Inventors: Maria Larsson
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2002-04-02
Filing date: 2003-03-28
Publication date: 2007-01-18
Anticipated expiration: 2023-03-29
Also published as: CN1285571C; JP2005521725A; ES2266842T3; IL164334A0; EP1492764B1; ATE331704T1; WO2003082812A2; CA2478650A1; SE0201005D0; MXPA04009686A; CN1646487A; AU2003226523A1; DE60306506D1; NZ534989A; WO2003082812A3; EP1492764A2; HK1071353A1; NO20044045L; US20050215808A1; BR0308297A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindung 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure gemäß nachstehender Formel Ia
oder des (R)- oder des (S)-Enantiomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und Solvaten davon.
Die obige Verbindung ist zur therapeutischen Verwendung beim Insulinresistenzsyndrom (IRS) einschließlich Diabetes mellitus Typ 2 vorgesehen, das sich auf einen Cluster von Manifestationen einschließlich Insulinresistenz mit begleitender Hyperinsulinämie, möglicherweise Diabetes mellitus Typ 2, arterieller Hypertonie, zentraler (viszeraler) Adipositas, Dyslipidämie, die in Form von gestörtem Lipoproteinspiegeln beobachtet wird, welche in der Regel durch erhöhte Konzentrationen an VLDL (very low density lipoproteins = Lipoproteine sehr niedriger Dichte), kleine, dichte LDL-Teilchen und verringerte Konzentrationen an HDL (high density lipoprotein = Lipoprotein hoher Dichte) und verringerte Fibrinolyse gekennzeichnet sind, bezieht.
Bei neueren epidemiologischen Forschungsarbeiten hat sich herausgestellt, daß Personen mit Insulinresistenz ein stark erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität laufen und insbesondere an Myokardinfarkt und Schlaganfall leiden. Bei Diabetes mellitus Typ 2 verursachen mit Arteriosklerose in Zusammenhang stehende Zustände bis zu 80% aller Todesfälle.
In der klinischen Medizin ist gegenwärtig noch nicht allgemein bekannt, daß man bei IRS die Insulinempfindlichkeit erhöhen und so die Dyslipidämie, von der angenommen wird, daß sie das beschleunigte Fortschreiten der Arteriosklerose verursacht, korregieren muß. Dies ist jedoch gegenwärtig keine universell gut definierte Krankheit.
Die Verbindung der Formel I wird in der PCT-Veröffentlichung WO99/62872 beschrieben. Für die Herstellung der Verbindung der Formel I werden in den Beispielen 1 und 2 der Anmeldung zwei alternative Verfahren beschrieben. Nun wurde eine Verbesserung in bezug auf eines der beschriebenen Verfahren entdeckt.
Im einzelnen wurde ein verbessertes Verfahren zur Synthese des vorletzten veresterten Zwischenprodukts gefunden, wobei die Estergruppe im letzten Schritt der Umsetzung in die Säure des Endprodukts umgewandelt wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
worin R für H oder eine Säureschutzgruppe steht, bei dem man eine Verbindung der Formel II
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base und unter Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel mit einer Verbindung der Formel III
worin X für eine geeignete Abgangsgruppe steht, umsetzt.
Das Verfahren wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 250°C und vorzugsweise im Bereich von 50°C bis 150°C durchgeführt. Besonders bevorzugt wird das Verfahren bei einer Temperatur im Bereich von 80°C bis 130°C und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 90°C bis 110°C durchgeführt.
Der Begriff "Säureschutzgruppe" bedeutet, daß die Säure durch Bildung eines geeigneten Säurederivats, wie eines Esters oder Amids, oder durch andere Möglichkeiten zum Schutz von Carbonsäuregruppen, die im Stand der Technik bekannt sind, vor Reaktionen geschützt ist. Beispiele für geeignete Schutzmöglichkeiten und Säurederivate (sowie Möglichkeiten zur Bildung und schließlichen Entschützung) finden sich in T.W. Greene und P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", dritte Auflage, John Wiley & Sons, New York, 1999. Die Art des Esters ist bei der Durchführung des Verfahrens nicht wichtig, da er als Schutzgruppe dient. Die Verbesserungen beziehen sich auf die Anwendung von Phasentransferkatalyse auf das Verfahren.
R steht vorzugsweise für H, Benzyl oder eine C_1–4-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl oder Propyl. Besonders bevorzugt steht R für eine C_1–4-Alkylgruppe. Ganz besonders bevorzugt steht R für Ethyl.
Zweckmäßigerweise für Halogen, beispielsweise Brom, Chlor oder Iod, eine gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonyloxygruppe, insbesondere eine (4-Methylphenyl)sulfonyloxygruppe oder 2,4,6-Triisopropylphenylsulfonyloxygruppe, oder eine Alkylsulfonyloxygruppe, beispielsweise Methansulfonyloxy. Vorzugsweise steht X für eine Methansulfonyloxygruppe.
Als Basen eignen sich u.a. Carbonate, Hydrogencarbonate oder Hydroxide, insbesondere von Alkalimetallen. Vorzugsweise handelt es sich bei der Base um Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat.
Das Molverhältnis der Verbindung der Formel III zu der Verbindung der Formel II liegt zweckmäßigerweise im Bereich von 0,5 bis 10, vorzugsweise im Bereich von 0,8 bis 4 und besonders bevorzugt im Bereich von 1,0 bis 3 und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 1,2 bis 1,8, beispielsweise 1,2 bis 1,6.
Das Molverhältnis der Base zu der Verbindung der Formel II liegt zweckmäßigerweise im Bereich von 0,5 bis 10, vorzugsweise im Bereich von 0,8 bis 7, bespielsweise 0,8 bis 4, und besonders bevorzugt im Bereich von 1,0 bis 5 und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 1,2 bis 4,2.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist die folgenden Vorteile auf. Die Reaktionszeiten sind viel schneller als bei den im Stand der Technik bekannten Reaktionen, so daß das Verfahren billiger zu betreiben ist. Des weiteren ergibt das Verfahren höhere Ausbeuten, und das Produkt besitzt eine höhere Reinheit als vorbeschriebene Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I. Außerdem stellt die Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel anstelle einer organischen Flüssigkeit einen beträchtlichen Vorteil hinsichtlich Abfallentsorgung, Umweltschutzgründen und Kosten dar. Des weiteren ist das Verfahren gleichbleibend reproduzierbar und robust.
Die Umwandlung des Säureesterderivats ist leicht durch Hydrolyse (sauer, alkalisch oder enzymatisch) des Esters zur Säure zu bewerkstelligen, wobei ein derartiger Schritt dem Fachmann bekannt ist, wie in den nachstehenden Beispielen und in Beispiel 2 i) der WO99/62872 beschrieben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer anderen Ausgestaltung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
worin R für H steht, bei dem man eine Verbindung der Formel II
worin R für eine Säureschutzgruppe steht, in Gegenwart einer Base und unter Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel mit einer Verbindung der Formel III
worin X für eine geeignete Abgangsgruppe steht, zu einer Verbindung der Formel I, worin R für eine Säureschutzgruppe steht, umsetzt und dann die Schutzgruppe abspaltet, wobei man eine Verbindung der Formel I, worin R für H steht, erhält.
Nach einer bevorzugten Ausgestaltung handelt es sich bei der Schutzgruppe um einen Ester, und der Schritt der Abspaltung der Schutzgruppe umfaßt einen Hydrolyseschritt. Der Hydrolyseschritt kann säure- oder basenkatalysiert sein. Bei der Base handelt es sich vorzugsweise um Lithiumhydroxid. Gegebenenfalls kann beim Hydrolyseschritt eine organische Flüssigkeit vorhanden sein, beispielsweise Aceton, 2-Butanon, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform liefert das Verfahren das S-Enantiomer der Verbindung der Formel I, worin R für H steht, durch Verwendung des S-Enantiomers der Verbindung der Formel II, worin R für H oder eine Säurechutzgruppe steht, gefolgt von Hydrolyse, wenn R für eine Säurechutzgruppe steht.
Die Verbindung der Formel I, worin R für H steht, kann durch Umkristallisieren gereinigt werden. Geeignete Umkristallisationslösungsmittel sind u.a. Ethanol, Wasser, Essigsäureisopropylester, Isopropanol, Isooctan und/oder Toluol.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert.
Abkürzungen

EtOAc

= Essigsäureethylester

HPLC

= Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie

i-PrOAc

= Essigsäureisopropylester

EtOH

= Ethanol

Herstellung von Ausgangsstoff
2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat wurde wie in der WO99/62872 beschrieben hergestellt.
Beispiel 1 (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure
Eine Mischung von 2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat (9,88 g/33,57 mmol), (S)-2-(Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester (5,0 g/20,98 mmol), Na₂CO₃ (2,96 g/27,9 mmol-Äq.) und Wasser (10 ml) wurde unter kräftigem Rühren 4,5 h unter Rückfluß gekocht. Dann wurde die Mischung auf 2°C abgekühlt und mit Aceton (13,5 ml) versetzt. Die (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäureethylester enthaltende Mischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Die Acetonlösung wurde im Reaktor bei T_i = 25°C gehalten. Dann wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten unter kräftigem Rühren bei 25 ± 5°C eine Lösung von LiOHxH₂O-Pulver (1,144 g/27,27 mmol) in Wasser (20 ml) kontinuierlich eingetragen. Die Umsetzung wurde 7 Stunden fortgeführt. Dann wurde der Ansatz durch Zugabe von EtOAc (1,5 ml) bei T_i = 25 ± 5°C gequencht. Die Wassermischung wurde nach Phasentrennung mit Essigsäure versetzt, und der pH-Wert wurde mit Schwefelsäure in Wasser auf 1–3 korregiert. Die rohe Titelverbindung wurde durch Zugabe von Saatkristallen kristallisiert. Die Identität des Produkts wurde mittels HPLC bestätigt und ergab eine relative Fläche von 76%.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
worin R für H oder eine Säureschutzgruppe steht, bei dem man eine Verbindung der Formel II
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base und unter Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel mit einer Verbindung der Formel III
worin X für eine geeignete Abgangsgruppe steht, umsetzt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
worin R für H steht, bei dem man eine Verbindung der Formel II
worin R für eine Säureschutzgruppe steht, in Gegenwart einer Base und unter Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel mit einer Verbindung der Formel III
worin X für eine geeignete Abgangsgruppe steht, zu einer Verbindung der Formel I, worin R für eine Säureschutzgruppe steht, umsetzt und dann die Schutzgruppe abspaltet, wobei man eine Verbindung der Formel I, worin R für H steht, erhält.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem man die Säureschutzgruppe durch Hydrolyse abspaltet.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem R für H, Benzyl oder eine C_1–4-Alkylgruppe steht.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem X für Halogen, eine gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonyloxygruppe oder eine Alkylsulfonyloxygruppe steht.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem man die Base unter Carbonaten, Hydrogencarbonaten oder Hydroxiden von Alkalimetallen auswählt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem es sich bei der Verbindung der Formel I um das S-Enantiomer handelt.