DE60314410T2

DE60314410T2 - Verfahren zur herstellung von modafinil

Info

Publication number: DE60314410T2
Application number: DE60314410T
Authority: DE
Inventors: Graziano Castaldi; Vittorio Lucchini; Antonio Tarquini
Original assignee: Dipharma Francis SRL
Current assignee: Dipharma Francis SRL
Priority date: 2002-05-10
Filing date: 2003-04-23
Publication date: 2008-02-14
Anticipated expiration: 2023-04-24
Also published as: US20050154063A1; IL165121A0; US7057068B2; AU2003227668A1; DK1503983T3; WO2003095423A1; JP2005525420A; PT1503983E; CA2485428A1; EP1503983A1; MXPA04011141A; DE60314410D1; EA200401235A1; ITMI20020991A1; KR20040108789A; EA007327B1; ES2286429T3; JP4351626B2; ATE364593T1; EP1503983B1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Psychostimulantien, insbesondere ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]acetamid (1), das auch als Modafinil bekannt ist.
Technologischer Hintergrund
Modafinil (1) ist ein α₁-adrenerger Agonist mit einer psychostimulierenden Wirkung, der zur Behandlung von idiopathischer Narkolepsie eingesetzt wird.
Gegenwärtig umfasst eine Anzahl bekannter synthetischer Verfahren ( US 4,177,290 , FR 2582038 und EP 0283362 ) als Hauptzwischenprodukt 2-[(Diphenylmethyl)sulfenyl]essigsäurechlorid (2), das durch die Behandlung mit Ammoniak in das Amid (3) umgewandelt und dann mit Wasserstoffperoxid oxidiert wird (Schema 1). Schema 1
Alle diese Verfahren haben den Umstand gemeinsam, dass die Oxidation mit Wasserstoffperoxid nicht selektiv das Sulfoxid, sondern auch das Sulfon (4) ergibt:
US 4,177,290 offenbart ein alternatives Verfahren für die Anwendung im industriellen Maßstab (Schema 2). Benzhydrol (5), Thioharnstoff (6) und 2-Chloressigsäure (7) reagieren in Anwesenheit von Bromwasserstoffsäure, um 2-[(Diphenylmethyl)sulfenyl]essigsäure (8) zu ergeben, die mit Wasserstoffperoxid oxidiert wird, um 2-[2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]essigsäure (9) zu ergeben. Diese wird mit NaHCO₃ und Dimethylsulfat umgesetzt und der entstehende Methylester (10) wird durch die Behandlung mit Ammoniak zu Modafinil umgewandelt. Schema 2
Allerdings ist das Endprodukt schwierig aus 2-[2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]essigsäure (9) und dem Methylester davon (10) aufzureinigen (es sind zwei Umkristallisationsschritte erforderlich) und die Gesamtverfahrensausbeute beträgt 41 Darüber hinaus umfasst das Verfahren die Verwendung von Dimethylsulfat, welches ein cancerogenes Reagenz ist.
Gemäß EP 0233106 und US 4,927,855 , welche die optisch aktiven Formen von Modafinil betreffen, wird die optisch aktive 2-[2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]essigsäure (9) mittels NaHCO₃ und Dimethylsulfat in den Methylester (10) umgewandelt, und wird dann einer Transamidierungsreaktion mit Ammoniak unterzogen.
WO 02/10125 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Modafinil und seinen Polymorphen mittels Oxidation von 2-[(Diphenylmethyl)sulfenyl]acetamid (3) mit Wasserstoffperoxid in Anwesenheit einer anorganischen Säure und eines Alkohols oder eines Phasentransferkatalysators; dies löst das Problem der Überoxidation.
Allerdings ist ein Rekristallisationsschritt notwendig, um das Endprodukt mit einer pharmazeutisch annehmbaren Reinheit zu erhalten. Es wäre daher vorteilhaft, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, dass nicht nur die Sulfonbildung verhindert, sondern auch Modafinil direkt mit einer pharmazeutisch annehmbaren Reinheit liefert.
Ausführliche Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]acetamid (1)
umfassend die folgenden Schritte:

a) Oxidation von Natrium-2-[(diphenylmethyl)sulfenyl]acetat (11)
mit Natriumhypochlorit, um Natrium-2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetat (12) zu erhalten;
b) Hydrolyse von Natrium-2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetat (12), um 2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]essigsäure (9) zu erhalten;
c) Umwandlung der 2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]essigsäure zu 2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]acetamid durch Behandlung mit einem Kondensationsmittel und Ammoniak.

Natrium-2-[(diphenylmethyl)sulfenyl]acetat (11) ist eine bekannte Verbindung, insbesondere wird Verbindung (15), wie bei Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi, 9(2), 132 – 134 (1999) (Schema 3) erhalten. Schema 3
Die Reaktion von Diphenylchlormethan (13) und Ethylmercaptoacetat (14) in Anwesenheit einer Base und bei Temperaturen, die von –10 °C bis 80 °C, vorzugsweise von 0 °C bis 50 °C, reichen, ergibt 2-[(Diphenylmethyl)sulfenyl]essigsäureethylester (15) in Ausbeuten größer als 70
Die Reaktion wird in Anwesenheit von Basen, wie Alkali- und Erdalkalimetalloxide und -hydroxide, Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate und -bicarbonate, Alkoxide und Alkoxide in alkoholischer Lösung durchgeführt, in Mengen, die von 1 bis 5 Äquivalenten, vorzugsweise von 1,1 bis 2 Äquivalenten, reichen.
Das Lösungsmittel kann aus Toluol, chlorierten Lösungsmitteln, vorzugsweise Dichlormethan, Estern, vorzugsweise Ethylacetat, Ethern, vorzugsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Dimethylformamid, Cyclohexan, Alkoholen, vorzugsweise Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ketonen, vorzugsweise Aceton oder einer Mischung davon ausgewählt werden, in Mengen, die von 1 bis 10 Volumen, vorzugsweise von 3 bis 6 Volumen reichen.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird der Ester der Formel (15) nicht isoliert, sondern wird direkt hydrolysiert in Anwesenheit von wässrigen Lösungen von Oxiden, Hydroxiden, Alkali- und Erdalkalimetallcarbonaten und -bicarbonaten, in Mengen, die von 1 bis 5 Äquivalenten, vorzugsweise von 1,1 bis 2 Äquivalenten, reichen, um das Natriumsalz (11) zu ergeben.
Erfindungsgemäß wird die Oxidation des Salzes (11) mittels Abdestillation der Wasser-Lösungsmittelmischung, Aufnahme des Rests in Wasser und Behandlung mit einer wässrigen Natriumhypochloridlösung bei Konzentrationen, die von 2 bis 30 %, vorzugsweise von 5 bis 15 % reichen, in Mengen, die von 1 bis 5 Äquivalenten, vorzugsweise von 1,1 bis 2 Äquivalenten reichen, durchgeführt. Die Reaktion wird bei Temperaturen, die von –10 bis 80 °C, vorzugsweise von 10 bis 60 °C, reichen, ausgeführt.
Nach Abschluss der Reaktion wird die Mischung mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, extrahiert und die wässrige Phase wird mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Schwefel-, Phosphorsäuren, vorzugsweise Schwefelsäure, angesäuert, um die entsprechende 2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]essigsäure (9), in Ausbeuten von 75 – 80 % des isolierten Produktes, in im Wesentlichen reiner Form und frei von dem entsprechenden Sulfon zu erhalten. Das Zwischenprodukt Natrium-2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetat (12), die wahlweise isoliert werden kann, ist neu und ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung.
Die Umwandlung der Säure (9) in Modafinil wird durch die Behandlung mit Kondensationsmitteln und Ammoniak durchge führt. Das herkömmliche Verfahren der chemischen Aktivierung der Carboxylgruppe, d.h. die Überführung der Säure in das entsprechende Chlorid, ist mit der Sulfoxidgruppe nicht zu vereinbaren (siehe Oae „Organic Chemistry of Sulfur" Plenum Press N.Y. 1977 Seite 406), die unter diesen Bedingungen zum Sulfid reduziert werden würde.
Das Kondensationsmittel wird vorzugsweise aus N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Carbonylditriazol, Dicyclohexylcarbodiimid, vorzugsweise N,N'-Carbonyldiimidazol, in Mengen ausgewählt, die von 1 bis 5 Äquivalenten, vorzugsweise von 1,1 bis 2,0 Äquivalenten, reichen. Das Reaktionslösungsmittel wird aus Toluol, chlorierten Lösungsmitteln, vorzugsweise Dichlormethan, Estern, vorzugsweise Ethylacetat, Ethern, vorzugsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Dimethylformamid, Cyclohexan, Ketonen, vorzugsweise Aceton, in Mengen ausgewählt, die von 1 bis 10 Volumen, vorzugsweise von 3 bis 6 Volumen reichen. Gemäß einer bevorzugten Ausführung der Erfindung ist das Lösungsmittel Dichlormethan. Die Reaktion wird bei einer Temperatur, die von –10 °C bis 50 °C, vorzugsweise von 0 °C bis 20 °C, reicht, durchgeführt.
Die Reaktion verläuft über ein reaktives Zwischenprodukt, das nicht isoliert wird und das mit Ammoniakgas bei einer Temperatur, die von –10 °C bis 30 °C, vorzugsweise von 0 bis 10 °C, reicht, reagiert, um Modafinil zu ergeben. Ammoniak kann entweder in Gasphase oder als wässrige Lösung verwendet werden, in Konzentrationen, die von 5 bis 30 % und in Mengen, die von 1 bis 5 Äquivalenten, vorzugsweise von 1,2 bis 2 Äquivalenten, reichen.
Das Produkt wird in Ausbeuten von 70 – 75 % in Bezug auf [(Diphenylmethyl)sulfinyl]essigsäure und mit einer prozentualen HPLC-Reinheit von > 99,5 % erhalten.
Die Erfindung wird ausführlicher durch die folgenden Beispiele dargestellt.
Beispiele
Beispiel 1: Herstellung von 2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]essigsäure (9)
81,5 g einer unter inerter Atmosphäre gehaltenen 21%-igen Natriumethoxidlösung in Ethanol (0,237 Mol Natriumethoxid) werden mit 28,6 g (0,237 Mol) Ethylmercaptoacetat (14) versetzt. Die gerührte Mischung wird auf 30 – 35 °C Innentemperatur erhitzt und 45 g (0,22 Mol) Diphenylchlormethan (13) werden innerhalb von 15' zugegeben. Nach Abschluss der Zugabe wird die Masse unter Rühren bei 30 – 35 °C für 4 h gehalten. Nach Abschluss der Reaktion werden 24 ml einer 30%-igen Natriumhydroxidlösung (0,239 Mol) innerhalb von 15 – 20' zugegeben, wobei die Innentemperatur bei 30 – 35 °C gehalten wird. Nach Abschluss der Zugabe wird die Mischung für weitere 30' gerührt, dann werden die Lösungsmittel abdestilliert bis eine Innentemperatur von 100 °C erreicht wird, wobei schrittweise ein äquivalentes Volumen Wasser dem Destillat während des Arbeitsablaufs zugegeben wird.
Die Masse wird auf 40 – 45 °C Innentemperatur abgekühlt und 360 ml einer wässrigen 5%-igen Natriumhypochloridlösung (0,24 Mol) werden innerhalb von ungefähr 2 Stunden zugegeben.
15' nach dem Abschluss der Zugabe wird die Masse auf 20 – 25 °C Innentemperatur abgekühlt, mit 180 ml Toluol versetzt und mit 88 ml 50%-iger Schwefelsäure angesäuert, wobei ein pH von 2 erhalten wird; das ausgefällte Produkt wird filtriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, dann eingeengt und im Ofen unter Vakuum bei einer Temperatur von 55 – 60 °C getrocknet, wobei 44 g (0,16 Mol) 2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]essigsäure (9) (Ausbeute: 73 %) erhalten werden.
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 3,20 – 3,25 (d, 1H); 3,63 – 3,68 (d, 1H) (J = 12 Hz) ; 5,29 (s, 1H); 7,38 – 7,49 (m, 10 H).
Beispiel 2: Herstellung von 2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]acetamid (Modafinil)
Verfahren 1
Eine auf 15 °C gekühlte Lösung aus 10 g (0,036 Mol) 2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]essigsäure (9) in 66 g Dichlormethan wird mit 6,8 g (0,042 Mol) N,N'-Carbonyldiimidazol in 5 Teilen von jeweils 1,3 g versetzt. Nach Abschluss der Zugabe wird die Masse auf 0 – 5 °C abgekühlt und Ammoniakgas wird eingeblasen. Anschließend wird die Innentemperatur auf 20 – 25 °C gebracht und diese Bedingungen werden für ungefähr 30' beibehalten, dann wird die Mischung mit 50 ml Wasser verdünnt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird mit 40 ml Wasser versetzt und Dichlormethan wird unter Atmosphärendruck abdestilliert.
Die Masse wird auf 20 – 25 °C abgekühlt und mit 20 ml Ethylacetat versetzt und für ungefähr 1 Stunde weitergerührt; das Präzipitat wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen, um 6,9 g (0,025 Mol) 2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]acetamid (Modafinil) (Ausbeute: 70 %, HPLC-Reinheit > 99.5%) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 3,22 – 3,27 (d, 1H); 3,63 – 3,68 (d, 1H) (J = 12 Hz); 5,32 (s, 1H); 7,38 – 7,49 (m, 10 H).
Beispiel 3: Herstellung von 2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]acetamid (Modafinil)
Verfahren 2
Eine auf 15 °C gekühlte Lösung aus 20 g (0,073 Mol) 2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]essigsäure (9) in 132 g Dichlormethan wird mit 13,6 g (0,084 Mol) N,N'-Carbonyldiimidazol in 5 Teilen von jeweils 2,7 g versetzt. Nach Abschluss der Zugabe wird die Masse auf 0 – 5 °C abgekühlt und mit 120 ml (1,06 Mol) einer wässrigen 15%-igen Ammoniaklösung versetzt. Anschließend wird die Innentemperatur auf 20 – 25 °C gebracht und diese Bedingungen werden für ungefähr 30' beibehalten, dann wird die Mischung mit 100 ml Wasser verdünnt. Die Phasen werden getrennt, die untere organische Phase wird mit 80 ml Wasser versetzt und Dichlormethan wird unter Atmosphärendruck abdestilliert.
Die Masse wird auf 20 – 25 °C abgekühlt und mit 40 ml Ethylacetat versetzt und für ungefähr 1 Stunde weitergerührt; das Präzipitat wird abgefiltert und mit Wasser gewaschen, um 14,4 g 2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]acetamid (Modafinil) (Ausbeute: 72,2 %, HPLC-Reinheit > 99.5%) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 3,22 – 3,27 (d, 1H); 3,63 – 3,68 (d, 1H) (J = 12 Hz); 5,32 (s, 1H); 7,38 – 7,49 (m, 10 H).

Claims

Verfahren zur Herstellung von 2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]acetamid (1)
umfassend die folgenden Schritte: a) Oxidation von Natrium-2-[(diphenylmethyl)sulfenyl]acetat (11)
mit Natriumhypochlorit, um Natrium-2-[(diphenylmethyl) sulfinyl]acetat (12) zu erhalten
b) Hydrolyse von Natrium-2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetat, um 2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]essigsäure (9) zu erhalten
c) Umwandlung der 2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]essigsäure (9) zu 2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]acetamid (1) durch Behandlung mit einem Kondensationsmittel und Ammoniak.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das Kondensationsmittel unter N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Carbonylditriazol und Dicyclohexylcarbodiimid ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 2, worin das Kondensationsmittel N,N'-Carbonyldiimidazol ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Menge an Natriumhypochlorit von 1 bis 5 Äquivalenten reicht.
Verfahren nach Anspruch 4, worin die Menge an Natriumhypochlorit von 1,1 bis 2 Äquivalenten reicht.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das Natriumhypochlorit in einer wässrigen Lösung in Konzentrationen von 2 bis 30% verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 6, worin das Natriumhypochlorit in einer wässrigen Lösung in Konzentrationen von 5 bis 15% verwendet wird.
Natrium-2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetat.