PT1503983E

PT1503983E - Um processo para a preparação de modafinil.

Info

Publication number: PT1503983E
Application number: PT03725083T
Authority: PT
Inventors: Graziano Castaldi; Antonio Tarquini; Vittorio Lucchini
Original assignee: Dipharma Francis Srl
Priority date: 2002-05-10
Filing date: 2003-04-23
Publication date: 2007-07-31
Also published as: JP2005525420A; IL165121A0; ITMI20020991A0; ITMI20020991A1; US20050154063A1; WO2003095423A1; ES2286429T3; EA200401235A1; CA2485428A1; DE60314410T2; KR20040108789A; MXPA04011141A; EP1503983A1; US7057068B2; PL371679A1; EA007327B1; AU2003227668A1; DE60314410D1; DK1503983T3; JP4351626B2

Description

1

Descrição *0M PROCESSO: A FEEPMmÇAO DE MCDMTSÍIL»

A presente invenção está relacionada com psicoestimulantes, em particular, com um processo novo para a preparação de 2-[ (difenilmetil) sulfinil] acetamida í.U.f também conhecido como modafinil.

0 modafinil (1) é um agonista al-adrenérgico com actividade psicoestimulante, usado no tratamento da narcolepsia idiopática.

Até ao presente, vários procedimentos sintéticos conhecidos (US 4,177,290, FR 2582038 e EP 0283362) envolvem como intermediário-chave o cloreto do ácido 2-[ (difenilmetil) sulfenil]acético (2), que é convertido na amida (3) por tratamento com amónia e é depois oxidado com peróxido de hidrogénio (esquema 1) ESQUEMA 1

Todos estes métodos partilham o facto de que a oxidação com peróxido de hidrogénio não é selectiva para o sulfóxido, mas também origina a sulfona (4):

0 documento US 4,177,290 revela um processo alternativo para aplicação numa escala industrial (esquema 2). Faz-se reagir benzidrol (5), tioureia (6) e ácido 2-cloroacético (7) na presença do ácido bromidrico, para se obter o ácido 2-[ (difenilmetil)sulfenil]acético(8) , que é oxidado com peróxido de hidrogénio para proporcionar o ácido 2-[2-[ (difenilmetil)sulfinil]acético (9). Este é posto em reacção com HMíQO:;; e sulfato de dimetilo, e o éster de metilo (10) resultante é convertido em modafinil através de tratamento com amónia. ESQUEMA 2 I ' v? Γ5 ·*· f .4¾ &¥ 3¾ ..........«> m... -ήτ s (*) m d "OQÔH $ 1 *U>, u

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No entanto, o produto final é difícil de purificar a partir do ácido 2-[2-[(difenilmetil)sulfinil]acético (9) e do éster de metilo (10) do mesmo (são necessários dois passos de recristalização) e o rendimento do processo global é de 41%. Além disso, o processo envolve o uso de sulfato de dimetilo, que é um reagente cancerígeno.

De acordo com a EP 0233106 e US 4,927,855, respeitantes a formas opticamente activas de modafinil, o ácido 2-[2-[(difenilmetil)sulfinil]acético (9) opticamente activo é convertido no éster de metilo (10) com NmHCQu e sulfato de dimetilo, e depois é sujeito a uma reacção de transamidação com amónia. A WO 02/10125 revela um método para a preparação de modafinil e dos seus polimorfos por oxidação de 2-[(difenilmetil)sulfenil]acetamida (3) com peróxido de hidrogénio na presença de um ácido mineral e de um álcool ou um catalisador de transferência de fase; isto elimina o problema do excesso de oxidação. No entanto, é necessário um passo de recristalização para obter o produto final com uma pureza farmacologicamente aceitável. Por isso, será vantajoso proporcionar um método que não só previne a formação da sulfona, mas que também origina directamente o modafinil com uma pureza farmacologicamente aceitável. A presente invenção relaciona-se com um processo para a preparação de 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida (1) •5: ,1 N,#·' A. ·.;· 'V "S V v O o I . i I b que compreende os seguintes passos: a) oxidação do 2-[(difenilmetil)sulfenil]acetato de sódio (11) com hipoclorito de sódio para [(difenilmetil)sulfinil]acetato de sódio (12) originar 2- yy y Ί»» y# 6 b) hidrólise de 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato de sódio (12) para originar ácido 2- [(difenilmetil)sulfinil]acético (9); '•v:

'1'° íSSÍiÉf

Cd conversão do ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético em 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida através do tratamento com um agente de condensação e amónia. 0 2-[(difenilmetil)sulfenil]acetato de sódio (11) é um composto conhecido, em particular, o composto (15) é obtido como descrito em Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi, 9 (2), 132-134 (1999) (esquema 3). ESQUEMA 3 Λ base V·# (14) >*SV •so**

á>r wi J m> I 'J- 1 a$) A reacção de difenilclorometano (13) e mercaptoacetato de etilo (14) na presença de uma base e a temperaturas no intervalo de -10°C a 80°C, de preferência entre 0°C e 50°C, origina o éster etílico do ácido 2-[(difenilmetil)sulfenil] acético (15) com rendimentos superiores a 70%. A reacção é realizada na presença de bases tais como óxidos e hidróxidos alcalinos e alcalino-terrosos, carbonatos e bicarbonatos alcalinos e alcalino-terrosos, alcóxidos e alcóxidos em solução alcoólica, em quantidades que variam entre 1 e 5 equivalentes, preferivelmente entre 1,1 e 2 equivalentes. O solvente pode ser seleccionado a partir de tolueno, solventes clorados, preferivelmente diclorometano, ésteres, preferivelmente acetato de etilo, éteres, preferivelmente éter dietílico, tetrahidrofurano, solventes apróticos dipolares, preferivelmente dimetilformamida, ciclohexano, álcoois, preferivelmente metanol, etanol e isopropanol, cetonas, preferivelmente acetona, ou uma sua mistura, em quantidades que variam entre 1 e 10 volumes, preferivelmente entre 3 e 6 volumes.

No processo da presente invenção, o éster da fórmula (15) não é isolado, mas é directamente hidrolisado para oriqinar o sal de sódio (11) na presença de soluções aquosas de óxidos, hidróxidos, carbonatos e bicarbonatos alcalinos e alcalino-terrosos, em quantidades que variam entre 1 e 5 equivalentes, preferivelmente entre 1,1 e 2 equivalentes.

De acordo com a invenção, a oxidação do sal (11) é realizada por destilação da mistura água - solvente, recuperação do resíduo com água e tratamento com uma solução aquosa de hipoclorito de sódio em concentrações que variam entre 2 e 30%, preferivelmente entre 5 e 15%, em quantidades que variam entre 1 e 5 equivalentes, preferivelmente entre 1,1 e 2 equivalentes. A reacção é realizada a temperaturas que variam entre -10 e 80°C, preferivelmente entre 10 e 60°C.

Após a reacção ser completada, a mistura é extraída com um solvente orgânico, preferivelmente tolueno, e a fase aquosa é acidificada com ácidos minerais tais como os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, preferivelmente ácido sulfúrico, para originar o ácido 2-[ (difenilmetil)sulfinil] acético (9) correspondente, com rendimentos de 75-80% do produto isolado, na forma substancialmente pura e livre da sulfona correspondente. O composto intermediário, o 2-[ (difenilmetil)sulfinil]acetato de sódio (12), que pode ser opcionalmente isolado, é novo e é um outro objecto da invenção. A transformação do ácido (9) em modafinil é realizada por tratamento com agentes de condensação e amónia. 0 método convencional de activação química do grupo carboxilo, i.e., a transformação do ácido no cloreto correspondente, não é compatível com o grupo sulfóxido (consultar Oae "Organic Chemistry of Sulfur" Plenum Press N.Y. 1977 p. 406), que seria reduzido a sulfito nestas condições. 0 agente de condensação e seleccionado, preferivelmente, a partir de N,Ν'-carbonildiimidazol, N,N'-carbonilditriazol, diciclohexilcarbodiimida, preferivelmente N,Ν'-carbonildiimidazol, em quantidades no intervalo de 1 a 5 equivalentes, preferivelmente de 1,1 a 2,0 equivalentes. 0 solvente da reacção é seleccionado a partir de tolueno, solventes clorados, preferivelmente diclorometano, ésteres, preferivelmente acetato de etilo, éteres, preferivelmente éter dietílico, tetrahidrofurano, solventes apróticos dipolares, preferivelmente dimetilformamida, ciclohexano, cetonas, preferivelmente acetona, em quantidades que variam entre 1 e 10 volumes, preferivelmente entre 3 e 6 volumes. De acordo com uma modalidade preferida da invenção o solvente é diclorometano. A reacção é realizada a uma temperatura que varia entre -10 e 50°C, preferivelmente entre 0 e 20°C. A reacção efectua-se através dum intermediário reactivo que não é isolado e que é posto em reacção com gás de amónia a uma temperatura entre -10 e 30 °C, preferivelmente entre 0 e 10°C, para originar o modafinil. A amónia pode ser usada quer na fase gasosa quer em solução aquosa, em concentrações que variam entre 5 e 30% e em quantidades entre 1 e 5 equivalentes, preferivelmente entre 1,2 e 2 equivalentes. 0 produto é obtido com um rendimento de 70-75% com respeito ao ácido [(difenilmetil)sulfinil]acético e apresentando uma pureza > 99,5% avaliada por meio de HPLC. A invenção está ilustrada em maior detalhe através dos exemplos seguintes.

EXEMPLOS

Exemplo_lj_preparaçao_de_ácido_2- [(difenilmetil)sulfinil] acético (9) 81,5 g de uma solução de etóxido de sódio a 21% em etanol (0,237 moles de etóxido de sódio), mantidos sob atmosfera inerte, são adicionados a 28,6 g (0,237 moles) de mercaptoacetato de etilo (14) . A mistura é agitada e aquecida a 30-35°C de temperatura interna e são adicionados 45 g (0,22 moles) de difenilclorometano (13) em 15'. Após a adição ter sido concluída, a massa é mantida sob agitação a 30-35°C durante 4h. Após a reacção estar completa, são adicionados 24 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 30% (0,239 moles) durante 15-20', mantendo-se a temperatura interna a 30-35°C. Após a adição estar completa, a mistura é mantida sob agitação durante cerca de 30', depois os solventes são destilados até a temperatura interna alcançar os 100°C, adicionando-se gradualmente um volume igual de água ao destilado durante a operação. A massa é arrefecida a 40-45°C de temperatura interna e são adicionados 360 ml de uma solução aquosa de hipoclorito de sódio a 5% (0,24 moles), no espaço de tempo de cerca de 2 horas. 15' depois do fim da adição, a massa é arrefecida para 20-25°C de temperatura interna, são adicionados 180 ml de tolueno e acidifica-se com 88 ml de ácido sulfúrico a 50%, mantendo o pH a 2; o produto precipitado é filtrado, lavado com água até a neutralidade, depois é comprimido e seco num forno de vácuo a uma temperatura de 55-60°C, obtendo-se desta forma 44 g (0,16 moles) de ácido 2-[(difenilmetil) sulfinil] acético (9) (rendimento: 73%). 1H-NMR (CDCl;:, 6 ppm) : 3,20-3,25 (d, 1H) ; 3,63-3,68 (d, 1H) (J = 12 Hz); 5,29 (s, 1H); 7,38-7,49 (m, 10 H)

Exemplo 2: preparação de 2-[(difenilmetil) sulfinil] acetamida (modafinil) Método 1 A uma solução de 10 g (0,036 moles) de ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético (9) em 66 g de diclorometano arrefecido a 15°C é adicionado 6,8 g (0,042 moles) de N, N'-carbonildiimidazol em 5 porções de 1,3 g cada. Após a adição estar completa, a massa é arrefecida para 0-5°C e é borbulhado gás de amónia nesta. De seguida, a temperatura interna é levada para 20-25°C, mantendo-se estas condições durante cerca de 30', após o que a mistura é diluída com 50 ml de água. As fases são separadas, a fase orgânica são adicionados 40 ml de água e o diclorometano é destilado a pressão atmosférica. A massa é arrefecida para 20-25°C e acrescenta-se 20 ml de acetato de etilo, mantendo-se sob agitação durante cerca de 1 hora; o precipitado é filtrado, lavado com água para se obter $ g (0,025 moles) de 2- [(difenilmetil)sulfinil] acetamida (modafinil) (rendimento: 70%, pureza HPLC >99,5%). 1H-NMR iCSCl;:, 6 ppm) : 3,22-3,27 (d, 1H) ; 3,63-3,68 (d, 1H) (J = 12 Hz); 5,32 (s, 1H); 7,38-7,49 (m, 10 H).

Exemplo 3: preparação de 2-[(difenilmetil)sulfinil] acetamida (modafinil) Método 2 A uma solução de 20 g (0,073 moles) de ácido 2-[ (difenilmetil) sulfinil] acético (9) em 132 g de diclorometano arrefecido a 15°C é adicionado 13,6 g (0,084 moles) de N,N'-carbonildiimidazol em 5 porções de 2,7 g cada. Após a adição estar completa, a massa é arrefecida para 0-5°C e acrescenta-se 120 ml (1,06 moles) de uma solução aquosa de amónia a 15%. De seguida, a temperatura interna é levada para 20-25°C, mantendo-se estas condições durante cerca de 30' , após o que a mistura é diluída com 100 ml de água. As fases são separadas, a fase orgânica inferior são adicionados 80 ml de água e o diclorometano é destilado a pressão atmosférica. A massa é arrefecida para 20-25°C e adiciona-se 40 ml de acetato de etilo, mantendo-se sob agitação durante cerca de 1 hora; o precipitado é filtrado e lavado com água para se obter 14,4 g de 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida (modafinil) (rendimento: 72,2%, pureza HPLC >99,5%). 1H-NMR (C:DCI;u δ ppm) : 3,22-3,27 (d, 1H) - 3, 63-3, 68 (d, 1H) (J = 12 Hz); 5,32 (s, 1H); 7,38-7,49 (m, 10 H).

Esta lista de referências citadas pelo requerente destina-se apenas a conveniência do leitor. Estas não formam parte do documento de Patente Europeia. Mesmo tendo tomado um enorme cuidado na compilação das referências, não podem ser excluídos erros ou omissões, pelo que o EPO renuncia a todas as responsabilidades que daí possam advir.

Documentos de patentes citados na descrição u;:; 4177/90 Ã. 10003] m iisaoio 3 003] EB 0333332 â |0003] EB 0233190 [0007] 03 «17099 Ã í.pwn m LiS.i LI Z. Λ rooou

Outra literatura que não patente citada na descrição • Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi, 1999, vol. 9 (2), 132-134 [0010] • OAE Organic Chemistry of Sulfur. Plenum Press, 1977, 406 [0017]

Lisboa, 19/07/2007

Claims

Reivindicações 1. Um processo para a preparação de 2-[ (difenilmetil) sulfinil]acetamida (1) I 1 i I ts> que compreende os seguintes passos: a) oxidação do 2-[(difenilmetil)sulfenil]acetato de sódio (11) V com hipoclorito de sódio para originar 2-(difenilmetil) sulfinil]acetato de sódio (12) ; a'·' \\, .o*' ·'. 1 b) hidrólise de 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato de sódio (12) para originar [(difenilmetil)sulfinil]acético (9) ácido 2-

conversão do ácido 2- [(difenilmetil)sulfinil]acético (9) em 2- [ (difenilmetil)sulfinil]acetamida (1) através do tratamento com um agente de condensação e amónia.
2. Um processo como reivindicado na reivindicação 1, caracterizado por o agente de condensação ser seleccionado de entre N, N'-carbonildiimidazol, Ν' Ν'-carbonilditriazol e diciclohexilcarbodiimida.
3. Um processo como reivindicado na reivindicação 2, caracterizado por o agente de condensação ser N, Ν' -carbonildiimidazol.
4. Um processo como reivindicado na reivindicação 1, caracterizado por a quantidade de hipoclorito de sódio variar entre 1 e 5 equivalentes.
5. Um processo como reivindicado na reivindicação 4, caracterizado por a quantidade de hipoclorito de sódio variar entre 1,1 e 2 equivalentes.
6. Um processo como reivindicado na reivindicação 1, caracterizado por o hipoclorito de sódio ser usado numa solução aquosa em concentrações que variam entre 2 e 30%.
7. Um processo como reivindicado na reivindicação 6, caracterizado por o hipoclorito de sódio ser usado numa solução aquosa em concentrações que variam entre 5 e 15%.
8. 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato de sódio. Lisboa, 19/07/2007