KR20050017776A - 글리메피라이드의 제조방법 - Google Patents

글리메피라이드의 제조방법

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KR20050017776A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(1)의 글리메피라이드(Glimepiride)의 제조방법에 관한 것으로, 특히, 맹독성인 포스겐 가스, 디포스겐 또는 트리포스겐을 아민과 반응시키거나, 아민을 유독성의 일산화탄소 가스 하에서 가압 반응 시켜야만 얻을 수 있는 페닐에틸이소시아네이트 및 트란스-4-메틸-시클로헥실이소시아네이트를 사용하지 않고도, 상기 글리메피라이드를 고순도, 고수율로 얻을 수 있어서, 경제적임과 동시에 그 제조 과정이 간편하고 또한 환경 친화적으로 제조할 수 있는 글리메피라이드의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]

Description

글리메피라이드의 제조방법{PROCESS FOR MANUFACTURING OF GLIMEPIRIDE}
본 발명은 하기 화학식(1)의 글리메피라이드(Glimepiride)의 제조방법에 관한 것으로, 특히, 맹독성인 포스겐 가스, 디포스겐 또는 트리포스겐을 아민과 반응시키거나, 아민을 유독성의 일산화탄소 가스 하에서 가압 반응 시켜야만 얻을 수 있는 페닐에틸이소시아네이트 및 트란스-4-메틸-시클로헥실이소시아네이트를 사용하지 않고도, 상기 글리메피라이드를 고순도, 고수율로 얻을 수 있어서, 경제적임과 동시에 그 제조 과정이 간편하고 또한 환경 친화적으로 제조할 수 있는 글리메피라이드의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식(1)로 표시되는 글리메피라이드는 그 화학명칭이 N-[4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술포닐]-N'-트란스-4-메틸시클로헥실우레아로서, 독일 훽스트사에서 개발한 인슐린의 분비를 촉진시키는 술포닐우레아 계열의 당뇨병 치료제이며, 특히, 다른 술포닐우레아보다 강력한 혈당 강하 효과를 보이는 반면, 심혈관계 부작용이 적어 경구 혈당 강하제로서 널리 사용되고 있다.
상기 글리메피라이드의 제조방법은 독일 특허 제 2951135 호와 미국 특허 제 4379785 호, 대한민국 특허 제 1969 호에 공지되어 있는바, 그 제조방법을 요약하면, 하기의 반응식(1)에서 볼 수 있는 바와 같이, 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린을 화학식(2)의 2-페닐에틸-이소시아네이트와 반응시켜 화학식(3)의 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카르복사미드를 수득하고, 이것과 클로로술폰산(ClSO3H)을 반응시켜 소정의 술포닐클로라이드 화합물을 수득한 후, 이러한 술포닐클로라이드 화합물과 암모니아를 반응시켜 화학식(4)의 술폰아미드 화합물을 수득한다. 그리고 나서, 상기 술폰아미드 화합물을 화학식(5)의 시클로헥실이소시아네이트와 반응시켜 최종적으로 글리메피라이드를 제조하였다.
[반응식 1]
그러나, 상기 반응식(1)에서 보는 바와 같이, 이러한 종래의 제조 방법에 있어서는, 첫 반응 단계에서 페닐에틸이소시아네이트를 사용하고, 마지막 반응단계에서 트란스-4-메틸-시클로헥실이소시아네이트를 반응물로 사용하여 글리메피라이드를 수득할 수 있도록 되어 있는 바, 이러한 이소시아네이트 화합물은 해당되는 아민과 맹독성인 포스겐 가스, 디포스겐 혹은 트리포스겐을 반응시키거나, 아민을 유독성의 일산화탄소 가스 하에서 가압 반응시켜야 제조할 수 있는 고가의 화합물로써, 환경적 측면이나 경제적 측면에서 바람직하지 못한 점이 있었다.
또한, 대한민국 특허 제 1984 호에서는 N-[4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술포닐]-N'-4-메틸시클로헥실-티오우레아를 산화 수은으로 탈황화시켜, N-[4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술포닐]-N'-4-메틸시클로헥실-이소우레아 메틸 에테르를 제조하고, 이를 디옥산에 용해시켜 농염산을 가하는 등의 과정을 거쳐 글리메피라이드를 합성하는 방법이 기술되어 있다.
그러나, 이 또한 산화 수은과 같이 중독 증세를 일으킬 수 있는 유독성 물질을 사용하여야 한다는 문제점을 내포하고 있다.
한편, 대한민국 특허 제 1970 호에서는 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린 -1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술폰아미드와 시클로헥실-이소시아네이트로부터 제조된 N-[4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술포닐] -N'-4-메틸시클로헥실-티오우레아에서 티오우레아 그룹 중 유황원자를 중금속의 옥사이드 또는 염, 과산화수소, 과산화나트륨, 아질산 또는 과망간산염 등의 산화제로 처리하여 산소원자로 치환시키거나, 티오우레아를 포스겐 또는 오염화인으로 처리하여 탈황화시켜 글리메피라이드를 합성하는 제법이 기술되어있다.
그러나, 반응의 초기 단계에서 여전히 맹독성 가스에 의해 제조될 수 있는 시클로헥실-이소시아네이트가 사용되어야 하는 문제점과 탈황화를 위하여 중금속의 옥사이드, 포스겐 등을 사용하여야 하는 문제점이 있다.
또한, 대한민국 특허 제 1971 호에서는 N-(4-[2-아미노-에틸]-벤젠술포닐)-N'-4-메틸시클로헥실우레아를 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복실산 클로라이드와 반응시켜 글리메피라이드를 합성하는 제법이 기술되어 있다.
그러나, 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복실산 클로라이드의 제조를 위해서는 유독성의 포스겐이 필요하게 되는바, 여전히 상기의 다른 발명들과 유사한 문제점을 내포하고 있다.
이와 같이, 종래의 제조방법들에서는 맹독성의 포스겐 가스 또는 유독성의 일산화탄소 가스 등에 의해서 제조될 수 있는 페닐에틸이소시아네이트 및/또는 트란스-4-메틸-시클로헥실이소시아네이트 등의 이소시아네이트계 화합물을 사용하여 글리메피라이드를 수득할 수 있도록 되어 있거나, 이러한 이소시아네이트계 화합물을 사용하지 않는다 하더라도 여전히 포스겐 이나 다른 유독성 물질 또는 유해물질들, 즉 산화수은, 중금속의 옥사이드 등이 사용되어야 한다는 문제점이 있다.
이러한 맹독성 유독물질 또는 유해물질들을 사용하는 것은 인체에 유해하고, 환경 문제를 야기시킬 수 있을 뿐만 아니라, 그 위험을 최소화하기 위해서는 설비에 많은 비용이 소요되는 문제가 있었던 것이 사실이다.
이러한 종래 기술의 문제점으로 인하여, 글리메피라이드를 고순도, 고수율로 편리하게 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 보다 환경 친화적이고 경제적인 글리메피라이드의 제조방법이 절실히 요구되어 왔다.
이에 본 발명자들은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여, 유독성의 반응조건을 통해 제조되는 페닐에틸이소시아네이트를 사용하지 않고, 대체 시약으로 히드록시카르바모일아자이드를 사용하여 커티우스 자리옮김반응 (Curtius rearrangement reaction)에 의하는 한편, 고가인 트란스-4-메틸-시클로헥실이소시아네이트를 사용하지 않고, N,N'-카르보닐디이미다졸과같은 카르보닐화 시약과 트란스-4-메틸-시클로헥실아민과의 반응에 의함으로써, 이소시아네이트 화합물을 사용하지 않고서 글리메피라이드를 제조할 수 있는 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 글리메피라이드를 고순도, 고수율로, 보다 안전하고, 경제적이며, 환경 친화적으로 제조하는 방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 a) 히드록시카르바모일 클로라이드(HCC)와 소디움아자이드를 반응시켜 히드록시카르바모일아자이드를 합성한후, 이를 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린과 반응시킴으로써 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카르복사미드를 제조하는 단계;
b) 상기 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카르복사미드를 클로로술폰산과 반응시켜 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술포닐클로라이드를 합성하고, 이를 암모니아와 반응시켜 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술폰아미드를 제조하는 단계;
c) N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI)과 트란스-4-메틸-시클로헥실아민을 반응시켜 생성된 활성화된 중간체를, 염기의 존재 하에서 상기 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술폰아미드와 반응시켜, 글리메피라이드를 얻는 단계를 포함하는 글리메피라이드의 제조방법을 제공한다.
이 때 상기 a)단계의 히드록시카르바모일아자이드는, 5℃~35℃의 온도에서 물에 녹인 소디움아자이드와 비극성용매에 녹인 히드록시카르바모일 클로라이드를 반응시켜 비극성 용매에 녹아 있는 상태로 제조될 수 있다. 또한, 상기 a)단계의 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카르복사미드는 1.0~2.0 당량의 히드록시카르바모일아자이드에 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린을 가하고, 40℃~120℃의 온도에서 가열 환류하여 커티우스 자리 옮김 반응을 일으키면서 커플링반응을 진행시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 b)단계의 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술포닐클로라이드는 10℃~60℃의 온도에서, 용매 없이 5~10 당량의 클로로술폰산과 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카르복사미드를 반응시켜 제조하거나 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카르복사미드를 디클로로메탄에 녹이고, 저온에서 2~5 당량의 클로로술폰산과 1~2당량의 티오닐클로라이드를 혼합해서 가한 것을 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 c)단계의 글리메피라이드는 50℃~120℃의 온도에서 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술폰아미드와 염기를 용매의 존재 하에서 반응시켜 생성되는 염상태의 반응액에, 상기의 활성화된 중간체를 1.0~2.0 당량 가하여 반응시킨 후 정제하여 제조하며, 이 때 상기 염기는 포타슘카르보네이트 1.5~2.5 당량 또는 소디움하이드라이드를 1.0~1.5 당량 사용하는 것이 바람직하다.
이러한 본 발명의 제조방법은 하기 반응식(2)에 나타난 바와 같다.
[반응식 2]
이하, 이러한 본 발명의 글리메피라이드의 제조방법을 각 단계별로 상세히 설명하도록 한다.
(1) 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)- 카르복사미드(화학식 3)의 제조
본 발명에 의한 제조방법에 있어서, 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카르복사미드를 제조하는 a)단계에 있어서는, 우선, 히드록시카르바모일 클로라이드(HCC)와 소디움아자이드를 반응시켜 히드록시카르바모일아자이드를 합성한 후, 이를 정제하지 않고, 커티우스 자리옮김반응(Curtius rearrangement reaction)을 이용하여 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린과 반응시킴으로써, 상기 화학식(3)의 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카르복사미드를 얻을 수 있다.
이러한 히드록시카르바모일아자이드의 구체적인 합성방법은 다음과 같다. 즉, 물에 녹인 소디움아자이드에 저온에서는 물과 섞이지 않는 비극성용매에 녹인 히드록시카르바모일 클로라이드를 적가하고, 추출건조하여 비극성용매에 녹아있는 상태의 히드록시카르바모일아자이드를 합성할 수 있다. 이 때 사용되는 비극성용매는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족탄화수소류, 에틸에테르, 이소프로필에테르와 같은 에테르류, 에틸아세테이트와 같은 아세테이트류, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤류, 헥산, 펜탄, 옥탄과 같은 지방족탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄과 같은 할로알칸류가 바람직하나, 그 중에서도 지방족탄화수소가 가장 바람직하다. 반응 온도는 5℃에서 35℃가 적절하고, 40℃ 이상에서는 커티우스 자리 옮김 반응이 진행되므로 그 온도를 넘지 않게 주의해야 한다. 상기 반응은 물과 섞이지 않는 유기용매와의 2상 표면에서 반응하는 것이므로 필요시에는 상이동 촉매(phase-transfer-catalysis)를 첨가할 수도 있다.
상기에서 얻어진 비극성 용매에 용해되어 있는 히드록시카르바모일아자이드에 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린을 가하여 커티우스 자리 옮김 반응을 수행하면서 커플링 반응을 진행시켜 상기 화학식(3)의 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카르복사미드를 얻을 수 있다. 이 때, 히드록시카르바모일아자이드를 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린에 대하여 1.0~2.0 당량을 사용하여 상기 화학식(3)의 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카르복사미드를 제조할 수 있다. 커티우스 자리옮김 반응이 진행되기 위해서는 가열되어야 하는데, 반응 온도는 40℃에서 120℃까지 가능하나, 80℃ 이상 온도에서 가열환류함이 바람직하다. 이러한 온도에서 커티우스 자리 옮김 반응이 가장 잘 일어날 수 있으므로 결과적으로 목적 화합물을 고수율로 얻을 수 있게 된다.
상기 반응에서 얻어진 반응액을 감압 농축하고, 에테르류나, 지방족 탄화 수소류를 가하여 고체화시킨 후 여과 건조하여 상기 화학식(3)의 3-에틸-4-메틸-2-옥소 -3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카르복사미드를 얻을 수 있다. 필요시 재결정으로 정제할 수도 있다.
이와 같은 본 발명에 의하면 페닐에틸이소시아네이트를 사용하지 않고, 대체 시약으로 히드록시카르바모일아자이드를 사용하여 커티우스 자리옮김 반응에 의함으로써, 포스겐 가스, 디포스겐 혹은 트리포스겐이나 일산화탄소와 같은 유독성 가스를 사용하는 것을 피할 수 있을 뿐 아니라, 고가의 이소시아네이트 화합물, 즉, 상기 페닐에틸이소시아네이트를 사용하지않고도 글리메피라이드를 제조할 수 있게 되는 것이다.
(2)4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술폰아미드(화학식 4)의 제조
또한, 본 발명의 제조 방법에 있어서, 상기 화학식(4)의 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술폰아미드를 제조하는 b)단계에 있어서는, 우선, 상기 화학식(3)의 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카르복사미드를 클로로술폰산과 반응시킨 후 분리하여 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술포닐클로라이드를 합성하고, 이를 정제하지 않은채 암모니아와 반응시킨후 재결정화하여 상기 화학식(4)의 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술폰아미드를 얻을 수 있다.
이와 같은 과정에서 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술포닐클로라이드를 제조하는 방법은 2가지가 가능하다. 첫째로, 용매없이 과량의 클로로술폰산에 상기 화학식(3)의 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카르복사미드를 가하여 생성된 목적 화합물을 여과하여 제조할 수 있다. 이 때 사용되는 클로로술폰산의 당량은 5~10당량이 바람직하나, 6당량이 가장 바람직하며, 반응 온도는 10℃~60℃가 바람직하나 40℃가 최적의 조건이 되어 특히 목적 화합물을 고수율로 얻을 수 있게 된다.
둘째로, 대한민국특허 공개번호 2002-0083568에서 공개된 방법을 적용하여 제조할 수 있다. 상기 화학식(3)의 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카르복사미드를 디클로로메탄, 디클로로에탄과 같은 할로알칸류에 녹이고, 저온에서 적당량의 클로로술폰산과 티오닐클로라이드(SOCl2)를 혼합하여 가한 후, 가열 환류하여 반응 완료 후에 얼음물을 가하여 유기 용매를 추출하고 나서, 감압 농축하여 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술포닐클로라이드를 제조할 수 있다. 이 때 사용되는 클로로술폰산은 2~5 당량이 바람직하나, 3당량이 가장 바람직하다. 티오닐클로라이드는 1~2당량이 바람직하나, 1.2당량이 가장 바람직하다.
상기에서 제조한 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술포닐클로라이드를 암모니아와 반응시킴으로써 상기 화학식(4)의 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술폰아미드를 얻을 수 있다. 암모니아와의 반응에서는 적당한 용매에 암모니아가스를 직접 통과시킴으로써 반응시킬 수도 있고, 암모니아 수용액을 사용하여 반응시킬 수도 있다. 그 중 에서 편리하기로는 암모니아 수용액을 사용하여 가열시킨후 반응완료후에 냉각시킴으로써 생성된 고체를 여과시켜 상기 화학식(4)의 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술폰아미드를 얻을 수 있다. 이 때 얻어진 상기 화학식(4)의 목적화합물이 수분을 함유하고 있어 다음 반응에 영향을 줄 수 있으므로, 재결정을 통하여 탈수 및 정제하는 과정이 필요하게 된다. 재결정 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알코올류, 케톤류 등이 바람직하다.
(3) 글리메피라이드의 제조
N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI)을 트란스-4-메틸-시클로헥실아민과 반응시킨 후 얻어진 활성화된 중간체를 정제하지 않고, 상기 화학식(4)의 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술폰아미드에 대하여 1.0~2.0 당량을 사용하여, 염기 존재하에서 반응시켜 글리메피라이드를 제조할 수 있다.
이와 같이 고가인 트란스-4-메틸-시클로헥실이소시아네이트를 사용하지 않고, N,N'-카르보닐디이미다졸과 같은 카르보닐화 시약과 트란스-4-메틸-시클로헥실아민과의 반응에 의함으로써, 상대적으로 저가로, 더욱 편리하고 안전하게 목적화합물을 얻을 수 있게된다.
상기의 활성화된 중간체는 하기 반응식(3)에서 나타낸 바와 같이 하기 화학식(7)의 화합물과 트란스-4-메틸-시클로헥실이소시아네이트의 혼합물로 이루어져 있다고 볼 수 있다. 이 혼합물은 더 이상 정제되지 않고 직접 다음 반응에 사용된다.
[반응식 3]
활성화된 중간체를 제조하는데 있어서, 사용될 수 있는 용매로는 아세토니트릴과 같은 니트릴류, 에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류, 에틸아세테이트와 같은 아세테이트류, 방향족 탄화수소류, 할로 알칸류, 케톤류, 디메틸 술폭사이드와 같은 술폭사이드류 또는 이들의 혼합용매가 가능하나, 그 중에서 에테르류가 바람직하다.
상기 화학식(4)의 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술폰아미드와 적당한 염기가 적당한 용매에서 반응하여 생성되는 염상태의 반응액에 상기에서 제조한 정제하지 않은 활성화된 중간체를 가하여 반응시키고, 정제하여 글리메피라이드를 제조할 수 있다. 이 때 사용되는 적당한 염기로는 무기염기와 유기 염기가 가능하다. 유기 염기로는 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데-7엔(DBU)와 같은 3차 아민으로 구성된 유기염기의 사용이 가능하다.
무기염기로는 알칼리금속이 함유된 무기염기, 알칼리토금속이 함유된 무기염기가 사용될 수 있다. 알칼리금속 무기염기로는, 소디움비카르보네이트, 소디움카르보네이트, 소디움히드록시드, 소디움알콕시드, 소디움하이드라이드(NaH)와 같은 소디움 금속이 함유된 무기염기, 포타슘카르보네이트, 포타슘히드록시드, 포타슘알콕시드와 같은 포타슘 금속이 함유된 무기염기, 리튬히드록시드와 같은 리튬금속이 함유된 무기염기, 세슘카르보네이트와 같은 세슘 금속이 함유된 무기염기가 있을 수 있으나, 그 중에서 포타슘카르보네이트와 소디움하이드라이드 염기가 바람직하며, 이 때 사용되는 포타슘카르보네이트는 1.5~2.5 당량, 소디움하이드라이드는 1.0~1.5 당량 사용하는 것이 바람직하다. 알칼리토금속 염기로는 칼슘카르보네이트, 칼슘히드록시드와 같은 칼슘염기가 가능하다.
상기 반응에 사용되는 적당한 용매로는 케톤류, 에테르류, 아미드류, 니트릴류, 아세테이트류, 술폭사이드류 또는 이들의 혼합용매가 사용될 수 있고, 그 중에서 에테르류와 케톤류 또는 이들의 혼합용매의 사용이 바람직하다.
반응온도는 상기 화학식(4)의 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술폰아미드와 염기가 염을 형성하기 위한 온도 이상이 필요한데, 50℃~120℃가 바람직하고, 그 중에서 70℃~110℃가 더욱 바람직하다. 전술한 반응조건으로 반응을 수행하면서 박막 크로마토그래피법이나, HPLC를 사용하여 반응속도를 점검하고, 반응 완료 후 감압 농축하여 물에 용해시키고, 묽은 염산을 사용하여 pH 3~5 정도의 약산성으로 pH를 조절하여 생성된 고체를 여과시키고, 재결정 등의 방법으로 정제하여 최종 목적화합물인 글리메피라이드를 분말상 또는 결정상으로 제조할 수 있다. 상기와 같은 조건으로 여과, 정제하면 기존의 방법에 의할 때보다 고순도의 글리메피라이드를 제조할 수 있게 된다.
본 발명에서 사용되는 시약들은 공지의 화합물들로서 공지의 방법으로 용이하게 제조되거나, 구입될 수 있다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 참고로 본원 발명을 상세히 설명하도록 한다. 다만, 본원 발명의 권리범위가 이에 한정되어 정해지는 것은 아니며, 다만 하나의 예시로 제시된 것이다.
실시예 1(a 단계)
; 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카르복사미드의 제조
소디움아자이드(NaN₃) 12g을 물 100ml에 녹이고, 5℃~10℃로 냉각하였다. 그 용액에 톨루엔 40ml를 가하였다. 그리고 이어서 톨루엔 50ml에 히드록시카르바모일 클로라이드(HCC) 20.6ml를 녹인 용액을 서서히 30분간 적가하였다. 적가 완료후에 1시간 동안 동일한 온도에서 교반시키면서 반응시켰다. 물층을 제거하고, 톨루엔 용액을 무수황산마그네슘으로 건조시킨후 여과시키고, 톨루엔 10ml로 세척하였다. 여과된 톨루엔 용액에 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린 13.5g을 가하여 서서히 교반시키면서 가열하였다. 특히, 40℃~60℃ 사이에 질소가 발생하므로 온도를 서서히 상승시켰다. 질소가 다 발생한 후에 3시간 동안 가열환류시켰다. 반응 완료후에 반응액을 감압 농축시킨 후 냉각시켜, 생성된 고체를 이소프로필에테르로 트리터레이션(Trituration)하고 여과하여 상기 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카르복사미드 26.4 g을 얻었다. (수율: 90%)
녹는점: 107℃
실시예 2 (b 단계)
4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술폰아미드의 제조
(방법 1)
클로로술폰산 20ml를 5℃에서 교반시키면서 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카르복사미드 13g을 서서히 30분 동안 가하였다. 다 가한 후에 30℃~40℃ 반응온도를 유지하면서 3시간 교반시키면서 반응시켰다. 반응 완료후에 얼음물 200g에 반응액을 적가하였다. 생성된 백색 고체를 여과한후 물로 세척하여 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술포닐클로라이드를 얻었다. 곧바로 정제하지 않고, 플라스크에 넣은후 암모니아 수용액 150ml를 가하여 1시간 동안 가열환류시켰다. 가열환류 동안 추가로 암모니아 수용액 50ml를 더 가하였다. 반응 완료후 반응액을 5℃~10℃로 냉각시킨 후에 생성된 백색 고체를 여과시킨후 물로 세척하였다. 얻어진 고체를 이소프로판올로 재결정화하여 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술폰아미드 13.3g을 얻었다. (수율=79%)
녹는점 : 181~182℃
¹H-NMR(DMSO-d6, 400MHz)
8.36(1H,t), 7.75(2H,d), 7.47(2H,d), 7.29(2H,s), 4.15(2H,s),
3.47~3.50(2H,m), 2.86~2.90(2H,m), 2.17~2.20(2H,q),
2.01(3H,s), 0.97(3H,t)
FAB-MS m/e: 352(M+1), 374, 307, 219, 181, 154, 126
(방법 2)
3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카르복사미드 10g에 디클로로메탄 30ml를 가하여 녹이고, 5℃~10℃로 냉각한 후에 클로로술폰산 8.6ml와 티오닐클로라이드 3.2ml를 순서대로 가하였다. 적가 완료후에 반응액을 3시간 동안 가열환류시켰다. 반응액을 10℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 70ml를 가하여 희석시킨뒤, 얼음물에 반응액을 서서히 적가한 다음 30분 동안 교반시켰다. 유기층을 추출하고, 냉각된 소디움카르보네이트 수용액으로 세척하고, 이어서 포화소금물로 세척한 다음, 반응액을 감압 농축시켰다. 농축하는 동안 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술포닐클로라이드가 석출되었다. 농축이 완료되면 암모니아 수용액 100ml를 가하여 가열환류시켰다. 가열환류 동안 추가로 암모니아 수용액 50ml를 더 가하였다. 반응 완료후 반응액을 5℃~10℃로 냉각시킨 후에 생성된 백색고체를 여과시키고, 물로 세척하였다. 얻어진 고체를 이소프로판올로 재결정화하여 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술폰아미드 10.5g을 얻었다.(수율 = 81.4%)
실시예 3(c 단계)
; N-[4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술포닐]-N'-트란스-4-메틸시클로헥실우레아(글리메피라이드)의 제조
(방법 1)
플라스크 1에서 N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI) 7.0g을 디옥산 50ml에 가하고, 질소 하에서 5℃로 냉각시킨뒤, 반응액에 트란스-4-메틸-시클로헥실아민 5g을 10분동안 서서히 가한 후에 2시간 동안 반응시켰다. 플라스크 2에서 실시예 2에서 제조된 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술폰아미드 10g과 미세하게 분쇄된 포타슘 카르보네이트(K₂CO₃) 6.0g에 디옥산 150ml를 가하여 2시간 동안 서서히 가열 환류시키고, 25℃로 냉각시켰다. 미리 플라스크 1에서 용액상태로 합성된 활성화된 중간체를 플라스크 2에 일시에 가하고, 3시간 동안 서서히 가열 환류시켰다. 반응 완료 후에 반응액을 감압 농축시키고, 1% 암모니아 수용액 200ml에 잔사를 녹이고, 활성탄을 가하여 30분 동안 교반시킨 후에 감압 여과시켰다. 여과된 모액을 5℃~10℃로 냉각시키고, 6N 염산으로 pH 3~4로 맞춘후 생성된 고체를 여과시키고, 물로 세척하여 건조시키면 N-[4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소 -3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술포닐]-N'-트란스-4-메틸 시클로헥실 우레아 12.5g을 얻을 수 있었다.(수율=89.5%) 상기 글리메피라이드는 순도에 따라서 아세톤이나 알코올 등으로 재결정 할 수 있었다.
¹H-NMR(DMSO-d6, 400MHz)
10.29(1H,s), 8.37(1H,t), 7.81(2H,d), 7.46(2H,d), 6.25(1H,d),
4.16(2H,s), 3.46~3.51(2H,m), 2.88~2.92(2H,m), 2.16~2.20(2H,q),
2.01(3H,s), 0.97(3H,t), 0.82(3H,d), 0.70~1.70(10H,m)
FAB-MS m/e : 491(M+1), 378, 352, 253, 181, 152, 126
(방법 2)
플라스크 1에서 N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI) 3.5g을 테트라히드로퓨란 30ml에 가하고, 질소 하에서 5℃로 냉각시킨 뒤, 반응액에 트란스-4-메틸-시클로헥실아민 2.5g을 10분 동안 서서히 가한 후에 2시간 동안 반응시켰다. 플라스크 2에서 실시예 2에서 제조된 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술폰아미드 5.0g과 소디움하이드라이드(NaH, 60%) 0.68g에 테트라히드로퓨란 80ml를 가하여 2시간 동안 25℃에서 반응시켰다. 미리 플라스크 1에서 용액상태로 합성된 활성화된 중간체를 플라스크 2에 서서히 10분 동안 가하고, 3시간 동안 서서히 가열 환류시켰다. 반응 완료 후에 상기의 방법 1과 같은 방법으로 N-[4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술포닐]-N'-트란스-4-메틸시클로헥실우레아 5.8g을 얻을 수 있었다.(수율=83%)
상기한 바와 같이, 본 발명에 따르면, 고가이며 인체에도 유해한 맹독 가스를 통해서 제조되는 페닐에틸이소시아네이트 및 트란스-4-메틸-시클로헥실이소시아네이트를 사용하지 않고도 상기 글리메피라이드를 고순도, 고수율로 얻을 수 있어 경제적임과 동시에 그 제조과정이 간편하고 또한 환경 친화적으로 글리메피라이드를 제조할 수 있게 되는 것이다.

Claims (17)

  1. a) 히드록시카르바모일 클로라이드(HCC)와 소디움아자이드를 반응시켜 히드록시카르바모일아자이드를 합성한 후, 이를 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린과 반응시킴으로써 하기 화학식(3)의 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카르복사미드를 제조하는 단계;
    b) 상기 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카르복사미드를 클로로술폰산으로 반응시켜 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술포닐클로라이드를 합성하고, 이를 암모니아와 반응시켜 하기 화학식(4)의 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술폰아미드를 제조하는 단계;
    c) N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI)과 하기 화학식(6)의 트란스-4-메틸-시클로헥실아민을 반응시켜 생성된 활성화된 중간체를, 염기의 존재 하에서 상기 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술폰아미드와 반응시켜 글리메피라이드를 얻는 단계를 포함하는 하기 반응식(2)로 표시되는 글리메피라이드의 제조방법.
    [반응식 2]
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 a)단계의 히드록시카르바모일아자이드는 물에 녹인 소디움아자이드와 비극성용매에 녹인 히드록시카르바모일 클로라이드의 반응을 통해서 비극성 용매에 녹아 있는 상태로 합성되는 글리메피라이드의 제조방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기의 비극성 용매로는 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌의 방향족 탄화수소 용매; 에틸에테르 또는 이소프로필에테르의 에테르 용매; 에틸아세테이트의 아세테이트 용매; 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤의 케톤용매; 헥산, 펜탄 또는 옥탄의 지방족 탄화수소 용매; 및 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄의 할로알칸 용매로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 용매를 사용하는 글리메피라이드의 제조방법.
  4. 제 2항에 있어서,
    상기 반응은 5℃~35℃의 온도에서 진행되는 글리메피라이드의 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 히드록시카르바모일아자이드는 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린에 대하여 1.0~ 2.0 당량의 양으로 사용되는 글리메피라이드의 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 히드록시카르바모일아자이드는 40℃~120℃의 온도에서 상기 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린과 반응되는 글리메피라이드의 제조방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 b)단계의 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술포닐클로라이드는 용매없이 과량의 클로로술폰산과 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카르복사미드를 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 글리메피라이드의 제조방법.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 반응은 10℃~60℃의 온도에서 진행되는 글리메피라이드의 제조방법.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 b)단계의 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸] -벤젠술포닐클로라이드는 상기 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카르복사미드를 디클로로메탄 용매 하에서 클로로술폰산 및 티오닐클로라이드와 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 글리메피라이드의 제조방법.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 클로로술폰산은 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카르복사미드에 대해 2~5 당량의 양으로 사용되며, 상기 티오닐클로라이드는 1~2 당량의 양으로 사용되는 글리메피라이드의 제조방법.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 b)단계를 진행한 후에, 상기 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술폰아미드를 탈수 및 정제하는 단계를 부가적으로 포함하는 글리메피라이드의 제조방법.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 탈수 및 정제 단계는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올을 재결정용매로 사용하여 진행되는 글리메피라이드의 제조방법.
  13. 제 1항에 있어서,
    상기 c)단계의 활성화된 중간체를 제조하기 위하여 사용하는 용매로는 아세토니트릴의 니트릴 용매; 에틸에테르, 테트라히드로퓨란 또는 디옥산의 에테르 용매; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드의 아미드 용매; 에틸아세테이트의 아세테이트 용매; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌의 방향족탄화수소 용매; 클로로포름, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄의 할로알칸 용매; 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤의 케톤 용매; 디메틸술폭사이드의 술폭사이드 용매 및 이들의 혼합용매로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 용매를 사용하는 글리메피라이드의 제조방법.
  14. 제 1항에 있어서,
    상기 c)단계에서는 상기 활성화된 중간체를 4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카르복사미도)-에틸]-벤젠술폰아미드에 대하여 1.0~2.0 당량의 양으로 사용하는 글리메피라이드의 제조방법.
  15. 제 1항에 있어서,
    상기 c)단계에서, 상기 염기는 유기염기, 알칼리토 금속 무기염기 또는 알칼리 금속 무기염기인 글리메피라이드의 제조방법.
  16. 제 15항에 있어서,
    상기 알칼리토금속 염기로는 칼슘카르보네이트 또는 칼슘히드록시드를 사용하는 글리메피라이드의 제조방법.
  17. 제 15항에 있어서,
    상기 알칼리금속 무기염기로는, 소디움비카르보네이트, 소디움카르보네이트, 소디움히드록시드, 소디움알콕시드 또는 소디움하이드라이드(NaH)의 소디움염; 포타슘카르보네이트, 포타슘히드록시드 또는 포타슘알콕시드의 포타슘염; 리튬히드록시드의 리튬염; 및 세슘카르보네이트의 세슘염으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 염기를 사용하는 글리메피라이드의 제조방법.
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