CN107400077A - 一种格列美脲的制备方法 - Google Patents

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杜太平
张金生
贺清凯
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones

Abstract

本发明公开了一种格列美脲的制备方法，属于化合物合成技术领域。本发明通过以N,N'‑羰基二咪唑为缩合剂，以化合物I：N‑4‑[2‑(3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧‑3‑吡咯啉‑1‑甲酰胺基)乙基]‑苯磺酰胺和化合物II：反式4‑甲基环己基胺为起始原料，通过缩合反应，经过简单的纯化处理，就可以得到格列美脲。与现有方法相比，该方法避免了使用剧毒的三光气或光气，同时也避免了因制备异氰酸酯或者氨基甲酸酯中间体带来的工艺路线的增加，本方法具有工艺简单、流程短、操作简便等优点。

Description

一种格列美脲的制备方法
技术领域
本发明涉及一种降血糖药格列美脲的制备方法，具体涉及一种使用N,N'-羰基二咪唑作为缩合剂的制备格列美脲的方法，属于化合物合成技术领域。
背景技术
格列美脲(glimepiride)为第三代磺酰脲类降血糖药物，化学名为N-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰基]-N'-(反式-4-甲基环己基)脲，是由德国Hoechst公司于上世纪80年代研制开发，用于治疗通过节食和运动都不能控制的Ⅱ型(非胰岛素依赖型)糖尿病，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，后来在欧美等多个国家上市。1996年经FDA批准进入美国市场，2000年在中国上市。它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛素分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭。格列美脲具有高效、长效、用药量少(2～4mg/d)、副作用小等优点。
目前，格列美脲的合成在WO2004073585、WO2006103690、US2007082943、CN200810207449、CN2009100707647、CN2013104313265、CN2013104311274等专利和中国药物化学杂志，2000，10，134-137；精细化工中间体，2006，36，16-18等期刊文献中都有阐述，绝大多数情况下都是采用化合物I：N-4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰胺与反式4-甲基环己基异氰酸酯缩合的方式制备格列美脲，这就不能避免的会使用到剧毒的光气或者三光气，对操作者和环境都有很大的危害。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、操作简便、流程短、环境友好的制备格列美脲的方法，本发明通过以N,N'-羰基二咪唑为缩合剂，以化合物I：N-4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰胺和化合物II：反式4-甲基环己基胺为起始原料，通过缩合反应，经过简单的纯化处理，就可以得到格列美脲。克服了现有技术中无法避免的使用剧毒的光气和三光气的问题，使其更加环境友好。
为了实现上述目的本发明采用如下技术方案：一种格列美脲的制备方法，其反应式如下：
制备步骤为：
氮气保护下，在反应器中，依次加入N-4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰胺、溶剂、有机碱，接着加入N,N'-羰基二咪唑，加热反应3小时后加入反式4-甲基环己基胺溶液，加热反应过夜，TLC检测跟踪反应，原料消失完全后，停止搅拌，冷却，抽滤，水洗，烘干得格列美脲。
进一步地，所述溶剂可以是：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或六甲基磷酰三胺等溶剂。
进一步地，所述有机碱可以是：三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7等。
在上述制备步骤中，所述加热反应的温度为25℃-80℃。
上述制备步骤中，所述反式4-甲基环己基胺溶液中的溶剂可以是：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或六甲基磷酰三胺。
更进一步地，所述化合物I、化合物II、N,N'-羰基二咪唑、有机碱的摩尔比为1：1～2：1～2：1～2。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、本发明避免了使用剧毒的光气或者三光气作为缩合剂，使工艺更绿色，操作更安全；
2、本发明避免了合成异氰酸酯或者氨基甲酸酯的步骤，从而达到了简化工艺的目的。
具体实施方式
实施例1：
氮气保护下，在反应器中，依次加入N-4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰胺(33.6g，0.1mol)、N,N-二甲基甲酰胺(200mL)、二异丙基乙基胺(12.9g，0.1mol)，接着加入N,N'-羰基二咪唑(16.2g，0.1mol)，加热至25℃反应3小时后加入反式4-甲基环己基胺(11.3g，0.1mol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(20mL)，加热反应过夜，TLC检测跟踪反应，原料消失完全后，停止搅拌，冷却，抽滤，水洗，烘干得格列美脲40.2g白色固体。熔点为207-208℃，收率为82.0％，1H-NMR(CDCl3),δ:0.873～0.895(d,3H),0.969～1.192(m,4H),1.041～1.091(t,3H),1.252～1.381(m,1H),1.685～1.917(m,4H),2.052(s,3H),2.238～2.313(q,2H),2.951～2.999(t,2H),3.449～3.566(m,1H),3.576～3.644(m,2H),4.190(s,2H),6.372～6.398(d,1H),7.389～7.828(dd,4H),8.511～8.548(t,1H)；HR-MS(ESI):m/z:490(M+)。
实施例2：
氮气保护下，在反应器中，依次加入N-4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰胺(33.6g，0.1mol)、二甲亚砜(200mL)、三乙胺(20.2g，0.2mol)，接着加入N,N'-羰基二咪唑(32.4g，0.2mol)，加热至50℃反应3小时后加入反式4-甲基环己基胺(22.6g，0.2mol)的二甲亚砜溶液(20mL)，加热反应过夜，TLC检测跟踪反应，原料消失完全后，停止搅拌，冷却，抽滤，水洗，烘干得格列美脲38.2g白色固体。熔点为207-208℃，收率为77.9％，1H-NMR(CDCl3),δ:0.873～0.895(d,3H),0.969～1.192(m,4H),1.041～1.091(t,3H),1.252～1.381(m,1H),1.685～1.917(m,4H),2.052(s,3H),2.238～2.313(q,2H),2.951～2.999(t,2H),3.449～3.566(m,1H),3.576～3.644(m,2H),4.190(s,2H),6.372～6.398(d,1H),7.389～7.828(dd,4H),8.511～8.548(t,1H)；HR-MS(ESI):m/z:490(M+)。
实施例3：
氮气保护下，在反应器中，依次加入N-4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰胺(33.6g，0.1mol)、六甲基磷酰三胺(200mL)、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(15.2g，0.1mol)，接着加入N,N'-羰基二咪唑(32.4g，0.2mol)，加热至80℃反应3小时后加入反式4-甲基环己基胺(11.3g，0.1mol)的六甲基磷酰三胺(20mL)，加热反应过夜，TLC检测跟踪反应，原料消失完全后，停止搅拌，冷却，抽滤，水洗，烘干得格列美脲41.6g白色固体。熔点为207-208℃，收率为85.1％，1H-NMR(CDCl3),δ:0.873～0.895(d,3H),0.969～1.192(m,4H),1.041～1.091(t,3H),1.252～1.381(m,1H),1.685～1.917(m,4H),2.052(s,3H),2.238～2.313(q,2H),2.951～2.999(t,2H),3.449～3.566(m,1H),3.576～3.644(m,2H),4.190(s,2H),6.372～6.398(d,1H),7.389～7.828(dd,4H),8.511～8.548(t,1H)；HR-MS(ESI):m/z:490(M+)。
以上实施例应理解为仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以通过对本发明作各种不违背本发明构思的改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求所限定的范围。

Claims (6)

1.一种格列美脲的制备方法，其特征在于：以化合物I：N-4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰胺和化合物II：反式4-甲基环己基胺为起始原料，通过N,N'-羰基二咪唑缩合反应，再经过纯化处理，即得格列美脲；其反应式如下：
制备步骤为：
氮气保护下，在反应器中，依次加入N-4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰胺、溶剂、有机碱，接着加入N,N'-羰基二咪唑，加热反应3小时后加入反式4-甲基环己基胺溶液，加热反应过夜，TLC检测跟踪反应，原料消失完全后，停止搅拌，冷却，抽滤，水洗，烘干得格列美脲。
2.根据权利要求1所述一种格列美脲的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或六甲基磷酰三胺。
3.根据权利要求1所述一种格列美脲的制备方法，其特征在于：所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7。
4.根据权利要求1所述一种格列美脲的制备方法，其特征在于：所述加热反应的温度为25℃-80℃。
5.根据权利要求1所述一种格列美脲的制备方法，其特征在于：所述反式4-甲基环己基胺溶液中的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或六甲基磷酰三胺。
6.根据权利要求1所述一种格列美脲的制备方法，其特征在于：所述化合物I、化合物II、N,N'-羰基二咪唑、有机碱的摩尔比为1：1～2：1～2：1～2。
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刘占科等: "三光气法合成降糖药格列美脲", 《精细化工中间体》 *

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