ES2286429T3 - Procedimiento de preparacion de modafinilo. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de modafinilo. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2286429T3 ES2286429T3 ES03725083T ES03725083T ES2286429T3 ES 2286429 T3 ES2286429 T3 ES 2286429T3 ES 03725083 T ES03725083 T ES 03725083T ES 03725083 T ES03725083 T ES 03725083T ES 2286429 T3 ES2286429 T3 ES 2286429T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- diphenylmethyl
- sulfinyl
- procedure
- acid
- acetic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N modafinil acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- HCRQRIFRHGPWBH-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydrylsulfanylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(SCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 HCRQRIFRHGPWBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTHFEDOFDBZPRX-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydrylsulfanylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(SCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 HTHFEDOFDBZPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZDVDCDLBOLSVGM-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)C1=CC=CC=C1 ZDVDCDLBOLSVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- UAYKGOMDUQLCJS-UHFFFAOYSA-N ethylsulfanyl acetate Chemical compound CCSOC(C)=O UAYKGOMDUQLCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 acids hydrochloric Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007056 transamidation reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
Abstract
Un procedimiento para la preparación de 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida (1) que comprende las siguientes etapas: a) oxidación de 2-[(difenilmetil)sulfenil]acetato sódico (11) con hipoclorito sódico para dar 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato sódico (12) b) hidrólisis de 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato sódico para dar ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético (9) c) conversión del ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético (9) en 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida (1) por tratamiento con un agente de condensación y amoniaco.
Description
Procedimiento de preparación de modafinilo.
La presente invención se refiere a
psicoestimulantes, en particular a un nuevo procedimiento para la
preparación de 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida
(1), conocido también como modafinilo.
Modafinilo (1) es un agonista
\alpha_{1}-adrenérgico que tiene actividad
psicoestimulante, usado para el tratamiento de narcolepsia
idiopática.
Actualmente, numerosos procedimientos de
síntesis conocidos (documentos US 4.177.290, FR 2582038 y EP
0283362) implican como intermedio clave cloruro del ácido
2-[(difenilmetil)sulfenil]acético (2), que se
convierte en la amida (3) por tratamiento con amoniaco y después se
oxida con peróxido de hidrógeno (esquema 1)
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Todos estos procedimientos comparten el hecho de
que la oxidación con peróxido de hidrógeno no es selectiva para el
sulfóxido, sino que da la sulfona (4):
El documento US 4.177.290 describe un
procedimiento alternativo para la aplicación a escala industrial
(esquema 2). Se hacen reaccionar benzhidrol (5), tiourea (6) y
ácido 2-cloroacético (7) en presencia de ácido
bromhídrico para obtener ácido
2-[(difenilmetil)sulfenil]acético (8), que se oxida
con peróxido de hidrógeno para dar ácido
2-[2-[(difenilmetil)sulfinil]acético (9). Este se hace
reaccionar con NaHCO_{3} y sulfato de dimetilo y el éster
metílico (10) resultante se convierte en modafinilo por tratamiento
con amoniaco.
\newpage
Esquema
2
Sin embargo, el producto final es difícil de
purificar a partir de ácido
2-[2-[(difenilmetil)sulfinil]acético (9) y el éster
metílico (10) del mismo (son necesarias dos etapas de
recristalización) y el rendimiento global del procedimiento es del
41%. Además, el procedimiento implica el uso de sulfato de dimetilo,
que es un reactivo carcinogénico.
De acuerdo con los documentos EP 0233106 y US
4.927.855, referentes a formas ópticamente activas de modafinilo,
el ácido 2-[2-[(difenilmetil)sulfinil]acético (9)
ópticamente activo se convierte en el éster metílico (10) con
NaHCO_{3} y sulfato de dimetilo, después se somete a reacción de
transamidación con amoniaco.
El documento WO 02/10125 describe un
procedimiento para la preparación de modafinilo y sus polimorfos por
oxidación de 2-[(difenilmetil)sulfenil]acetamida (3)
con peróxido de hidrógeno en presencia de un ácido mineral y de un
alcohol o un catalizador de transferencia de fase; esto supera el
problema de sobreoxidación. Sin embargo, es necesaria una etapa de
recristalización para obtener el producto final con pureza
farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, sería ventajoso
proporcionar un procedimiento que no solo evite la formación de
sulfona, sino que de directamente modafinilo con una pureza
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de
2-[(difenilmetil)sulfinil ]acetamida (1)
que comprende las siguientes
etapas:
a) oxidación de
2-[(difenilmetil)sulfenil]acetato sódico (11)
con hipoclorito sódico para dar
2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato sódico
(12);
b) hidrólisis de
2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato sódico (12) para dar
ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético
(9);
c) conversión del ácido
2-[(difenilmetil)sulfinil]acético en
2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida por tratamiento
con un agente de condensación y
amoniaco.
El
2-[(difenilmetil)sulfenil]acetato sódico (11) es un
compuesto conocido, en particular el compuesto (15) se obtiene como
se describe en Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi, 9(2),
132-134 (1999) (esquema 3).
Esquema
3
La reacción de difenilclorometano (13) y
mercaptoacetato de etilo (14) en presencia de una base y a
temperaturas que varían de -10ºC a 80ºC, preferiblemente de 0ºC a
50ºC, da éster etílico del ácido
2-[(difenilmetil)sulfenil]acético (15) con
rendimientos mayores del 70%.
La reacción se realiza en presencia de bases
tales como óxidos e hidróxidos alcalinos y alcalinotérreos,
carbonatos y bicarbonatos alcalinos y alcalinotérreos, alcóxidos y
alcóxidos en solución alcohólica, en cantidades que varían de 1 a 5
equivalentes, preferiblemente de 1,1 a 2 equivalentes.
El disolvente puede seleccionarse entre tolueno,
disolventes clorados, preferiblemente diclorometano, ésteres,
preferiblemente acetato de etilo, éteres, preferiblemente éster
dietílico, tetrahidrofurano, disolventes apróticos dipolares,
preferiblemente dimetilformamida, ciclohexano, alcoholes,
preferiblemente metanol, etanol e isopropanol, cetonas,
preferiblemente acetona, o una mezcla de los mismos, en cantidades
que varían de 1 a 10 volúmenes, preferiblemente de 3 a 6
volúmenes.
En el procedimiento de la presente invención el
éster de fórmula (15) no se aísla, sino que se hidroliza
directamente para dar la sal sódica (11) en presencia de soluciones
acuosas de óxidos, hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos alcalinos
y alcalinotérreos en cantidades que varían de 1 a 5 equivalentes,
preferiblemente de 1,1 a 2 equivalentes.
De acuerdo con la invención, la oxidación de la
sal (11) se realiza retirando por destilación la mezcla
agua-disolvente, recogiendo el residuo con agua y
tratándolo con una solución acuosa de hipoclorito sódico a
concentraciones que varían del 2 al 30%, preferiblemente del 5 al
15%, en cantidades que varían de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente
de 1,1 a 2 equivalentes. La reacción se realiza a temperaturas que
varían de -10 a 80ºC, preferiblemente de 10 a 60ºC.
Una vez completada la reacción, la mezcla se
extrae con un disolvente orgánico, preferiblemente tolueno, y la
fase acuosa se acidifica con ácidos minerales tales como ácidos
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, preferiblemente ácido sulfúrico,
para dar el ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético
(9) correspondiente, con rendimientos del 75-80%
sobre el producto aislado, en forma sustancialmente pura y libre de
la sulfona correspondiente. El compuesto intermedio
2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato sódico (12), que
puede aislarse opcionalmente, es nuevo y es otro objeto de la
invención.
La transformación del ácido (9) en modafinilo se
realiza por tratamiento con agentes de condensación y amoniaco. El
procedimiento convencional de activación química del grupo
carboxílico, es decir, la transformación del ácido en el cloruro
correspondiente, no es compatible con el grupo sulfóxido (véase Oae
"Organic Chemistry of Sulfur" Plenum Press N.Y. 1977 página
406), que se reducirá a sulfuro en estas condiciones.
El agente de condensación se selecciona
preferiblemente entre N,N'-carbonildiimidazol,
N,N'-carbonilditriazol, diciclohexilcarbodiimida,
preferiblemente N,N'-carbonildiimidazol, en
cantidades que varían de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente de 1,1
a 2,0 equivalentes. El disolvente de reacción se selecciona entre
tolueno, disolventes clorados, preferiblemente diclorometano,
ésteres, preferiblemente acetato de etilo, éteres, preferiblemente
éter dietílico, tetrahidrofurano, disolventes apróticos dipolares,
preferiblemente dimetilformamida, ciclohexano, cetonas,
preferiblemente acetona, en cantidades que varían de 1 a 10
volúmenes, preferiblemente de 3 a 6 volúmenes. De acuerdo con una
realización preferida de la invención el disolvente es
diclorometano. La reacción se realiza a una temperatura que varía
de -10 a 50ºC, preferiblemente de 0 a 20ºC.
La reacción transcurre mediante un intermedio
reactivo que no se aísla y que se hace reaccionar con amoniaco
gaseoso a una temperatura que varía de -10 a 30ºC, preferiblemente
de 0 a 10ºC, para dar modafinilo. El amoniaco puede usarse en fase
gaseosa o en solución acuosa, a concentraciones que varían del 5 al
30% y en cantidades que varían de 1 a 5 equivalentes,
preferiblemente de 1,2 a 2 equivalentes.
El producto se obtiene con rendimientos del 70
\div 75% con respecto a ácido
[(difenilmetil)sulfinil]acético y con un % de pureza
por HPLC > 99,5%.
La invención se ilustra con mayor detalle
mediante los siguientes ejemplos.
81,5 g de una solución de etóxido sódico al 21%
en etanol (0,237 moles de etóxido sódico), se mantuvieron en
atmósfera inerte, se le añaden 28,6 g (0,237 moles) de
mercaptoacetato de etilo (14). La mezcla agitada se calienta hasta
una temperatura interna de 30-35ºC y se le añaden 45
g (0,22 moles) de difenilclorometano (13) en 15'. Una vez
completada la adición, la masa se mantiene en agitación a
30-35ºC durante 4 h. Una vez completada la
reacción, se añaden 24 ml de una solución de hidróxido sódico al 30%
(0,239 moles) en 15-20', manteniendo la temperatura
interna a 30-35ºC. Una vez completada la adición, la
mezcla se mantiene en agitación durante aproximadamente 30',
después los disolventes se retiran por destilación hasta que se
alcanza una temperatura interna de 100ºC, añadiendo gradualmente un
volumen igual de agua al destilado durante la operación.
La masa se enfría a una temperatura interna de
40-45ºC y se añaden 360 ml de una solución acuosa de
hipoclorito sódico al 5% (0,24 moles), en aproximadamente 2
horas.
15' después del final de la adición, la masa se
enfría a una temperatura interna de 20-25ºC, se le
añaden 180 ml de tolueno y se acidifica con 88 ml de ácido
sulfúrico al 50%, manteniendo el pH a 2; el producto precipitado se
filtra, se lava con agua hasta neutralidad, después se exprime y se
seca en un horno al vacío a una temperatura de
55-60ºC, obteniéndose de esta manera 44 g (0,16
moles) de ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético (9)
(rendimiento: 73%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta ppm): 3,20-3,25 (d, 1 H);
3,63-3,68 (d, 1 H) (J = 12 Hz); 5,29 (s, 1 H);
7,38-7,49 (m, 10 H)
Procedimiento
1
A una solución de 10 g (0,036 moles) de ácido
2-[(difenilmetil)sulfinil]acético (9) en 66 g de
diclorometano enfriada a 15ºC se le añaden 6,8 g (0,042 moles) de
N,N'-carbonildiimidazol en 5 porciones de 1,3 g cada
una. Una vez completada la adición, la masa se enfría hasta
0-5ºC y se burbujea amoniaco gaseoso en su interior.
Después de esto, la temperatura interna se lleva a
20-25ºC manteniendo estas condiciones durante
aproximadamente 30', después la mezcla se diluye con 50 ml de agua.
Las fases se separan, a la fase orgánica se añaden 40 ml de agua y
el diclorometano se retira por destilación a presión
atmosférica.
La masa se enfría hasta 20-25ºC
y se le añaden 20 ml de acetato de etilo, manteniendo la agitación
durante aproximadamente 1 hora; el precipitado se filtra, se lava
con agua para obtener 6,9 g (0,025 moles) de
2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida (modafinilo)
(rendimiento: 70%, pureza por HPLC > 99,5%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta ppm): 3,22-3,27 (d, 1 H);
3,63-3,68 (d, 1 H) (J = 12 Hz); 5,32 (s, 1 H);
7,38-7,49 (m, 10 H).
Procedimiento
2
A una solución de 20 g (0,073 moles) de ácido
2-[(difenilmetil)sulfinil]acético (9) en 132 g de
diclorometano enfriada a 15ºC se le añaden 13,6 g (0,084 moles) de
N,N'-carbonildiimidazol en 5 porciones de 2,7 g cada
una. Una vez completada la adición, la masa se enfría hasta
0-5ºC y se le añaden 120 ml (1,06 moles) de una
solución acuosa de amoniaco al 15%. Después de esto, la temperatura
interna se lleva a 20-25ºC manteniendo estas
condiciones durante aproximadamente 30', después la mezcla se diluye
con 100 ml de agua. Las fases se separan, a la fase orgánica
inferior se le añaden 80 ml de agua y el diclorometano se retira por
destilación a presión atmosférica.
La masa se enfría hasta 20-25ºC
y se le añaden 40 ml de acetato de etilo, manteniendo la agitación
durante aproximadamente 1 hora; el precipitado se filtra y se lava
con agua para obtener 14,4 g de
2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida (modafinilo)
(rendimiento: 72.2%, pureza por HPLC > 99,5%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta ppm): 3,22-3,27 (d, 1 H);
3,63-3,68 (d, 1 H) (J = 12 Hz); 5,32 (s, 1 H);
7,38-7,49 (m, 10 H).
Claims (8)
1. Un procedimiento para la preparación de
2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida (1)
que comprende las siguientes
etapas:
a) oxidación de
2-[(difenilmetil)sulfenil]acetato sódico (11)
con hipoclorito sódico para dar
2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato sódico
(12)
b) hidrólisis de
2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato sódico para dar
ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético
(9)
c) conversión del ácido
2-[(difenilmetil)sulfinil]acético (9) en
2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida (1) por
tratamiento con un agente de condensación y
amoniaco.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el agente de condensación se selecciona
entre N,N'-carbonildiimidazol,
N,N'-carbonilditriazol y
diciclohexilcarbodiimida.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el agente de condensación es
N,N'-carbonildiimidazol.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la cantidad de hipoclorito sódico varía
de 1 a 5 equivalentes.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que la cantidad de hipoclorito sódico varía
de 1,1 a 2 equivalentes.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que se usa hipoclorito sódico en solución
acuosa a concentraciones que varían del 2 al 30%.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que se usa hipoclorito sódico en solución
acuosa a concentraciones que varían del 5 al 15%.
8.
2-[(Difenilmetil)sulfinil]acetato sódico.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2002MI000991A ITMI20020991A1 (it) | 2002-05-10 | 2002-05-10 | Procedimento per la sintesi del modafinil |
| ITMI02A0991 | 2002-05-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2286429T3 true ES2286429T3 (es) | 2007-12-01 |
Family
ID=11449867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03725083T Expired - Lifetime ES2286429T3 (es) | 2002-05-10 | 2003-04-23 | Procedimiento de preparacion de modafinilo. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7057068B2 (es) |
| EP (1) | EP1503983B1 (es) |
| JP (1) | JP4351626B2 (es) |
| KR (1) | KR20040108789A (es) |
| AT (1) | ATE364593T1 (es) |
| AU (1) | AU2003227668A1 (es) |
| CA (1) | CA2485428A1 (es) |
| DE (1) | DE60314410T2 (es) |
| DK (1) | DK1503983T3 (es) |
| EA (1) | EA007327B1 (es) |
| ES (1) | ES2286429T3 (es) |
| IL (1) | IL165121A0 (es) |
| IT (1) | ITMI20020991A1 (es) |
| MX (1) | MXPA04011141A (es) |
| PL (1) | PL371679A1 (es) |
| PT (1) | PT1503983E (es) |
| WO (1) | WO2003095423A1 (es) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1309547T3 (da) | 2000-07-27 | 2007-05-21 | Teva Pharma | Krystallinsk og ren modafinil og fremgangsmåde til fremstilling af samme |
| ITMI20051971A1 (it) * | 2005-10-18 | 2007-04-19 | Dipharma Spa | Procedimento per la preparazione di - modafinil |
| US20070293702A1 (en) * | 2006-02-21 | 2007-12-20 | Viviana Braude | Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof |
| EP2159219A3 (en) * | 2006-03-01 | 2010-12-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | An improved process for the preparation of armodafinil |
| BRPI0714173A2 (pt) * | 2006-07-12 | 2012-12-25 | Elan Pharma Int Ltd | composiÇço nanoparticulada estÁvel,mÉtodos para preparar a composiÇço, para prevenir e/ou tratar estados de doenÇas, sintomas, sÍndromes e condiÇÕes do sistema nervoso central, para melhorar ou manter a biodisponibilidade de modafinil, e para tratar distérbio com base neurolàgica, composiÇço farmacÊutica, e forma de dosagem |
| WO2009025791A2 (en) * | 2007-08-16 | 2009-02-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Purification of armodafinil |
| EP1911739A3 (en) | 2007-11-05 | 2008-09-17 | Dipharma Francis S.r.l. | Crystalline form of (S)-2-phenylethylammonium (R)-diphenyl-methanesulphinyl-acetate |
| US9616068B2 (en) | 2014-10-27 | 2017-04-11 | Pohela LLC | Animal training using cognitive enhancement |
| CN114044730B (zh) * | 2021-11-26 | 2024-04-23 | 台州学院 | 一种亚砜类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE221261C (es) | ||||
| DE2546319C2 (de) | 1975-10-16 | 1986-02-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Cyclohexylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel |
| GB1584462A (en) | 1977-03-31 | 1981-02-11 | Lafon Labor | N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2593809B1 (fr) * | 1986-01-31 | 1988-07-22 | Lafon Labor | Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| US4964893A (en) | 1986-04-17 | 1990-10-23 | Monsanto Company | Benzhydryl compounds as herbicide antidotes |
| DK1309547T3 (da) | 2000-07-27 | 2007-05-21 | Teva Pharma | Krystallinsk og ren modafinil og fremgangsmåde til fremstilling af samme |
-
2002
- 2002-05-10 IT IT2002MI000991A patent/ITMI20020991A1/it unknown
-
2003
- 2003-04-23 EP EP03725083A patent/EP1503983B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-23 CA CA002485428A patent/CA2485428A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-23 AT AT03725083T patent/ATE364593T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-04-23 EA EA200401235A patent/EA007327B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-23 PL PL03371679A patent/PL371679A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-23 US US10/513,881 patent/US7057068B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-23 PT PT03725083T patent/PT1503983E/pt unknown
- 2003-04-23 MX MXPA04011141A patent/MXPA04011141A/es active IP Right Grant
- 2003-04-23 WO PCT/EP2003/004229 patent/WO2003095423A1/en active IP Right Grant
- 2003-04-23 DK DK03725083T patent/DK1503983T3/da active
- 2003-04-23 DE DE60314410T patent/DE60314410T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-23 ES ES03725083T patent/ES2286429T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-23 JP JP2004503444A patent/JP4351626B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-23 AU AU2003227668A patent/AU2003227668A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-23 KR KR10-2004-7018040A patent/KR20040108789A/ko not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-11-09 IL IL16512104A patent/IL165121A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2005525420A (ja) | 2005-08-25 |
| IL165121A0 (en) | 2005-12-18 |
| ITMI20020991A0 (it) | 2002-05-10 |
| PT1503983E (pt) | 2007-07-31 |
| ITMI20020991A1 (it) | 2003-11-10 |
| US20050154063A1 (en) | 2005-07-14 |
| WO2003095423A1 (en) | 2003-11-20 |
| EA200401235A1 (ru) | 2005-06-30 |
| CA2485428A1 (en) | 2003-11-20 |
| DE60314410T2 (de) | 2008-02-14 |
| KR20040108789A (ko) | 2004-12-24 |
| MXPA04011141A (es) | 2005-07-01 |
| EP1503983A1 (en) | 2005-02-09 |
| US7057068B2 (en) | 2006-06-06 |
| PL371679A1 (en) | 2005-06-27 |
| EA007327B1 (ru) | 2006-08-25 |
| AU2003227668A1 (en) | 2003-11-11 |
| DE60314410D1 (de) | 2007-07-26 |
| DK1503983T3 (da) | 2007-09-10 |
| JP4351626B2 (ja) | 2009-10-28 |
| ATE364593T1 (de) | 2007-07-15 |
| EP1503983B1 (en) | 2007-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2200988T3 (es) | Procedimiento para la obtencion de un derivado de triazolintiona. | |
| ES2286429T3 (es) | Procedimiento de preparacion de modafinilo. | |
| WO2011158084A1 (en) | An improved process for preparation of amisulpride | |
| KR20070073895A (ko) | 2-아미노-2-[2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸]-1,3-프로판디올 염산염 또는 그 수화물의 제조방법 및 그제조 중간체 | |
| ES2308715T3 (es) | Proceso para la produccion de un precursor de la vitamina b1. | |
| CN110878084A (zh) | 一种烟嘧磺隆原药的制备方法 | |
| ES2385848T3 (es) | Procedimiento de producción de un compuesto mercapto heterocíclico | |
| WO2007022900A1 (en) | Preparation of thioalkylamines with high yields | |
| ES2706755T3 (es) | Procedimiento de preparación de bis(3-aminofenil) disulfuros y 3-aminotioles | |
| ES2309579T3 (es) | Nuevo proceso para la preparacion de nitrooxiderivados de paracetamol. | |
| KR100654208B1 (ko) | 방향족 디설파이드의 제조방법 | |
| ES2327816T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de esteres de acido amico. | |
| KR100367986B1 (ko) | 광학활성을 갖는 시아노부탄트리올 유도체 및 그의 제조방법 | |
| ES2238964T3 (es) | Un procedimiento para la obtencion de las sales de sulfonilaminocarbonil-triazolinonas. | |
| AU2006274461A1 (en) | Process for the production of bicalutamide | |
| CN113233998B (zh) | 一种硝磺草酮的制备方法 | |
| JP2017210468A (ja) | ヨードラクトン化合物の製造方法 | |
| KR20050017776A (ko) | 글리메피라이드의 제조방법 | |
| KR20080036634A (ko) | 클로로설폰산을 사용한 티오알킬아민의 제조 | |
| FR2647449A1 (fr) | Procede de preparation d'ethers aromatiques | |
| JP2001294545A (ja) | 有機機能性材料の原料化合物 | |
| JP4561197B2 (ja) | ５−（４−テトラヒドロピラニル）ヒダントインの製法及びその中間体 | |
| Chand et al. | Novel synthesis of bicalutamide drug substance and their impurities using imidazolium type of ionic liquid | |
| KR20020073980A (ko) | 디벤조티에핀 유도체의 신규 제조방법 | |
| JPH07224016A (ja) | Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドおよびその合成中間体の製造方法 |