EA007327B1 - Способ получения модафинила - Google Patents
Способ получения модафинила Download PDFInfo
- Publication number
- EA007327B1 EA007327B1 EA200401235A EA200401235A EA007327B1 EA 007327 B1 EA007327 B1 EA 007327B1 EA 200401235 A EA200401235 A EA 200401235A EA 200401235 A EA200401235 A EA 200401235A EA 007327 B1 EA007327 B1 EA 007327B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- diphenylmethyl
- sulfinyl
- acetic acid
- modafinil
- equivalents
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Liquid Crystal (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Optical Modulation, Optical Deflection, Nonlinear Optics, Optical Demodulation, Optical Logic Elements (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
Abstract
Способ получения 2-[(дифенилметил)сульфинил]ацетамида (1), включающий окисление 2-[(дифенилметил)сульфенил]ацетата натрия до соответствующего сульфоксида и перевод последнего в амид.
Description
Данное изобретение относится к психостимуляторам, в частности к новому способу получения 2[(дифенилметил)сульфинил]ацетамида (1), известного также как модафинил.
Модафинил (1) является ос-адренергическим агонистом, обладающим психостимулирующим действием, применяемым для лечения идиопатической нарколепсии.
В настоящее время ряд известных способов синтеза (см. и8 4177290, ГК 2582038 и ЕР 0283362) включают в качестве ключевого промежуточного вещества хлорид 2-[(дифенилметил)сульфенил]уксусной кислоты (2), который превращают в амид (3) путем обработки аммиаком и затем окисляют перекисью водорода (схема 1).
СОКЩ на (1)
Общим для всех этих способов является тот факт, что окисление перекисью водорода не является селективным по отношению к сульфоксиду, но воздействует также и на сульфон (4).
В ГГ8 4177290 описан альтернативный способ для применения в промышленном масштабе (схема 2). Бензгидрол (5), тиомочевина (6) и 2-хлоруксусная кислота (7) реагируют в присутствии бромистоводородной кислоты с получением 2-[(дифенилметил)сульфенил]уксусной кислоты (8), которую окисляют перекисью водорода с образованием 2-[2-(дифенилметил)сульфинил]уксусной кислоты (9). Последняя реагирует с №НСОз и диметил сульфатом, и полученный метиловый эфир (10) превращается в модафинил при обработке аммиаком.
Схема 2
(?) (1°)
Однако конечный продукт трудно очистить от 2-[2-(дифенилметил)сульфинил]уксусной кислоты (9) и ее метилового эфира (10) (необходимы две стадии перекристаллизации), и общий выход при этом способе составляет 41%. Кроме того, этот способ включает применение диметилсульфата, который является канцерогенным реагентом.
Согласно ЕР 0233106 и и8 4927855, где рассмотрены оптически активные формы модафинила, оптически активная 2-[2-(дифенилметил)сульфинил]уксусная кислота (9) превращается в метиловый эфир (10) при реакции с №НСОз и диметилсульфатом с последующей реакцией трансамидирования аммиаком.
- 1 007327
В XVО 02/10125 описан способ получения модафинила и его полиморфных модификаций путем окисления 2-[(дифенилметил)сульфенил] ацетамида (3) перекисью водорода в присутствии минеральной кислоты и спирта или межфазного катализатора; это снимает проблему чрезмерного окисления. Однако для того, чтобы получить конечный продукт фармацевтически приемлемой чистоты, необходима стадия перекристаллизации. Таким образом, было бы предпочтительно обеспечить способ, который не только позволяет избежать образования сульфона, но также непосредственно дает модафинил с фармацевтиче ски приемлемой чистотой.
Данное изобретение относится к способу получения 2-[(дифенилметил)сульфинил]ацетамида (1)
включающему следующие стадии:
а) окисление 2-[(дифенилметил)сульфенил]ацетата натрия (И)
гипохлоритом натрия с образованием 2-[(дифенилметил)сульфинил] ацетата натрия (12)
б) гидролиз 2-[(дифенилметил)сульфинил] ацетата натрия (12) с образованием 2-[(дифенилметил) сульфинил]уксусной кислоты (9)
в) превращение 2-[(дифенилметил)сульфинил]уксусной кислоты в 2-[(дифенилметил)сульфинил] ацетамид путем обработки конденсирующим агентом и аммиаком.
2-[(Дифенилметил)сульфенил]ацетат натрия (И) является известным соединением, в частности, соединение (15) получают, как это описано в Ζΐιοηββΐιο Уаодуи Ниахие ΖβζΙπ, 9(2), 132-134 (1999) (схема 3). Схема 3
(И)
-2007327
Реакция дифенилхлорметана (13) и этилмеркаптоацетата (14) в присутствии основания и при температурах в диапазоне от -10 до 80°С, предпочтительно от 0 до 50°С, дает этиловый эфир 2-[(дифенилметил)сульфенил]уксусной кислоты (15) с выходом выше 70%.
Эту реакцию проводят в присутствии оснований, например оксидов и гидроксидов щелочных и щелочно-земельных металлов, карбонатов и бикарбонатов щелочных и щелочно-земельных металлов, алкоголятов и алкоголятов в спиртовом растворе, в количествах в диапазоне от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 1,1 до 2 эквивалентов.
Растворитель можно выбрать из толуола, хлорированных растворителей, предпочтительно дихлорметана, сложных эфиров, предпочтительно этилацетата, простых эфиров, предпочтительно диэтилового эфира, тетрагидрофурана, диполярных апротонных растворителей, предпочтительно диметилформамида, циклогексана, спиртов, предпочтительно метанола, этанола и изопропанола, кетонов, предпочтительно ацетона, или их смесей, в количестве в диапазоне от 1 до 10 объемов, предпочтительно от 3 до 6 объемов.
В способе по данному изобретению сложный эфир формулы (15) не выделяют, а непосредственно гидролизуют с образованием натриевой соли (11) в присутствии водных растворов оксидов, гидроксидов, карбонатов и бикарбонатов щелочных и щелочно-земельных металлов в количестве в диапазоне от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 1,1 до 2 эквивалентов.
В соответствии с данным изобретением окисление соли (11) осуществляют, разгоняя смесь воды с растворителем, поглощая остаток водой и обрабатывая водным раствором гипохлорита натрия с концентрацией в диапазоне от 2 до 30%, предпочтительно от 5 до 15%, в количествах в диапазоне от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 1,1 до 2 эквивалентов. Реакцию осуществляют при температурах в диапазоне от -10 до 80°С, предпочтительно от 10 до 60°С.
После завершения реакции смесь экстрагируют органическим растворителем, предпочтительно толуолом, и водную фазу подкисляют минеральными кислотами, например соляной, серной, фосфорной кислотами, предпочтительно серной кислотой, с образованием соответствующей 2-[(дифенилметил)сульфинил]уксусной кислоты (9) с выходом 75-80% по выделенному продукту в существенно чистом виде, и не содержащему соответствующего сульфона. Промежуточное соединение, 2-[(дифенилметил)сульфинил]ацетат натрия (12), который можно выделить, является новым и представляет собой еще один предмет данного изобретения.
Превращение кислоты (9) в модафинил осуществляют путем обработки конденсирующими агентами и аммиаком. Обычный способ химической активации карбоксильной группы, то есть превращение кислоты в соответствующий хлорид, несовместим с сульфоксидной группой (см. Оае Органическая химия серы (Огдаше Сйет1к1гу о£ §и11иг), Р1епит Ргекк Ν.Υ. 1977, стр. 406), которая может в этих условиях восстановиться до сульфида.
Конденсирующий агент предпочтительно выбирают из Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, Ν,Ν'-карбонилдитриазола, дициклогексилкарбодиимида, предпочтительно Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, в количестве от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 1,1 до 2,0 эквивалентов. Растворитель для реакции выбирают из толуола, хлорированных растворителей, предпочтительно дихлорметана, сложных эфиров, предпочтительно этилацетата, простых эфиров, предпочтительно диэтилового эфира, тетрагидрофурана, диполярных апротонных растворителей, предпочтительно диметилформамида, циклогексана, кетонов, предпочтительно ацетона, в количестве от 1 до 10 объемов, предпочтительно от 3 до 6 объемов. Согласно предпочтительному исполнению изобретения растворителем является дихлорметан. Реакцию проводят при температуре в диапазоне от -10 до 50°С, предпочтительно от 0 до 20°С.
Реакция протекает через образование реакционноспособного промежуточного соединения, которое не изолируют и которое реагирует с газообразным аммиаком при температуре в диапазоне от -10 до 30°С, предпочтительно от 0 до 10°С, с образованием модафинила. Аммиак можно использовать как в газовой фазе, так и в водном растворе, при концентрациях в диапазоне от 5 до 30% и в количествах в диапазоне от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 1,2 до 2 эквивалентов.
Продукт получают с выходом 70-75% по отношению к [(дифенилметил)сульфинил]уксусной кислоте и с чистотой по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС) >99,5%.
Данное изобретение более подробно иллюстрируется следующими примерами.
Примеры
Пример 1. Получение 2-[(дифенилметил)сульфинил]уксусной кислоты (9).
81,5 г 21% раствора этилата натрия в этаноле (0,237 молей этилата натрия) в инертной атмосфере добавляют к 28,6 г (0,237 молей) этилмеркаптоацетата (14). Перемешиваемую смесь нагревают до температуры 30-35°С внутри смеси и к ней через 15 мин добавляют 45 г (0,22 моля) дифенилхлорметана (13). После завершения добавления массу выдерживают при перемешивании при 30-35°С в течение 4 ч. После завершения реакции через 15-20 мин добавляют 24 мл 30% раствора гидроксида натрия (0,239 моля), поддерживая внутреннюю температуру при 30-35°С. После завершения добавления смесь выдерживают при перемешивании примерно в течение 30 мин, затем растворители отгоняют до тех пор, пока внутренняя температура не достигнет 100°С, добавляя постепенно равный объем воды к дистилляту в ходе операции.
Массу охлаждают до внутренней температуры 40-45°С и примерно через 2 ч добавляют 360 мл 5% водного раствора гипохлорита натрия (0,24 моля).
- 3 007327
Через 15 мин после окончания добавления массу охлаждают до внутренней температуры 20-25°С, добавляют 180 мл толуола и подкисляют 88 мл 50% серной кислоты, поддерживая значение рН=2; осажденный продукт отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции, затем отжимают и сушат в печи под вакуумом при температуре 55-60°С, получая таким образом 44 г (0,16 моля) 2-[(дифенилметил)сульфинил]уксусной кислоты (9) (выход: 73%).
’Н-ЯМР (СОС13, δ м.д.): 3,20-3,25 (ф 1Н); 3,63-3,68 (φ ΙΗ) (1=12 Гц); 5,29 (8, 1Н); 7,38-7,49 (ш, ЮН). Пример 2. Получение 2-[(дифенилметил)сульфинил]ацетамида (модафинила).
Способ 1.
К раствору 10 г (0,036 моля) 2-[(дифенилметил)сульфинил]уксусной кислоты (9) в 66 г дихлорметана, охлажденному до 15°С, добавляют 6,8 г (0,042 моля) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола пятью порциями по 1,3 г каждая. После завершения добавления массу охлаждают до 0-5°С и через нее пропускают газообразный аммиак. После этого внутреннюю температуру доводят до 20-25°С, поддерживая эти условия примерно в течение 30 мин, затем смесь разбавляют 50 мл воды. Фазы разделяют, к органической фазе добавляют 40 мл воды и дихлорметан отгоняют при атмосферном давлении.
Массу охлаждают до 20-25°С и добавляют к ней 20 мл этилацетата, продолжая перемешивание примерно в течение 1 ч; осадок отфильтровывают и промывают водой для получения 6,9 г (0,025 моля) 2-[(дифенилметил)сульфинил]ацетамида (модафинила) (выход: 70%, чистота, определенная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРГС) >99,5%).
’Н-ЯМР (СОС13, δ м.д.): 3,22-3,27 (ф 1Н); 3,63-3,68 (φ ΙΗ) (1=12 Гц); 5,32 (δ,ΙΗ); 7,38-7,49 (ш, ЮН).
Пример 3. Получение 2-[(дифенилметил)сульфинил]ацетамида (модафинила).
Способ 2.
К раствору 20 г (0,073 моля) 2-[(дифенилметил)сульфинил]уксусной кислоты (9) в 132 г дихлорметана, охлажденному до 15°С, добавляют 13,6 г (0,084 моля) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола пятью порциями по 2,7 г каждая. После завершения добавления массу охлаждают до 0-5°С и добавляют к ней 120 мл (1,06 моля) 15% водного раствора аммиака. После этого внутреннюю температуру доводят до 20-25°С, поддерживая эти условия в течение примерно 30 мин; затем смесь разбавляют 100 мл воды. Фазы разделяют, к нижней органической фазе добавляют 80 мл воды и отгоняют дихлорметан при атмосферном давлении.
Массу охлаждают до 20-25°С и добавляют к ней 40 мл этилацетата, продолжая перемешивание примерно в течение 1 ч; осадок отфильтровывают и промывают водой для получения 14,4 г 2-[(дифенил метил)сульфинил]ацетамида (модафинила) (выход: 72,2%, чистота, определенная методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРГС) >99,5%).
’Н-ЯМР (СОС13, δ м.д): 3,22-3,27 (ф 1Н); 3,63-3,68 (ά, 1Н) (1=12 Гц ); 5,32 (8, 1Н); 7,38-7,49 (ш, ЮН).
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения 2-[(дифенилметил)сульфинил]ацетамида (1)О (1) включающий следующие стадии:а) окисление 2-[(дифенилметил)сульфенил]ацетата натрия (11) (12)-4007327б) гидролиз 2-[(дифенилметил)сульфинил] ацетата натрия с образованием 2-[(дифенилметил)сульфинил]уксусной кислоты (9)СООН о (9)в) превращение 2-[(дифенилметил)сульфинил]уксусной кислоты (9) в 2-[(дифенилметил)сульфинил]ацетамид (1) путем обработки конденсирующим агентом и аммиаком.
- 2. Способ по π. 1, в котором конденсирующий агент выбирают из Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, Ν,Ν'карбонилдитриазола и дициклогексилкарбо диимида.
- 3. Способ по п.2, в котором конденсирующим агентом является Ν,Ν'-карбонилдиимидазол.
- 4. Способ по π. 1, в котором количество гипохлорита натрия находится в интервале от 1 до 5 эквивалентов.
- 5. Способ по п.4, в котором количество гипохлорита натрия находится в интервале от 1,1 до 2 эквивалентов.
- 6. Способ по π. 1, в котором гипохлорит натрия используют в водном растворе с концентрацией в диапазоне от 2 до 30%.
- 7. Способ по п.6, в котором гипохлорит натрия используют в водном растворе с концентрацией в диапазоне от 5 до 15%.
- 8. 2-[(Дифенилметил)сульфинил]ацетат натрия.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2002MI000991A ITMI20020991A1 (it) | 2002-05-10 | 2002-05-10 | Procedimento per la sintesi del modafinil |
PCT/EP2003/004229 WO2003095423A1 (en) | 2002-05-10 | 2003-04-23 | A process for the preparation of modafinil |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200401235A1 EA200401235A1 (ru) | 2005-06-30 |
EA007327B1 true EA007327B1 (ru) | 2006-08-25 |
Family
ID=11449867
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200401235A EA007327B1 (ru) | 2002-05-10 | 2003-04-23 | Способ получения модафинила |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7057068B2 (ru) |
EP (1) | EP1503983B1 (ru) |
JP (1) | JP4351626B2 (ru) |
KR (1) | KR20040108789A (ru) |
AT (1) | ATE364593T1 (ru) |
AU (1) | AU2003227668A1 (ru) |
CA (1) | CA2485428A1 (ru) |
DE (1) | DE60314410T2 (ru) |
DK (1) | DK1503983T3 (ru) |
EA (1) | EA007327B1 (ru) |
ES (1) | ES2286429T3 (ru) |
IL (1) | IL165121A0 (ru) |
IT (1) | ITMI20020991A1 (ru) |
MX (1) | MXPA04011141A (ru) |
PL (1) | PL371679A1 (ru) |
PT (1) | PT1503983E (ru) |
WO (1) | WO2003095423A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2168946A1 (en) | 2000-07-27 | 2010-03-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystalline form of modafinil, and methods of preparing the crystalline form |
ITMI20051971A1 (it) * | 2005-10-18 | 2007-04-19 | Dipharma Spa | Procedimento per la preparazione di - modafinil |
MX2007012605A (es) * | 2006-02-21 | 2008-01-11 | Teva Pharma | Formas cristalinas novedosas de armodafinil y preparacion de ellas. |
EP2159219A3 (en) * | 2006-03-01 | 2010-12-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | An improved process for the preparation of armodafinil |
JP2009543803A (ja) * | 2006-07-12 | 2009-12-10 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | モダフィニルのナノ粒子製剤 |
US7960586B2 (en) * | 2007-08-16 | 2011-06-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Purification of armodafinil |
EP1911739A3 (en) | 2007-11-05 | 2008-09-17 | Dipharma Francis S.r.l. | Crystalline form of (S)-2-phenylethylammonium (R)-diphenyl-methanesulphinyl-acetate |
US9616068B2 (en) | 2014-10-27 | 2017-04-11 | Pohela LLC | Animal training using cognitive enhancement |
CN114044730B (zh) * | 2021-11-26 | 2024-04-23 | 台州学院 | 一种亚砜类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE221261C (ru) * | ||||
DE2546319C2 (de) * | 1975-10-16 | 1986-02-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Cyclohexylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel |
GB1584462A (en) * | 1977-03-31 | 1981-02-11 | Lafon Labor | N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
FR2593809B1 (fr) * | 1986-01-31 | 1988-07-22 | Lafon Labor | Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
US4964893A (en) * | 1986-04-17 | 1990-10-23 | Monsanto Company | Benzhydryl compounds as herbicide antidotes |
EP2168946A1 (en) * | 2000-07-27 | 2010-03-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystalline form of modafinil, and methods of preparing the crystalline form |
-
2002
- 2002-05-10 IT IT2002MI000991A patent/ITMI20020991A1/it unknown
-
2003
- 2003-04-23 ES ES03725083T patent/ES2286429T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-23 AT AT03725083T patent/ATE364593T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-04-23 JP JP2004503444A patent/JP4351626B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-23 DK DK03725083T patent/DK1503983T3/da active
- 2003-04-23 PT PT03725083T patent/PT1503983E/pt unknown
- 2003-04-23 DE DE60314410T patent/DE60314410T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-23 EA EA200401235A patent/EA007327B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-23 KR KR10-2004-7018040A patent/KR20040108789A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-04-23 PL PL03371679A patent/PL371679A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-23 MX MXPA04011141A patent/MXPA04011141A/es active IP Right Grant
- 2003-04-23 US US10/513,881 patent/US7057068B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-23 CA CA002485428A patent/CA2485428A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-23 EP EP03725083A patent/EP1503983B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-23 AU AU2003227668A patent/AU2003227668A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-23 WO PCT/EP2003/004229 patent/WO2003095423A1/en active IP Right Grant
-
2004
- 2004-11-09 IL IL16512104A patent/IL165121A0/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60314410T2 (de) | 2008-02-14 |
KR20040108789A (ko) | 2004-12-24 |
JP4351626B2 (ja) | 2009-10-28 |
WO2003095423A1 (en) | 2003-11-20 |
DK1503983T3 (da) | 2007-09-10 |
ATE364593T1 (de) | 2007-07-15 |
ES2286429T3 (es) | 2007-12-01 |
EP1503983B1 (en) | 2007-06-13 |
US20050154063A1 (en) | 2005-07-14 |
US7057068B2 (en) | 2006-06-06 |
IL165121A0 (en) | 2005-12-18 |
DE60314410D1 (de) | 2007-07-26 |
MXPA04011141A (es) | 2005-07-01 |
EP1503983A1 (en) | 2005-02-09 |
EA200401235A1 (ru) | 2005-06-30 |
PT1503983E (pt) | 2007-07-31 |
PL371679A1 (en) | 2005-06-27 |
CA2485428A1 (en) | 2003-11-20 |
JP2005525420A (ja) | 2005-08-25 |
AU2003227668A1 (en) | 2003-11-11 |
ITMI20020991A1 (it) | 2003-11-10 |
ITMI20020991A0 (it) | 2002-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA007327B1 (ru) | Способ получения модафинила | |
EP1189898A1 (en) | Process for the synthesis of n-(4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)-3-(4-fluorophenylsulphonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamide | |
KR0176010B1 (ko) | 1-아미노-1,2,3-트리아졸의 제법 | |
JP5079849B2 (ja) | イソオキサゾリン化合物および製造法 | |
RU2436773C2 (ru) | Способ получения натриевой соли 1-[[[(r)-m-[(е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[о-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты | |
US20050192346A1 (en) | Process for making nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5H)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors | |
US20070027211A1 (en) | Process for production of bicalutamide | |
EP1474386B1 (en) | Process for the preparation of 1-(mercaptomethyl)-cyclopropaneacetic acid | |
WO2008115912A1 (en) | Regio-specific synthesis of 4-bromo-3-methyl-5-propoxy-thiophene-2-carboxylic acid | |
EP0675877A4 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF SULPHONES. | |
KR100466079B1 (ko) | 페녹시아세트아미드 유도체의 제조방법 | |
JP3159767B2 (ja) | 新規な含硫黄化合物及びその製造方法 | |
JP2001509501A (ja) | 2−アルキルチオ安息香酸誘導体の製造方法 | |
JPH0723356B2 (ja) | 4,4―ジスルホニルブタン酸エステル類の製造法 | |
JPS62298546A (ja) | アニスアルデヒドの製造法 | |
JP4182396B2 (ja) | 芳香族アルデヒドの製造方法 | |
JPH07330654A (ja) | エーテル置換アルデヒド類の製造方法 | |
FR2636624A1 (fr) | Procede d'inversion stereochimique d'une fonction hydroxy d'un ester par un processus reactionnel de mitsunobu modifie | |
JP2001505562A (ja) | オキサゾリン誘導体の製造のための方法および中間体 | |
JP3581721B2 (ja) | N−置換−3−ヨードプロピオール酸アミドおよびその合成中間体の製造方法 | |
JP2002338547A (ja) | フルオロアルキルスルフィド化合物の製造方法 | |
JPH01125354A (ja) | 4―アセチルアミノ―3―フルオロフェノキシ酢酸 | |
FR2799460A1 (fr) | Procede de preparation de compose hydroximique | |
JPS6228780B2 (ru) | ||
KR20040025971A (ko) | 2-아세틸옥시-4-트리플루오로메틸 벤조산의 제조 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |