MXPA04011141A - Procedimiento para la preparacion de modafinil. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de modafinil.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparacion de 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamina (I) que comprende la oxidacion de 2-[(difenilmetil)sulfenil]acetato de sodio al sulfoxido correspondiente y la derivacion de este ultimo a la amida.
Description
PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE MODAFINIL CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a los psicoestimulantes, en particular a un procedimiento novedoso para la preparación de 2-[(difenilmetil)sulfiniljacetamida (1 ), también conocida como modafinil.
ANTECEDENTE TECNOLOGICO
Modafinil (1 ) es un agonista a adrenérgico que tiene una actividad psicoestimulante, usada para el tratamiento de la narcoiepsia idiopática.
En la actualidad, un número de procedimientos sintéticos conocidos (US 4,177,290, FR 2582038 y EP 0283362) involucran como el intermedio clave el cloruro de ácido 2-[(difenilmetil)sulfenil]acético (2), que es convertido a la amida (3) mediante el tratamiento con amoniaco y posteriormente es oxidado con peróxido de hidrógeno (esquema 1 ).
ESQUEMA 1
(2) (3)
Todos estos métodos comparten el hecho de que la oxidación con el peróxido de hidrógeno no es selectiva para el sulfóxido, pero que también produce la sulfona (4):
(4) El documento US 4,177,290 describe un procedimiento alterno para la aplicación a una escala industrial (esquema 2). El benzhidrol (5), tiourea (6) y el ácido 2-cloroacético (7) reaccionan en presencia de ácido bromhídrico para obtener el ácido 2-[(difenilmetil)sulfenil]acético (8), el cual es oxidado con peróxido de hidrógeno para producir el ácido 2-[2- [(difen¡lmetil)sulfinil]acético (9). Éste reacciona con NaHC03 y sulfato de dimetilo y el éster metílico resultante (10) es convertido a modafinil mediante el tratamiento con amoniaco.
Sin embargo, el producto final es difícil de purificar partiendo del ácido 2-[2-[(difenilmetil)sulfinil]acético (9) y el éster metílico (10) del mismo (dos etapas de recristalización que son necesarias) y el rendimiento total del procedimiento es del 41 %. Además, el procedimiento involucra el uso de sulfato de dimetilo, que es un reactivo cancerogénico. De acuerdo a EP 0233106 y US 4,927,855, que concierne a las formas ópticamente activas de modafinil, el ácido 2-[2- [(difenilmetil)sulfinil]acético ópticamente activo (9) es convertido al éster metílico (10) con NaHCC>3 y sulfato de dimetilo, y entonces es sometido a una reacción de transamidación con amoniaco. WO 02/10125 describe un método para la preparación de modafinil y sus polimorfos mediante la oxidación de 2-[(difenilmetil)sulfenil]acetamida (3) con peróxido de hidrógeno en presencia de un ácido mineral y de un alcohol o un catalizador de transferencia de fase; éste supera el problema de la sobreoxidación. Sin embargo, una etapa de recristalización es necesaria para obtener el producto final con una pureza farmacéuticamente aceptable. Por tanto debe ser conveniente proporcionar un método que no sólo prevenga la formación de sulfona, sino que directamente produzca modafinil con una pureza farmacéuticamente aceptable.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invención describe un procedimiento para la preparación de 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida (1)
(1) que comprende las etapas siguientes: a) oxidación de 2-[(difenilmetil)sulfenil]acetato de sodio ( 1) (11)
con hipoclorito de sodio para proporcionar 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato de sodio (12)
OONa O
(12)
b) Hidrólisis de 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato de sodio (12) para proporcionar el ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético (9);
(9) c) Conversión del ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético a 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida mediante el tratamiento con un agente de condensación y amoniaco. El 2-[(difenilmetil)sulfenil]acetato de sodio (1 1 ) es un compuesto conocido, en particular el compuesto (15) es obtenido como se describió en Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi, 9(2), 132- 34 ( 999) (esquema 3).
ESQUEMA 3
(11) La reacción de difenilclorometano (13) y mercaptoacetato de etilo (14) en presencia de una base y a temperaturas que varían de -10°C a 80°C, preferiblemente de 0°C a 50°C, produce el éster etílico del ácido 2-[(difenilmetil)sulfenil]acét¡co (15) con rendimientos mayores al 70%.
La reacción se realiza en presencia de bases tales como óxidos alcalinos y óxidos alcalinotérreos e hidróxidos, carbonatas alcalinos y carbonatas alcalinotérreos y bicarbonatos, alcóxidos y alcóxidos en solución alcohólica, en cantidades que varían de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente de 1.1 a 2 equivalentes. El solvente puede ser seleccionado del tolueno, solvente clorados, preferiblemente diclorometano, ésteres, preferiblemente acetato de éteres, preferiblemente dietü éter, tetrahidrofurano, solventes apróticos dipolares, preferiblemente dimetilformamida, ciclohexano, alcoholes, preferiblemente metanol, etanol e ¡sopropanol, cetonas, preferiblemente acetona, o una mezcla de los mismos, en cantidades que varían de 1 a 10 volúmenes, preferiblemente de 3 a 6 volúmenes. En le procedimiento de la presente invención el éster de la fórmula (15) no es aislado, pero es hidrolizado directamente para proporcionar la sal de sodio (11 ) en presencia de soluciones acuosas de óxidos, hidróxidos, carbonatas alcalinos y alcalinotérreos y bicarbonatos en cantidades que varían de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente de 1.1 á 2 equivalentes. De acuerdo a la invención, la oxidación de la sal (11) se realiza mediante la destilación de la mezcla agua-solvente, tomando el residuo con agua y el tratamiento con una solución acuosa de hipoclorito de sodio en concentraciones que varían de 2 a 30%, preferiblemente de 5 a 15%, en cantidades que varían de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente de 1.1 a 2 equivalentes. La reacción se realiza a temperaturas que varían de -10 a 80°C, preferiblemente de10 a 60°C. Después de la terminación de la reacción la mezcla se extrae con un solvente orgánico, preferiblemente tolueno, y la fase acuosa es acidificada con ácidos minerales tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, fosfórico, preferiblemente el ácido sulfúrico para proporcionar el ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético correspondiente (9), con rendimientos de 75 - 80% en el producto aislado, en una forma sustancialmente pura y libre de la sulfona correspondiente. El 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato de sodio que es el compuesto intermedio (12), y que opcionalmente puede ser aislado, es novedoso y además es un objetivo adicional de la invención. La transformación del ácido (9) en modafinil se realiza mediante el tratamiento con agentes de condensación y amoniaco. El método convencional de activación química del grupo carboxílico, es decir, la transformación del ácido en el cloruro correspondiente, no es compatible con el grupo sulfóxido (véase Oae "Organic Chemistry of Sulfur" Plenum Press N.Y. 1977 página 406), que se puede reducir al sulfuro bajo estas condiciones. El agente de condensación preferiblemente es seleccionado de N.N'-carbonildiimidazol, ?,?'-carbonilditriazol, diciclohexilcarbodiimida, preferiblemente N.N'-carbonildiimidazol, en cantidades que varían de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente de 1.1 a 2 equivalentes. El solvente de reacción seleccionado del tolueno, solventes clorados, preferiblemente diclorometano, ésteres, preferiblemente acetato de etilo, éteres, preferiblemente dietil éter, tetrahidrofurano, solventes apróticos dipolares preferiblemente dimetil formamida, ciclohexano, cetonas, preferiblemente acetona en cantidades que varían de 1 a 10 volúmenes, preferiblemente de 3 a 6 volúmenes. De acuerdo a una modalidad preferida de la invención el solvente es diclorometano. La reacción se realiza a temperatura con una variación de -10 a 50°C, preferiblemente de 0 a 20°C. La reacción procede a través de un intermedio reactivo que no es aislado y que reacciona con amoniaco gaseoso a una temperatura que varía de - 0 a 30°C, preferiblemente de 0 a 10°C, para producir modafinil. El amoniaco puede ser usado en fase gaseosa o en solución acuosa; en concentraciones que varían de 5 a 30% y en cantidades que varían de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente de 1.2 a 2 equivalentes. El producto es obtenido con rendimientos de 70-75% con respecto al ácido [(difenilmetil)sulfinil]acético y con un % de pureza de HPLC > 99.5%. La invención es ilustrada con mayor detalle a través de los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1 Preparación del ácido 2-r(d¡fenilmetil)sulfin¡nacético (9)
81.5 g de solución de etóxido de sodio al 21 % en etanol (0.237 mol de etóxido de sodio), mantenidos bajo una atmósfera inerte, se añaden con 28.6 g (0.237 mol) de mercaptoacetato de etilo (14). La mezcla agitada es calentada a 30-35°C de temperatura interna y 45 g (0.22 mol) de difenilclorometano (13) se añaden a esto en 15 minutos. Después de la terminación de la adición, la masa se mantiene bajo agitación a 30-35°C durante 4 horas. Después de la terminación de la reacción, 24 mi de una solución de hidróxido de sodio al 30% (0.239 mol) se añaden en 15-20', manteniendo la temperatura interna a 30-35°C. Después de la terminación de la adición, la mezcla se mantiene bajo agitación por cerca de 30 minutos, entonces los solventes son destilados hasta alcanzar la temperatura interna de 100°C, añadiendo gradualmente un volumen igual de agua al destilado durante la operación. La masa es enfriada a 40-45°C de temperatura interna y 360 mi de una solución acuosa de hipoclorito de sodio al 5% (0.24 mol) se añaden, en cerca de 2 horas. 15 minutos después del final de la adición, la masa es enfriada a 20-25X de temperatura interna, y se añade con 180 mi de tolueno y acidifica con 88 mi de ácido sulfúrico al 50%, manteniendo un pH de 2; el producto precipitado es filtrado, lavado con agua hasta neutralidad, después comprimido y secado en un horno bajo vacío a una temperatura de 55-60°C, obteniendo de esta manera 44 g (0.16 mol) de ácido 2-[(difenilmetil)sulfin¡l)acético (9) (rendimiento: 73%). H-RMN (CDCI3, d ppm): 3.20-3.25 (d, 1 H); 3.63-3.68 (d, 1 H) (J=12 Hz); 5.29 (s, H); 7.38-7.49 (m, 0H).
EJEMPLO 2 Preparación de 2-r(difenilmetil)sulfininacetamida (modafiniH
Método 1 Una solución de 10 g (0.036 mol) de ácido 2-[(difenilmetil)sulfinii]acético (9) en 66 g de diclorometano enfriado a 15°C se añade con 6.8 g (0.042 mol) de ?,?'-carbonildiimidazol en 5 porciones de 1.3 g cada una. Después de la terminación de la adición, la masa es enfriada a 0-5°C y amoniaco gaseoso es burbujeado en esta. Después de esto, la temperatura interna es llevada a 20-25°C manteniendo estas condiciones por cerca de 30 minutos, entonces la mezcla es diluida con 50 mi de agua. Las fases son separadas, la fase orgánica se añade con 40 mi de agua y diclorometano es destilado a presión atmosférica. La masa es enfriada a 20-25°C y se añade con 20 mi de acetato de etilo, manteniendo la agitación por cerca de una hora; el precipitado es filtrado, lavado con agua para obtener 6.9 g (0.025 mol) de 2-[(difen¡lmetil)sulfinil]acetamida (modafinil) (rendimiento: 70%, pureza HPLC >99.5%). 1H-RMN (CDCI3, d ppm): 3.22-3.27 (d, 1H); 3.63-3.68 (d, 1 H) (J=12 Hz); 5.32 (s, 1H); 7.38-7.49 (m, 10H).
EJEMPLO 3 Preparación de 2-r(difenilmetiQsuifinillacetamida (modafinil)
Método 2 Una solución de 20 g (0.073 mol) de ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético (9) en 132 g de diclorometano enfriado a 15°C, se añade con 13.6 g (0.084 mol) de ?,?'-carbonildümidazol en 5 porciones de 2.7 g cada una. Después de la terminación de la adición, la masa es enfriada a 0-5°C y se añade con 120 mi (1.06 mol) de una solución de amoniaco acuosa al 15%. Después de esto, la temperatura interna se lleva a 20-25°C manteniendo estas condiciones por cerca de 30 minutos, entonces la mezcla es diluida con 100 mi de agua. Las fases son separadas, la fase orgánica inferior es añadida con 80 mi de agua y diclorometano es destilado a presión atmosférica. La masa es enfriada 20-25°C y se añade con 40 mi de acetato de etilo, manteniendo la agitación por cerca de una hora; el precipitado es filtrado y lavado con agua para obtener 14.4 g de 2- [(difen¡lmet¡l)sulf¡nil]acetamida (modafinil) (rendimiento: 72.2%, pureza HPLC >99.5%). 1H-RMN (CDC , d ppm): 3.22-3.27 (d, 1 H); 3.63-3.68 (d, 1 H) (J=12 Hz); 5.32 (s, 1H); 7.38-7.49 (m, 10H).
Claims (8)
1.- Un procedimiento para la preparación de [(difenilmetil)sulfinil]acetamida (1 ) que comprende las etapas siguientes: a) la oxidación de [(d¡fenilmetil)sulfenil]acetato de sodio (11 ) (11) con hipoclorito de sodio para proporcionar 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato de sodio (12) b) hidrólisis de 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato de sodio para proporcionar el ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético (9) c) la conversión del ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético (9) a 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida (1 ) mediante el tratamiento con un agente de condensación y amoniaco.
2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente de condensación es seleccionado de ?,?'-carbonildiimidazol, N'N'-carbonilditriazol y diciclohexilcarbodiimida.
3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el agente de condensación es ?,?'-carbonildiimidazol.
4. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la cantidad de hipoclorito de sodio varía de 1 a 5 equivalentes.
5. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la cantidad de hipoclorito de sodio varía de 1.1 a 2 equivalentes.
6. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el hipoclorito de sodio se usa en solución acuosa en concentraciones que varían de 2 a 30%.
7. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el hipoclorito de sodio se usa en solución acuosa en concentraciones que varían de 5 a 15%.
8. - 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato de sodio.
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