KR20040108789A - 모다피닐의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
소듐 2-[(디페닐메틸)설페닐]아세테이트를 상응하는 설폭사이드로 산화시키고 상응하는 설폭사이드를 아미드로 유도체화하는 단계를 포함하는 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트아미드(1)의 제조방법을 개시한다.
Description
모다피닐(1)은 원인불명의 수면발작을 치료하는데 사용되는, 정신자극 활성을 갖는 α1-아드레날린성 촉진제이다.
현재, 알려진 많은 합성법 (US 4,177,290호, FR 2582038호 및 EP 0283362호)은 핵심 중간물인 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트산 클로라이드(2)와 관련이 있는데, 이 중간물은 암모니아로 처리하면 아미드(3)로 전환된 다음, 과산화수소에 의해 산화된다(반응식 1).
반응식 1:
이들 방법은 모두 과산화수소를 이용한 산화가 설폭사이드에 대해서는 선택적이지 않을뿐 아니라 설폰(4)을 제공한다는 공통점을 갖는다.
US 4,177,290호에는 산업 규모로 적용되는 대안적 제조방법이 개시되어 있다 (반응식 2). 벤즈히드롤(5), 티오우레아(6) 및 2-클로로아세트산(7)은 브롬화수소산의 존재하에서 반응하여 2-[(디페닐메틸)설페닐]아세트산(8)을 생성하며, 이것은 과산화수소로 산화되어 2-[2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트산(9)을 제공한다. 이것은 NaHCO3및 디메틸설페이트와 반응하고 생성되는 메틸에스테르(10)는 암모니아로 처리되어 모다피닐로 전환된다.
반응식 2:
그러나, 최종 생성물을 2-[2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트산(9) 및 그의 메틸에스테르(10)로부터 정제하기가 어렵고(2단계의 재결정 단계가 필요함), 전반적인반응수율은 41%이다. 그러나, 이 방법은 발암성 제제인 디메틸설페이트의 이용과 관련이 있다.
모다피닐의 광학활성 형태에 관한 EP 0233106호 및 US 4,927,855호에 따르면, 광학 활성 2-[2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트산(9)가 NaHCO3과 디메틸설페이트에 의해 메틸에스테르(10)로 전환된 다음, 암모니아에 의해 트란스아미드화 반응된다.
WO 02/10125호는 2-[(디페닐메틸)설페닐]아세트아미드(3)를 알콜의 미네랄산 또는 상전이 촉매의 존재하에서 과산화수소로 산화시켜서 모다피닐과 그의 동질이상체를 제조하는 방법을 개시하고 있는데, 이 방법은 과도한 산화반응의 문제점을 극복한다. 그러나, 최종 생성물을 약학적으로 허용가능한 순도로 얻기 위해서는 재결정 단계가 필요하다. 따라서, 설폰 형성을 방지할 뿐 아니라 약학적으로 허용가능한 순도를 갖는 모다피닐을 직접 제공하는 방법을 제공하는 것이 유용할 것이다.
본 발명은 정신자극제에 관한 것으로서, 특히 모다피닐이라고 알려진 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트아미드(1)의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은, a) 소듐 2-[(디페닐메틸)설페닐]아세테이트(11)를 과염소산나트륨으로 산화시켜서 소듐 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세테이트(12)를 수득하는 단계;
b) 소듐 [2-[(디페닐메틸)설피닐]아세테이트(12)를 가수분해하여 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트산(9)을 수득하는 단계;
c) 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트산을 축합제 및 암모니아로 처리하여 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트아미드로 전환시키는 단계를 포함하는 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트아미드(1)의 제조방법에 관한 것이다.
소듐 2-[(디페닐메틸)설페닐]아세테이트(11)는 공지 화합물이고, 특히 화합물(15)은 참고문헌 [Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi, 9(2), 132-134(1999)]에 개시된 대로 얻어진다 (반응식 3).
반응식 3:
디페닐클로로메탄(13)과 에틸 머캅토아세테이트(14)를 염기 존재하에 -10℃ 내지 80℃ 범위의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 반응시키면 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트산 에틸 에스테르(15)가 70% 이상의 수율로 얻어진다.
이 반응은 알칼리 및 알칼리 토금속의 산화물, 수산화물, 알칼리 및 알칼리 토금속의 탄산염 및 중탄산염, 알콕사이드 및 알콜 용액중의 알콕사이드와 같은 염기가 1 내지 5당량, 바람직하게는 1.1 내지 2 당량 범위의 양만큼 존재하는 상태에서 실시된다.
용매는 톨루엔, 염소화 용매, 바람직하게는 디클로로메탄, 에스테르, 바람직하게는 에틸 아세테이트; 에테르, 바람직하게는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란; 이극성 비양자성 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 시클로헥산; 알콜, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올; 케톤, 바람직하게는 아세톤 또는 이들의 혼합물로부터 선택되며, 사용량은 1 내지 10배 부피, 바람직하게는 3 내지 6배 부피량만큼이다.
본 발명의 방법에서, 화학식(15)의 에스테르는 분리되지 않지만, 산화물, 수산화물, 알칼리 및 알칼리 토금속의 탄산염 및 중탄산염의 수용액이 1 내지 5당량, 바람직하게는 1.1 내지 2당량만큼 존재할 때 직접 가수분해되어 소듐염(11)을 수득한다.
본 발명에 따르면, 물-용매 혼합물을 증류 제거하는 단계, 잔류물에 물을 흡수시키는 단계, 및 2 내지 30%, 바람직하게는 5 내지 15% 범위의 농도 및 1 내지 5당량, 바람직하게는 1.1 내지 2 당량 범위의 양만큼의 과염소산나트륨 수용액으로 처리하여 염(11)을 산화시킨다. 이 반응은 -10℃ 내지 80℃, 바람직하게는 10 내지 60℃ 범위의 온도에서 실시된다.
반응 종료후, 이 혼합물을 유기 용매, 바람직하게는 톨루엔으로 추출하고, 수성상을 염산, 황산, 인산과 같은 미네랄산, 바람직하게는 황산으로 산성화시켜서 상응하는 2-[(2-디페닐메틸)설피닐]아세트산(9)을 상응하는 설폰이 제거된 실질적으로 순수한 형태로 수득한다 (수율은 분리된 생성물 기준으로 75-80%). 중간 화합물로서 선택적으로는 분리될 수 있는 소듐 2-[(2-디페닐메틸)설피닐] 아세테이트(12)는 신규한 것이며, 본 발명의 또 다른 목적이기도 하다.
산(9)을 모다피닐로 전환시키는 방법은 축합제와 암모니아로 처리함으로써 실시된다. 카르복실기를 화학적으로 활성화하는 종래의 방법, 예를 들면 산을 상응하는 클로라이드로 전환시키는 방법은 전술한 조건에서 설파이드로 환원되는 설폭시드기와 친화성이 없다 (참고: Oae "Organic Chemistry of Sulfur" Plenum Press N.Y. 1977, page 406).
축합제는 바람직하게는 N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-카르보닐디트리아졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 바람직하게는 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 선택되며, 사용량은 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1.1 내지 2.0 당량이다. 반응 용매는 톨루엔, 염소화된 용매, 바람직하게는 디클로로메탄, 에스테르, 바람직하게는 에틸 아세테이트, 에테르, 바람직하게는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 이극성 비양자성 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 시클로헥산, 케톤, 바람직하게는 아세톤으로부터 선택되며, 사용량은 1 내지 10배 부피량, 바람직하게는 3 내지 6배 부피량이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 용매는 디클로로메탄이다. 이 반응은 -10℃ 내지 50℃ 범위의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃의 온도에서 실시된다.
반응은, 분리되지 않으며 -10℃ 내지 30℃, 바람직하게는 0 내지 10℃ 범위의 온도에서 기체 암모니아와 반응하는 반응 중간물을 경유하여 진행되며 모다피닐을 생성한다. 암모니아는 기체상 또는 액상 용액으로 사용될 수 있는데, 농도는 5 내지 30% 범위이고 사용량은 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1.2 내지 2 당량이다.
생성물은 [(디페닐메틸)설피닐]아세트산에 대하여 70-75%이고, %HPLC 순도는 > 99.5%이다.
본 발명을 하기의 실시예를 들어 상술하기로 한다.
실시예 1: 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트산(9)의 제조방법
에탄올 중의 21% 소듐 에톡시드 용액 81.5g(0.237 mols의 소듐 에톡시드)를 불활성 분위기 하에서 유지하면서, 이 용액에 28.6g (0.237mol)의 에틸 머캅토아세테이트(14)를 첨가한다. 교반된 혼합물을 30-35℃의 내부온도로 가열하고, 45g(0.22 mol)의 디페닐클로로메탄(13)을 15' 동안 첨가하였다. 첨가 종료후, 30-35℃에서 교반하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료후, 내부 온도를 30-35℃로 유지하면서 24㎖의 30% 수산화나트륨 용액(0.239 mol)을 15-30' 동안 첨가하였다. 첨가 종료후, 이 혼합물을 약 30' 동안 교반한 다음, 내부 온도가 100℃가 될 때까지 용매를 증류 제거하면서 동량의 물을 반응이 진행되는 동안 증류물에 첨가한다.
반응물을 40-45℃ 내부 온도로 냉각시키고, 360㎖의 5% 과염소산나트륨 수용액(0.24 mol)을 약 2시간 동안 첨가한다.
첨가가 종료된지 15' 후에, 반응물을 20-25℃ 내부 온도로 냉각하고, 180㎖의 톨루엔을 첨가하고 pH를 2로 유지하면서 88㎖의 50% 황산으로 산성화시킨다; 침전 생성물을 여과하고 수세하여 중화시킨 다음, 물을 완전히 제거하고 진공 하의 오븐에서 55-60℃의 온도에서 건조시켜서 44g (0.16mol)의 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트산(9)을 수득한다(수율 73%).
1H-NMR(CDCl3, δppm): 3.20-3.25(d,1H), 3.63-3.68(d,1H)(J=12Hz); 5.29(s, 1H); 7.38-7.49(m,10H).
실시예 2: 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트아미드(모다피닐)의 제조방법
방법 1
15℃로 냉각된 66g의 디클로로메탄 중의 10g(0.036 mol)의 2-[(2-디페닐메틸)설피닐]아세트산(9) 용액에 6.8g(0.042 mol)의 N,N'-카르보닐디이미다졸(1.3g씩 5회)을 첨가하였다. 첨가 종료후, 혼합물을 0-5℃로 냉각하고 기체 암모니아를 그 안에 버블링시킨다. 이어서, 내부 온도가 20-25℃가 되도록 하고 이 조건을 30' 동안 유지한 다음, 혼합물을 50㎖의 물로 희석하였다. 상들을 분리하고 유기상에 40㎖의 물을 가한 다음, 디클로로메탄을 대기압에서 증류 제거한다.
반응물을 20-25㎖로 냉각하고 20㎖의 에틸아세테이트를 첨가하는데, 이때 약1시간 동안 지속적으로 교반한다; 침전물을 여과하고 수세하여 6.9g(0.025mol)의 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트아미드(모다피닐)을 수득한다 (수율: 70%, HPLC 순도 > 99.5%).
1H-NMR(CDCl3, δppm): 3.22-3.27(d,1H), 3.63-3.68(d,1H)(J=12Hz); 5.32(s, 1H); 7.38-7.49(m,10H).
실시예 3: 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트아미드(모다피닐)의 제조방법
방법 2
15℃로 냉각된 132g의 디클로로메탄 중의 20g(0.073mol)의 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트산(9) 용액에 13.6(0.084 mol)의 N,N'-카르보닐디이미다졸(2.7g씩 5회)을 첨가하였다. 첨가 종료후, 혼합물을 0-5℃로 냉각하고 120㎖(1.06 mol)의 15% 암모니아수 용액을 가했다. 이어서, 내부 온도가 20-25℃가 되도록 하고 이 조건을 30' 동안 유지한 다음, 혼합물을 100㎖의 물로 희석하였다. 상들을 분리하고 하층인 유기상에 80㎖의 물을 가한 다음, 디클로로메탄을 대기압에서 증류 제거한다.
반응물을 20-25℃로 냉각하고 40㎖의 에틸아세테이트를 가하는데, 이때 약 1시간 동안 지속적으로 교반한다. 침전물을 여과하고 수세하여 14.4g의 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트아미드(모다피닐)(수율: 72.2%, HPLC 순도 > 99.5%)를 수득한다.
1H-NMR(CDCl3, δppm): 3.22-3.27(d,1H), 3.63-3.68(d,1H)(J=12Hz); 5.32(s, 1H); 7.38-7.49(m,10H).
Claims (8)
- a) 소듐 2-[(디페닐메틸)설페닐]아세테이트(11)을 과염소산나트륨으로 산화시켜서 소듐 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세테이트를 수득하는 단계;b) 소듐 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세테이트를 가수분해하여 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트산(9)을 수득하는 단계;c) 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트산(9)을 축합제 및 암모니아로 처리하여 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트아미드(1)로 전환시키는 단계를 포함하는 하기 화학식(1)로 표시되는 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트아미드의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 축합제가 N,N'-카르보닐디이미다졸, N',N'-카르보닐디트리아졸 및 디시클로헥실카르보디이미드로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 제조방법.
- 제2항에 있어서, 상기 축합제가 N,N'-카르보닐디이미다졸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 과염소산나트륨의 양이 1 내지 5당량 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제4항에 있어서, 상기 과염소산나트륨의 함량이 1.1. 내지 2 당량 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 과염소산나트륨이 2 내지 30% 농도 범위의 수용액에서 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 과염소산나트륨이 5 내지 15% 나트륨의 농도 범위인 수용액에서 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 소듐 2-[{디페닐메틸)설피닐]아세테이트.
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