BRPI0615565A2 - processo para preparação de compostos de aminodiol protegidos com oxazolidina úteis como intermediários para florfenicol - Google Patents
processo para preparação de compostos de aminodiol protegidos com oxazolidina úteis como intermediários para florfenicol Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0615565A2 BRPI0615565A2 BRPI0615565-0A BRPI0615565A BRPI0615565A2 BR PI0615565 A2 BRPI0615565 A2 BR PI0615565A2 BR PI0615565 A BRPI0615565 A BR PI0615565A BR PI0615565 A2 BRPI0615565 A2 BR PI0615565A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- original document
- see original
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
PROCESSO PARA PREPARAçãO DE COMPOSTOS DE AMINODIOL PROTEGIDOS COM OXAZOLIDINA úTEIS COMO INTERMEDIáRIOS PARA FLORFENICOL. A presente invenção refere-se a um processo aperfeiçoado para a preparação de compostos de aminodiol protegidos com oxazolidina sendo descrito. Esses compostos são intermediários úteis para o processo de pro- dução de Florfenícol.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE AMINODIOL PROTEGIDOSCOM OXAZOLIDINA ÚTEIS COMO INTERMEDIÁRIOS PARA FLORFENICOL".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se, de uma maneira geral, a um pro-cesso para preparação de compostos de aminodiol protegidos com oxazoli-dina. Esses compostos são intermediários úteis no processo de produção deFlorfenicol.
Antecedentes da Invenção
Florfenicol é um antibiótico de amplo espectro de fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
Tem tido ampla aplicação em medicina veterinária para o trata-mento de ambas as bactérias gram-positivas e gram-negativas, bem comoinfecções de Rickettsia. Florfenicol é também conhecido como [R-(R*, S*)]-2,2-dicloro-N-[1 -(fluorometil)-2-hidróxi-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etil]acetamida.
A patente U.S. Nq 5.663.361 do mesmo requerente, cuja descri-ção é aqui incorporada por referência, descreve a síntese de intermediáriosde Florfenicol e o uso deles em processos para a produção de Florfenicol. Avantagem básica discutida nela é que o processo eliminou o requisito datécnica anterior para isolar a aminodiolsulfona (ADS) do reator, antes deprosseguir com a síntese de Florfenicol.
Mais recentemente, a patente U.S. 2005/0075506 A1 descreveuum processo para preparar um composto de Fórmula II, que é útil com umintermediário na síntese de Florfenicol.O processo indicado para reagir o sal de cloridrato de um com-posto de aminodiol opticamente puro de Fórmula Ill com acetona, seguidopor cloreto de acetila para proporcionar um composto de Fórmula II. O com-posto de Fórmula Il é depois reagido para produzir ainda Florfenicol de Fór-mula I.
<formula>formula see original document page 3</formula>
Uma grande desvantagem do processo descrito na patente U.S.2005/0075506 A1 é o uso de material de partida de aminodiol de Fórmula III.
O composto de aminodiol de Fórmula III é caro. É também difícil de isolar emanusear, devido à sua natureza anfotérica.
A presente invenção aborda essa deficiência e proporciona umoutro processo alternativo para a preparação de intermediários úteis, incluí-dos na síntese de Florfenicol.
Sumário da Invenção
Em uma concretização, a presente invenção inclui um processopara preparar um composto de aminodiol protegido com oxazolidina de Fórmula V:
<formula>formula see original document page 3</formula>na qual:
R1 é hidrogênio, metiltio, metilsulfóxi, metilsulfonila, fluorometiltio,fluorometilsulfóxi, fluorometilsulfonila, nitro, flúor, bromo, cloro, acetila, benzi-la, fenila, fenila substituída com halo, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C3-S ciclo-alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1^ alcóxi, Ci-6 aralquila, C2.6 aralqueni-la, ou C2-6 grupo heterocíclico;
R2 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C3.8 cicloalquila,C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 alcóxi, Ci-6 aralquila, C2.6 aralquenila, arila,ou C2-6 grupo heterocíclico;
R3 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C3.8 cicloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 alcóxi, Ci-6 aralquila, C2.6 aralquenila, arila ouC2-6 grupo heterocíclico; e
R4 é hidrogênio, OH, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C3.8 cicloalqui-la, benzila, fenila ou Ci-6 grupo fenilalquila, em que o anel de fenila pode sersubstituído por um ou dois átomos de halogênio, Ci-6 alquila, ou Ci-6 alcóxi.
O processo inclui as etapas de:
a) reação de um composto de Fórmula Vl
<formula>formula see original document page 4</formula>
Fórmula Vl
na qual:
R1 é como definido acima e R5 é hidrogênio, C1^ alquila, C3.8cicloalquila, benzila, fenila ou C^6 fenilalquila, em um recipiente com um a-gente redutor em um solvente alcoólico, para formar um composto de ami-nodiol de Fórmula VII:
<formula>formula see original document page 4</formula>
Fórmula Vll
na qual R1 é como definido acima;b) reação do composto de aminodiol de Fórmula Vll no recipien-te, sem isolamento (isto é, in situ), com um reagente formador de oxazolidi-na, para formar um composto de Fórmula VIII:
<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual Ri, R2 e R3 são como definidos acima; e
c) reação do composto de Fórmula Vlll no recipiente, sem isola-mento (isto é, in situ), com um agente de N-acetilação primário, para formarcomposto de aminodiol protegido com oxazolidina de Fórmula V.
Os requerentes verificaram surpreendentemente vantagens deprocessamento significativas para a formação dos compostos de aminodiolprotegidos com oxazolidina de Fórmula V. Os compostos de Fórmula V, ouespecificamente de Fórmula II, são obtidos quando um precursor de ésterpara o composto de base livre de aminodiol de Fórmula III é usado como omaterial de partida. Esses ésteres correspondem geralmente à Fórmula VI, eo éster de Fórmula IV é um éster particularmente preferido:
<formula>formula see original document page 5</formula>
O uso dos ésteres de Fórmulas IV e Vl gera o material de partidade base livre caro de Fórmula Ill in situ, desse modo, eliminando a necessi-dade para isolar esse composto difícil de isolar. As perdas de rendimentopara o material de partida de base livre de Fórmula II, devido ao isolamento,são assim eliminadas com um maior rendimento e um menor custo resultan-tes para o composto de aminodiol protegido com oxazolidina de Fórmula V,ou, especificamente, o composto de Fórmula II.A presente invenção tem, desse modo, a vantagem de ser umprocesso eficiente e econômico para preparar Florfenicol, os seus análogose os intermediários de oxazolidina relacionados com ele.
Descrição Detalhada das Concretizações
Quando utilizados no presente relatório descritivo e nas reivindi-cações em anexo, os termos listados abaixo, a menos que indicado de outromodo, são definidos como apresentado a seguir.
O termo "solvente alcoólico" inclui álcoois de 1 a 10 átomos decarbono, tais como metanol e etanol e suas misturas, diálcoois de 2 a 10átomos de carbono, tal como glicol etilênico, e triálcoois de 1 a 10 átomos decarbono, tal como glicerina. Alternativamente, o solvente alcoólico pode sermisturado com qualquer co-solvente adequado. Esses co-solventes podemincluir outros solventes, que são miscíveis com o solvente alcoólico, tais co-mo alçanos de 4 a 10 átomos de carbono, solventes aromáticos tais comobenzeno, tolueno, xilenos, halobenzenos, tal como clorobenzeno, e éteres,tais como éter dietílico, éter t-butilmetílico, éter isopropílico e tetraidrofurano,ou misturas de quaisquer dos solventes ou co-solventes mencionados acima.
O termo "alquila" significa uma alquila de cadeia linear ou ramifi-cada, tal como metila, etila, propila ou s-butila. Alternativamente, o númerode átomos de carbono na alquila pode ser especificado. Por exemplo, "Ci aC6 alquila" significa uma "alquila" como descrito acima contendo 1 a 6 áto-mos de carbono. "Haloalquila" significa uma "alquila", como descrito acima,na qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por halo.
O termo "arila" significa fenila, ou fenila substituída por Ci a C6alquila ou halo.
"Benzila substituída" significa benzila substituída por Ci a C6 al-quila ou halo.
O termo "halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo "haloarila" significa fenila substituída por halo.
Em um aspecto da invenção, proporciona-se um processo paraa preparação de um composto de aminodiol protegido com oxazolidina de<formula>formula see original document page 7</formula>
na qual:
R1 é hidrogênio, metiltio, metilsulfóxi, metilsulfonila, fluorometiltio,fluorometilsulfóxi, fluorometilsulfonila, nitro, flúor, bromo, cloro, acetila, benzi-la, fenila, fenila substituída com halo, C1-C6 alquila, Cv6 haloalquila, C3-C8 ciclo-alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 aralquila, C2-6 aralqueni-la, ou C2-6 grupo heterocíclico;
R2 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Cv6 alcóxi, C1-C6 aralquila, C2.6 aralquenila, arila, ouC2-6 grupo heterocíclico;
R3 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Cv6 alcóxi, C1-C6 aralquila, C2.6 aralquenila, arila ouC2-6 grupo heterocíclico; e
R4 é hidrogênio, OH, C1-C6 alquila, C^6 haloalquila, C3-C8 cicloalqui-la, benzila, fenila ou C1-C6 grupo fenilalquila, em que o anel de fenila pode sersubstituído por um ou dois átomos de halogênio, C1-C6 alquila, ou C1-C6 alcóxi.
Os compostos correspondentes a ele são intermediários úteis naformação de Florfenicol e dos seus compostos relacionados.
Um processo preferido correspondente à invenção inclui as eta-pasde:
a) reação de um composto de Fórmula Vl<formula>formula see original document page 7</formula>
na qual:R1 é como definido acima e R5 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-ecicloalquila, benzila, fenila ou C1-6 fenilalquila, em um recipiente com um a-gente redutor em um solvente alcoólico, para formar um composto de ami-nodiol de Fórmula VII:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Fórmula VII
na qual R1 é como definido acima;
b) reação do composto de aminodiol de Fórmula Vll no recipien-te, sem isolamento (isto é, in situ), com um reagente formador de oxazolidi-na, para formar um composto de Fórmula VIII:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Fórmula VIII
na qual R1, R2 e R3 são como definidos acima; e
c) reação do composto de Fórmula Vlll no recipiente, sem isola-mento (isto é, in situ), com um agente de N-acetilação primário, para formarcomposto de aminodiol protegido com oxazolidina de Fórmula V.
Dentro do processo geral descrito acima, há determinados as-pectos preferidos da invenção:
R1 é metiltio, metilsulfóxi, ou metilsulfonila; particularmente, R1 émetilsulfonila;
R2 e R3 são hidrogênio, metila, etil ou propila; particularmente,R2 e R3 são metila;
R4 é um grupo metila, etila, propila ou isopropila; particularmen-te, R4 é metila; e
R5 é metila, etila, n-propila, isopropila, butila, t-butila ou pentila.O composto de Fórmula IV é comercialmente disponível. Os compostos al-ternativos correspondentes à Fórmula Vl podem ser preparados usando téc-nicas sintéticas orgânicas usuais, sem experimentação indevida.
Um composto de éster preferido correspondente à Fórmula Vl é
<formula>formula see original document page 9</formula>
Em outro aspecto da invenção, o composto de éster de Fórmula Vl é
<formula>formula see original document page 9</formula>
Fórmula IVa
Em mais outros aspectos, os ésteres correspondem a:
<formula>formula see original document page 9</formula>
Fórmula IVb
na qual R5 é como definido acima.
Em mais uma concretização preferida, quando Florfenicol é oproduto final desejado, o composto correspondente à Fórmula Vl é o com-posto de Fórmula IV.
Como mencionado acima, a primeira parte do processo repre-senta a reação de um composto de Fórmula Vl em um recipiente com umagente redutor. Para fins da presente invenção, o termo "reator" deve serentendido como significando um recipiente conhecido daqueles versados natécnica, que é capaz de reter os reagentes e deixar que a etapa de reaçãosiga até completamento. O tamanho e o tipo de recipiente vai, naturalmente,depender do tamanho da batelada e dos reagentes específicos selecionados.Uma ampla gama de agentes redutores adequados pode serempregada na condução do processo da invenção. Uma lista não Iimitantede agentes redutores adequados inclui NaBH4, KBH4, Ca(BH4)2, e LiBH4 esuas misturas, quando um solvente alcoólico é usado. O solvente alcoólicopode ser também um de muitos solventes reconhecidos na técnica, mas al-guns solventes preferidos incluem metanol, etanol, propanol, isopropanol,butanol e pentanol e suas misturas. Um agente redutor preferido é KBH4.
A razão molar de agente redutor, tal como KBH4, para o compos-to de Fórmula IV é entre cerca de 1:1 e cerca de 2:1. De preferência, quandoo agente redutor é KBH4, a razão molar de KBH4 para o composto de Fór-mula IV é cerca de 1,5:1, e o solvente preferido é metanol. A redução podeser conduzida a uma temperatura de cerca de 30°C a cerca de 80°C em cer-ca de 8 horas. De preferência, a temperatura é abaixo de 60°C, e o tempopara que a reação atinja o completamento é abaixo de 6 horas.
Em um aspecto alternativo da invenção, uma pessoa versada natécnica pode usar agentes redutores, tal como LiAIH4 ou NaAIH4, quandosão desejadas condições anidras. Nessas situações, solventes como éter outetraidrofurano podem ser usados.
Uma vez que o composto de aminodiol correspondente à Fórmu-la Vll tenha sido produzido, é reagido, de preferência, no mesmo recipiente(isto é, in situ), com um reagente formador de oxazolidina, tal como formal-deído, acetona, 2-metoxipropeno, 2,2-dimetoxipropano, 2,2-dietoxipropano esuas misturas, sob condições tais como aquelas apresentadas nos exemplospara a produção de um composto de Fórmula VIII. Um composto de amino- diol preferido correspondente à Fórmula Vll é
<formula>formula see original document page 10</formula>
Em uma concretização preferida, quando Florfenicol é o produtofinal desejado, o composto correspondente à Fórmula Vlll é o composto:<formula>formula see original document page 11</formula>
Fórmula Vllla
Em uma concretização preferida, o solvente metanol é removidopor destilação e substituído com outro solvente, aqui indicado como um sol-vente formador de oxazolidina, tal como tolueno, xileno, hexano ou uma mis-tura dos mesmos. O solvente formador de oxazolidina preferido é tolueno. Arazão do solvente formador de oxazolidina para metanol é cerca de 0,5:1 a3:1, com a razão preferida de cerca de 1:1. Um reagente formador de oxazo-lidina, tais como formaldeído, acetona, 2-metoxipropeno, 2,2-dimetoxipropano, 2,2-dietoxipropano e suas misturas, é então adicionado.Um reagente formador de oxazolidina é acetona, que é adicionada em umarazão para tolueno de cerca de 0,5:1 a 3:1, com a razão preferida de cercade 1:1. A reação se passa ao completamento, para formar o composto deoxazolidina de Fórmula Vlll por cerca de 12 - 18 horas, na presença de umabase aqui indicada como uma base promotora de oxazolidina, tal como car-bonato de potássio, carbonato de sódio, trimetilamina ou trietilamina. Umabase preferida é carbonato de potássio ou trietilamina. A reação formadorade oxazolidina pode ser conduzida a uma temperatura de cerca de 65 -85°C.
Prefere-se que o composto de Fórmula Vlll se mantenha nomesmo recipiente, após completamento da etapa de reação, quando o pri-meiro agente de N-acilação é adicionado. As nomenclaturas "primeiro" e"segundo" são usadas para descrever os agentes de N-acilação (primários),de modo a distinguir os agentes usados para mascarar os compostos deaminodiol protegidos com oxazolidina de Fórmula V dos agentes de N-acilação (secundários), que são usados na formação dos compostos deFórmula XI, após o intermediário de Fórmula X ter sido formado. Desse mo-do, alguns compostos de N-acilação primários preferidos são de fórmulaR6COR4,
na qual:
R4 é hidrogênio, OH1 C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalqui-la1 benzila, fenila ou C1-6 grupo fenilalquila, em que o anel fenila pode sersubstituído por um ou dois átomos de halogênios, Ci-6 alquila ou C1-6 alcóxi;e
R6 é halo, ou C1-6 alcóxi.
Alguns agentes de acilação primários particularmente preferidosincluem cloreto de acetila, brometo de acetila, cloreto de propionila, brometode propionila, cloreto de butila, cloroformiato de metila, cloroformiato de etila,cloroformiato de propila e suas misturas.
Em uma concretização preferida, quando Florfenicol é o produtofinal desejado, o composto correspondente à Fórmula V é o composto:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Em uma concretização preferida, uma base, tal como carbonatode potássio, carbonato de sódio, trimetilamina ou trietilamina, é adicionadaem uma razão de equivalentes molares para o composto de Fórmula Vll decerca de 1:1 a 1:3. A base preferida é carbonato de potássio ou trietilamina,e a razão de equivalentes molares preferida é cerca de 1,1 a 1. O agente deN-acilação primário preferido, cloreto de acetila, é adicionado em uma razãomolar para o composto de Fórmula Vll de cerca de 1:1 a 3:1, com a razãopreferida sendo 1,1:1. A temperatura da reação é cerca de 20 - 30°C, e areação se completa em cerca de 2 - 4 horas.
Após o composto de aminodiol protegido com oxazolidina deFórmula V ter sido preparado, pode ser usado na síntese de Florfenicol e decompostos relacionados. Desse modo, em um outro aspecto da invenção, oprocesso inventivo continua por fluoração do composto de Fórmula V:<formula>formula see original document page 13</formula>
na qual R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima,
com um agente de fluoração, na presença de um solvente orgânico, paraobter um composto de Fórmula IX:
<formula>formula see original document page 13</formula>
Fórmula IX
na qual R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima.
Em um aspecto preferido dessa concretização, quando Florfeni-col é o produto final desejado, o composto correspondente à Fórmula IX éespecificamente:
<formula>formula see original document page 13</formula>
Os agentes de fluoração adequados incluem, sem limitação, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)dietilamina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)dimetila-mina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)dipropilamina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)pirrolidina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)-2-metilpirrolidina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)-4-metilpiperazina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)-morfolina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)piperidina, 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina, (DietiIamino) - trifluoreto de enxofre, Bis-(2-metoxietil)amino -trifluoreto de enxofre, N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexafluoro-1-propanamina (Rea-gente de Ishikawa) e suas misturas. Um agente de fluoração preferido éΝ,Ν-dietiM ,1,2,3,3,3-hexafluoro-l-propanamina.
A razão molar do agente de fluoração, tal como N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexafluoro-l -propanamina, para o composto de acordo com aFórmula V é entre cerca de 1:1 e cerca de 2:1. De preferência, a razão molarde N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexafluoro-l-propanamina para o composto deFórmula V é cerca de 1,5:1. A etapa de fluoração pode ser conduzida a umatemperatura de cerca de 80°C a cerca de 110°C, e a uma pressão de cercade 413,7 kPa (60 psi).
O solvente orgânico usado durante a etapa de fluoração é, depreferência, 1,2-dicloroetano, cloreto de metileno, clorofórmio, clorobenzeno,hidrocarbonetos clorados ou suas misturas. Um solvente orgânico particu-larmente preferido é cloreto de metileno.
Após o composto de Fórmula IX ter sido produzido, é hidrolisadocom ácido para formar o composto de Fórmula X:
<formula>formula see original document page 14</formula>gânico, como solução aquosa de ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácidofosfórico, ou um ácido orgânico, como ácido metanossulfônico. A etapa dehidrólise é conduzida, de preferência, por aquecimento do composto deFórmula IX com solução aquosa de ácido clorídrico 6N, a uma temperaturade cerca de 90°C a cerca de 105°C por cerca de 60 minutos. Outras etapasde hidrólise adequadas serão evidentes para aqueles versados na técnica.col é o produto final desejado, o composto correspondente à Fórmula X é:na qual Ri é como definido acima. De preferência, Ri é CH3SO2.
O ácido usado nessa parte do processo pode ser um ácido inor-
Em um aspecto preferido dessa concretização, quando Florfeni-Após a hidrólise ter sido completada, o composto de Fórmula Xé reagido, sem isolamento (isto é, in situ), com um agente de N-acilação se-cundário, para produzir os compostos de Fórmula XI:
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual:
R1 é igual àquele definido acima, de preferência, CH3SO2; e
R7 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 dialoalquila,C-6 trialoalquila, C3.8 cicloalquila, C3-S cicloaloalquila, C3-S ciclodialoalquila,C3.8 ciclotrialoalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Cm alcóxi, C1-6 aralquila,C2.6 aralquenila, C2.6 benzila heterocíclica, fenila ou fenilalquila, em que oanel de fenila pode ser substituído por um ou dois átomos de halogênios, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi. De preferência, R7 é CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br,CHBr2, CBr3, CH2F, CHF2, ou CF3. Desse modo, um composto de FórmulaXl preferido é:
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual R7 é como definido acima.
Em um aspecto preferido dessa concretização, quando Florfeni-col é o produto final desejado, o composto corresponde à Fórmula Xl é ocomposto de Fórmula I:
<formula>formula see original document page 15</formula>Os compostos de N-acilação secundários adequados são deFórmula R8COOR7, na qual R7 é igual àquele descrito acima e R8 é OH1 haloou C1-6 alcóxi. Alguns agentes de N-acilação secundários particularmentepreferidos incluem ácido dicloroacético ou um derivado reativo dele. Umalista não Iimitante inclui reagentes, tais como dicloroacetato de metila, diclo-roacetato de etila ou cloreto de dicloroacetila.
A segunda etapa de N-acilação é conduzida preferivelmente porreação do composto de Fórmula X, em metanol, com dicloroacetato de meti-la, a uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 30°C por cerca de 12horas.
Após o composto de Fórmula Xl ser produzido, e, se necessário,o composto de Fórmula Xl pode ser opcionalmente purificado por aqueci-mento em uma mistura de mono-, di- ou triálcool alquílico e água. Os álcooisnessa parte do processo podem ser monoálcoois de 1 a 10 átomos de car-bono, diálcoois de 1 a 10 átomos de carbono e triálcoois de 1 a 10 átomosde carbono, e suas misturas. Uma lista não Iimitante dos monoálcoois de 1 a10 átomos de carbono inclui metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,s-butanol, t-butanol e pentanol. Um monoálcool de 1 a 10 átomos de carbo-no preferido é isopropanol. Uma lista não Iimitante dos diálcoois de 1 a 10átomos de carbono inclui glicol etilênico, glicol propilênico e glicol butilênico,do quais o glicol propilênico é o preferido. A glicerina e o triálcool de 1 a 10átomos de carbono preferido. Um monoálcool de 1 a 10 átomos de carbonoé preferido para a purificação. Um monoálcool de 1 a 10 átomos de carbonoparticularmente preferido é isopropanol.
A razão de álcool, tal como isopropanol, para água é entre 1:5 e5:1. De preferência, quando o álcool é isopropanol, a razão de isopropanolpara água é 1:1. O composto de Fórmula Xl é dissolvido em uma mistura 1:1de isopropanol e água, aquecida ao ponto de refluxo da mistura. A solução éclarificada por filtração com carvão ativo e um auxiliar de filtração, depoisresfriada a cerca de 10 - 30°C, e o composto de Fórmula Xl purificado crista-liza da solução. De preferência, a solução é resfriada a cerca de 20 - 25°C, eo composto de Fórmula Xl purificado cristaliza da solução.Em uma concretização preferida, quando Florfenicol é o produtofinal desejado, o composto corresponde à Fórmula XI é o composto de Fór-mula I.
Exemplos
Os seguintes exemplos de preparação dos derivados preferidosservem para proporcionar uma apreciação adicional da invenção, mas nãosão mencionados, de modo algum, para restringir o âmbito eficaz da inven-ção.
Exemplo 1
Preparação de (4R,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto II)
(2S,3R)-Etil-2-amino-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-hidróxi-propanoato (Composto IV) (100 g, 0,3480 mol) em 500 mL de metanol reagecom boridreto de potássio (28,2 g, 0,5220 mol) por 4 - 8 horas a 50 - 60°C,para produzir quantitativamente (1 R,2R)-2-amino-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-propanodiol (Composto VII: R1 é metilsulfonila) (85,36 g, 0,3480 mol) em so-lução. Tolueno (500 mL) e acetona (500 mL) substituem o metanol, que édestilado. A adição de carbonato de potássio (6,9 g, 0,0696 mol) com aque-cimento a 75 - 85°C por 12 - 18 horas produz (4R,5R)-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto VIII: R1 é me-tilsulfonila e R2 e R3 são metila. A adição de carbonato de potássio (19,0 g,0,1914 mol) e cloreto de acetila (30,0 g, 0,3828 mol) a 20 - 25°C por 2-4horas, depois a adição de água (500 mL) precipita o produto bruto. Filtração,lavagem com água (250 mL) e depois secagem produzem (4R,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (CompostoII).
Exemplo 2
Preparação de (4R,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto II)
(2S,3R)-Etil-2-amino-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-hidróxi-propanoato (Composto IV) (100 g, 0,3480 mol) em metanol (450 mL) reagecom boridreto de potássio (28,2 g, 0,5220 mol) por 4 - 8 horas a 50 - 60°C,para produzir quantitativamente (1R,2R)-2-amino-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-propanodiol (Composto VII: Ri é metilsulfonila) (85,4 g, 0,3480 mol) em so-lução. Tolueno (450 mL) e acetona (450 mL) substituem metano, que é des-tilado. A adição de trietilamina (8,8 g, 0,0870 mol com aquecimento a 70 -80°C por 12 - 18 horas produz (4R,5R)-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto VIII: Ri é metilsulfonila e R2 eR3 são metila). A adição de trietilamina (44,5 g, 0,4402 mol) e cloreto de ace-tila (30,0 g, 0,3828 mol) a 20 - 25°C por 2 - 4 horas e depois a adição deágua (500 mL) precipitam o produto bruto. Filtração, lavagem com água (200 mL) e depois secagem produzem (4R,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto II).Exemplo 3
Preparação de (4R,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto II)
(2S,3R)-Etil-2-amino-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-hidróxi-propanoato (Composto IV) (100 g, 0,3480 mol) em tetraidrofurano (500 mL)reage com hidreto de lítio e alumínio (16,0 g, 0,4224 mol) por 4 - 8 horas a60 - 70°C, para produzir quantitativamente (1R,2R)-2-amino-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-propanodiol (Composto VII: Ri é metilsulfonila) (85,36g, 0,3480 mol). A adição de acetato de etila (75 mL) destrói qualquer exces-so de hidreto de lítio e alumínio. A adição de xileno (600 mL), 2-metoxipropeno (37,6 g, 0,5220 mol), e de ácido p-toluenossulfônico monoi-dratado (6,6 g, 0,0348 mol) com agitação a 20 - 30°C por 10 - 16 horas pro-duz (4R,5R)-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina(Composto VIII: R1 é metilsulfonila e R2 e R3 são metila). A adição de trieti-lamina (81,3 g, 0,8039 mol) e cloreto de acetila (30,0 g, 0,3828 mol) a 20 -25°C por 2 - 4 horas e depois a adição de água (650 mL) precipitam o pro-duto bruto. Filtração, lavagem com água (300 mL) e depois secagem produ-zem (4R,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto II).
Exemplo 4
Preparação de (4R,5R)-3-propiònil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfo-nil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto V: R1 é metilsulfonila, R2 e R3 são metilae R4 é etila)
(2S,3R)-Metil-2-amino-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-hidróxi-propanoato (Composto VI: Ri é metilsulfonila e R5 é metila) (75 g, 0,2744mol) em 350 mL de metanol reage com boridreto de sódio (16,6 g, 0,4390mol) por 4 - 8 horas a 50 - 60°C, para produzir quantitativamente (1R,2R)-2-amino-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-propanodiol (Composto VII: R1 é metilsul-fonila) (67,31 g, 0,2744 mol) em solução. A adição de ácido clorídrico a 20%e 2,2-dimetoxipropano (35,7 g, 0,3430 moles) com agitação a 25 - 35°C por3-5 horas, depois adição de xileno (650 mL) e aquecimento a 75 - 85°Cpor mais 12-16 horas produz (4R,5R)-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto VIII: Ri é metilsulfonila e R2 eR3 são metila). A adição de trietilamina (52,1 g, 0,5145 mol) e cloreto de pro-pionila (31,7 g, 0,3430 mol) a 20 - 25°C por 2 - 4 horas e depois a adição deágua (625 mL) precipitam o produto bruto. Filtração, lavagem com água (300mL) e depois secagem produzem (4R,5R)-3-propionil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)-fenil]-1,3-oxazolidina (Composto V: R1 é me-tilsulfonila, R2 e R3 são metila e R4 é etila).
Exemplo 5
Preparação de (4S,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto IX: R1 é metilsulfonila; R2, R3 e R4 são metila)
(4R,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fe-nil]-1,3-oxazolidina (Composto II) (75 g, 0,2291 mol) em cloreto de metileno(525 ml) reage com N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexafluoro-1-propanamina (Rea-gente de Ishikawa) (76,7 g, 0,3437 mol) a 95 - 105°C por cerca de 4 horas.O resfriamento a 20 - 25°C, a adição a hidróxido de sódio (6 g) em água(2.500 mL), a separação da camada de cloreto de metileno, a destilação e asubstituição de cloreto de metileno por isopropanol (750 mL) precipitam oproduto desejado. Filtração, lavagem com água (100 mL) e isopropanol (75mL) e depois secagem produzem (4S,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto IX: R1 é metilsulfonila; R2,R3 e R4 são metila).
Exemplo 6
Preparação de (4S,5R)-3-propionil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metil-sulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto IX: Ri é metilsulfonila, R2 e R3 sãometila e R4 é etila)
(4R,5R)-3-propionil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto V: Ri é metilsulfonila, R2 e R3são metila e R4 é etila) (70 g, 0,2050 mol) em cloreto de metileno (450 ml)reage com N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexafluoro-1-propanamina (Reagente deIshikawa) (73,2 g, 0,328 mol) a 95 - 105°C por 2 - 4 horas. O resfriamento a20 - 25°C, a têmpera com solução aquosa a 25% de hidróxido de sódio eágua (2.000 ml_) e a separação da camada de cloreto de metileno produzemuma solução de (4S,5R)-3-propionil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto IX: Ri é metilsulfonila, R2 e R3são metila e R4 é etila) para uso na etapa seguinte.
Exemplo 7
Preparação de (1 R,2S)-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-propanol (FIorfenicoI)
(4S,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto IX: Ri é metilsulfonila; R2, R3 e R4 são metila)(50,0 g, 0,1518 mol) hidrolisa em água (300 mL) contendo ácido clorídrico a20% a 90 - 100°C por cerca de 1 hora. O ajuste do pH a um valor superior a12, por adição de hidróxido de sódio, e a extração com cloreto de metileno(500 mL) produzem (1R,2S)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-amino-3-flúor-1-propanol (Composto Xa) em solução. Metanol (100 mL) substitui cloreto demetileno, que é destilado. A adição de dicloroacetato de metila (65,1 g,0,4554 mol) e trietilamina (16,1 g, 0,1594 mol) com agitação por 12 - 16 ho-ras a 20 - 25°C e depois adição de água (175 mL) e tolueno (100 mL) preci-pitam o produto. Filtração, lavagem com água (100 mL) e tolueno (175 mL) edepois secagem produzem (1R,2S)-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -propanol (Florfenicol).Exemplo 8
Preparação de (1 R,2S)-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-propanol (FIorfenicoI)
(4S,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-
1,3-oxazolidina (Composto IX: Ri é metilsulfonila; R2, R3 e R4 são metila)(50,0 g, 0,1518 mol) hidrolisa em água (300 mL) contendo ácido clorídrico a20% a 90 - 100°C por cerca de 1 hora. O ajuste do pH a um valor superior a12, por adição de hidróxido de sódio, e a extração com cloreto de metileno(500 mL) produzem (1R,2S)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-amino-3-flúor-1-propanol (Composto Xa) em solução. A adição de trietilamina (16,9 g, 0,1670mol) e cloreto de dicloroacetila (24,6 g, 0,1670 mol) a 20 - 30°C por 4- 6 ho-ras, depois remoção de cloreto de metileno por destilação e substituição com(350 mL) e água (100 mL) precipitam o produto. Filtração, lavagem com á-gua (150 mL) e tolueno (150 mL) e depois secagem produzem (1R,2S)-2-dicloroacetamido-3-flúor-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -propanol (Florfenicol).
Exemplo 9
Purificação de (1 R,2S)-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-propanol (Florfenicol)
(1 R,2S)-2-dicloroacetamido-3-flúor-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -propanol (Florfenicol) (45 g, 0,1256 mol) se dissolve em água (115 mL) eisopropanol (115 mL) em refluxo. O resfriamento a 20 - 25°C, a filtração dossólidos, a lavagem com 1 para 1 de água / isopropanol (50 mL) e depois se-cagem produzem (1 R,2S)-2-dicloroacetamido-3-flúor-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-1-propanol puro (Florfenicol).
Exemplo 10
Preparação e purificação de (1R,2S)-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -propanol (Florfenicol)
(4S,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto IX: Ri é metilsulfonila; R2, R3 e R4 são metila)(50,0 g, 0,1518 mol) hidrolisa em água (300 mL) contendo ácido clorídrico a20% a 90 - 100°C por cerca de 1 hora. A lavagem com cloreto de (200 mL),o ajuste do pH a um valor superior a 12, por adição de hidróxido de sódio, ea extração com cloreto de metileno (300 mL) produzem (1R,2S)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-amino-3-flúor-1-propanol (Composto Xa) em solução.Metanol (100 mL) substitui cloreto de metileno, que é destilado. A adição dedicloroacetato de metila (65,1 g, 0,4554 mol) e trietilamina (16,1 g, 0,1594mol) com agitação por 12 - 16 horas a 20 - 25°C e depois adição de água(175 mL) e tolueno (100 mL) precipitam o produto bruto. Filtração, lavagemcom água (100 mL) e tolueno (174 mL), depois dissolução água (115 mL) eisopropanol (115 mL) em refluxo, resfriamento a 20 - 25°C, filtração dos só-lidos, lavagem com 1 para 1 de água / isopropanol (50 mL) e depois seca-gem produzem (1 R,2S)-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-propanol puro (Florfenicol).
Exemplo 11
Preparação e purificação de (1R,2S)-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-propanol (Florfenicol)
Cloreto de metileno (450 mL) é destilado de uma solução de(4S,5R)-3-propionil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto IX: Ri é metilsulfonila, R2 e R3 são metila e R4 é etila)(50,Og, 0,1456 mol) após a adição de água (300 mL), contendo ácido clorí-drico a 20%, e aquecimento a 90 - 100°C por 2 - 4 horas. O ajuste do valorde pH a mais de 12, por adição de hidróxido de sódio, e a extração cloretode metileno (350 mL) produzem uma solução de (1R,2S)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-amino-3-flúor-1-propanol (Composto Xa). Metanol (150mL) substitui cloreto de metileno, que é destilado. A adição de dicloroacetatode metila (52,0 g, 0,3640 mol) e trietilamina (11,0 g, 0,1092 mol) com agita-ção por 12 - 16 horas a 20 - 25°C e depois adição de água (150 mL) e tolu-eno (100 mL) precipitam o produto bruto. Filtração, lavagem com água (75mL) e tolueno (125 mL), depois dissolução em água (50 mL) e isopropanol(100 mL) em refluxo, resfriamento a 20 - 25°C, filtração dos sólidos, lava-gem com 1 para 1 de água / isopropanol (50 mL) e depois secagem produ-zem (1 R,2S)-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-propanolpuro (Florfenicol).
Claims (82)
1. Processo para preparação de um composto de aminodiol pro-tegido com oxazolidina de Fórmula V<formula>formula see original document page 23</formula>em que: R1 é hidrogênio, metiltio, metilsulfóxi, metilsulfonila, fluorometiltio,fluorometilsulfóxi, fluorometilsulfonila, nitro, flúor, bromo, cloro, acetila, benzi-la, fenila, fenila substituída com halo, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C3.8 ciclo-alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C^6 alcóxi, Ci-6 aralquila, C2.6 aralqueni-la, ou C2-6 grupo heterocíclico;R2 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Cv6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C2--6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 alcóxi, Ci-6 aralquila, C2.6 aralquenila, arila, ouC2-6 grupo heterocíclico;R3 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C3.8 cicloalquila, C2.-6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 alcóxi, Ci-6 aralquila, C2.6 aralquenila, arila ouC2-6 grupo heterocíclico; eR4 é hidrogênio, OH1 C1^ alquila, Ci-6 haloalquila, C3.8 cicloalqui-la, benzila, fenila ou Ci-6 grupo fenilalquila, em que o anel de fenila pode sersubstituído por um ou dois átomos de halogênio, Ci-6 alquila, ou Ci-6 alcóxi,compreendendo:a) reação de um composto de Fórmula Vl<formula>formula see original document page 23</formula>em que:Ri é como definido acima; eR5 é hidrogênio, Ci-6 alquila, C3-S cicloalquila, benzila, fenila ouC1-6 fenilalquila,em um recipiente com um agente redutor em um solvente alcoólico, paraformar um composto de aminodiol de Fórmula VII:<formula>formula see original document page 24</formula> na qual Ri é como definido acima;b) reação do composto de aminodiol de Fórmula Vll no recipien-te, sem isolamento, in situ, com um reagente formador de oxazolidina, paraformar um composto de Fórmula VIII:<formula>formula see original document page 24</formula>na qual R1, R2 e R3 são como definidos acima; ec) reação do composto de Fórmula Vlll no recipiente, sem isola-mento, in situ, com um agente de N-acetilação primário, para formar com-posto de aminodiol protegido com oxazolidina de Fórmula V.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual Ri é metil-tio, metilsulfóxi ou metilsulfonila.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, no qual Ri é metil-sulfonila.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual R5 é meti-la, etila, n-propila, isopropila, butila, t-butila ou pentila.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual o compos-to de Fórmula Vl é<formula>formula see original document page 25</formula>
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, no qual o compos-to de Fórmula Vl é <formula>formula see original document page 25</formula>
7. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que o compos-to de Fórmula Vl é <formula>formula see original document page 25</formula>
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o agenteredutor é selecionado do grupo consistindo em NaBH4, KBH4, Ca(BH4)2, eLiBH4, e suas misturas.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o agenteredutor é KBH4.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que a razãomolar de KBH4 para o composto de Fórmula Vl é entre cerca de 1:1 e 2:1.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que a razãomolar de KBH4 para o composto de Fórmula Vl é cerca de 1,5:1.
12. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que a redu-ção é conduzida a uma temperatura abaixo de 60°C.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que a redu-ção está completa em um período de 6 horas.
14. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o solven-te alcoólico é selecionado do grupo consistindo em metanol, etanol, propa-nol, isopropanol, butanol, pentanol, glicol etilênico, glicerina e misturas dosmesmos.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que o sol-vente é metanol.
16. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto de Fórmula Vll é
17. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o solven-te formador de oxazolidina é selecionado de tolueno, xileno, hexano ou mis-turas dos mesmos.
18. Processo de acordo com a reivindicação 17, em que o sol-vente formador de oxazolidina é tolueno.
19. Processo de acordo com a reivindicação 18, em que a razãode tolueno para metanol é entre 0,5:1 e 3:1.
20. Processo de acordo com a reivindicação 19, em que a razãode tolueno para metanol é cerca de 1:1.
21. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o rea-gente formador de oxazolidina é selecionado do grupo consistindo em for-maldeído, acetona, 2-metoxipropeno, 2,2-dimetoxipropano, 2,2-dietoxipropano e misturas dos mesmos.
22. Processo de acordo com a reivindicação 21, em que o rea-gente formador de oxazolidina é acetona.
23. Processo de acordo com a reivindicação 22, em que a razãode acetona para tolueno é entre cerca de 0,5:1 e 3:1.
24. Processo de acordo com a reivindicação 23, em que a razãode acetona para tolueno é cerca de 1:1.
25. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a basepromotora de oxazolidina é selecionada do grupo consistindo de carbonatode potássio, carbonato de sódio, trimetilamina e trietilamina.
26. Processo de acordo com a reivindicação 25, em que a basepromotora de oxazolidina é carbonato de potássio ou trietilamina.
27. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a tempe-ratura de reação de formação de oxazolidina é entre 65 e 85°C.
28. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto de Fórmula Vlll é<formula>formula see original document page 27</formula>
29. Processo de acordo com a reivindicação 28, em que o com-posto de Fórmula Vlll é<formula>formula see original document page 27</formula>
30. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o agentede N-acilação primário é de fórmula R6COR4,em que:R4 é hidrogênio, OH, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C3-8 cicloalqui-la, benzila, fenila ou Ci-6 grupo fenilalquila, em que o anel de fenila pode sersubstituído por um ou dois átomos de halogênio, Ci-6 alquila, ou Ci-6 alcóxi;ete de acilação primário é selecionado do grupo consistindo em cloreto deacetila, brometo de acetila, cloreto de propionila, brometo de propionila, clo-reto de butila, cloroformiato de metila, cloroformiato de etila, cloroformiato depropila e misturas dos mesmos.<formula>formula see original document page 27</formula>R6 é halo, ou Ci-6 alcóxi.
31. Processo de acordo com a reivindicação 30, em que o agen-
32. Processo de acordo com a reivindicação 31, em que o agen-te de acilação primário é cloreto de acetila.
33. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a base éselecionada do grupo consistindo em carbonato de potássio, carbonato desódio, trimetilamina e trietilamina.
34. Processo de acordo com a reivindicação 33, em que a baseé carbonato de potássio ou trietilamina.
35. Processo de acordo com a reivindicação 34, em que a razãoequivalente molar da base para o composto de Fórmula Vlll é entre 1:1 e-3:1.
36. Processo de acordo com a reivindicação 35, em que a razãoequivalente molar da base para o composto de Fórmula VMI é cerca de-1,1:1.
37. Processo de acordo com a reivindicação 36, em que a razãoequivalente molar de cloreto de acetila para o composto de Fórmula Vlll éentre 1:1 e 3:1.
38. Processo de acordo com a reivindicação 37, em que a razãoequivalente molar de cloreto de acetila para o composto de Fórmula Vlll écerca de 1,1 a 1.
39. Processo de acordo com a reivindicação 38, em que a tem-peratura é entre 20 e 30°C.
40. Processo de acordo com a reivindicação 39, em que a rea-ção de acilação primária está completa em um período de 2 a 4 horas.
41. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é umgrupo metila, etila, propila ou isopropila.
42. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto de Fórmula V é:<formula>formula see original document page 28</formula>
43. Processo de acordo com a reivindicação 42, em que o com-posto de Fórmula V é:<formula>formula see original document page 29</formula>
44. Processo de acordo com a reivindicação 43, em que o com-posto de Fórmula V é:<formula>formula see original document page 29</formula>
45. Processo de acordo com a reivindicação 1, compreendendoainda a fluoração do composto de Fórmula V:<formula>formula see original document page 29</formula>com um agente de fluoração na presença de um solvente orgânico, para ob-ter um composto de Fórmula IX:<formula>formula see original document page 29</formula>
46. Processo de acordo com a reivindicação 45, em que o agen-te de fluoração é selecionado do grupo consistindo em N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)dietilamina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)dimetilamina, N-(2-cloro--1,1,2-trifluoroetil)dipropilamina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)pirrolidina, N-(2-cloro-1,1,2-trif luoroetil)-2-metilpirrolidina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)-4-metilpiperazina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)-morfolina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)piperidina, 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina, (DietiIamino) -trifluoreto de enxofre, Bis-(2-metoxietil)amino - trifluoreto de enxofre, N1N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexafluoro-1-propanamina (Reagente de Ishikawa) e mistu-ras dos mesmos.
47. Processo de acordo com a reivindicação 46, em que o agen-te de fluoração é N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexafluoro-1-propanamina.
48. Processo de acordo com a reivindicação 47, em que a razãomolar de N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexafluoro-1-propanamina para o compostode Fórmula V é entre cerca de 1:1 e 2:1.
49. Processo de acordo com a reivindicação 48, em que a razãomolar de N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexafluoro-1-propanamina para o compostode Fórmula V é cerca de 1,5:1.
50. Processo de acordo com a reivindicação 49, em que a etapade fluoração é conduzida a uma temperatura de cerca de 80°C a cerca de-110°C, e a uma pressão de cerca de 413,7 kPa (60 psi).
51. Processo de acordo com a reivindicação 45, no qual o sol-vente orgânico é selecionado do grupo consistindo em 1,2-dicloroetano, clo-reto de metileno, clorofórmio, clorobenzeno, hidrocarbonetos clorados e mis-turas dos mesmos.
52. Processo de acordo com a reivindicação 51, em que o sol-vente orgânico é cloreto de metileno.
53. Processo de acordo com a reivindicação 45, em que o com-posto de Fórmula IX é<formula>formula see original document page 30</formula>
54. Processo de acordo com a reivindicação 53, em que o com-posto de Fórmula IX é<formula>formula see original document page 31</formula>
55. Processo de acordo com a reivindicação 54, em que o com-posto de Fórmula IX é<formula>formula see original document page 31</formula>
56. Processo de acordo com a reivindicação 45, compreendendoainda hidrólise do composto de Fórmula IX com um ácido, para formar ocomposto de Fórmula X:<formula>formula see original document page 31</formula>
57. Processo de acordo com a reivindicação 56, em que o com-posto de Fórmula X é<formula>formula see original document page 31</formula>
58. Processo de acordo com a reivindicação 56, compreendendoainda a reação do composto de Fórmula X, in situ, com um agente de N-acilação secundário e a formação do composto de Fórmula XI:<formula>formula see original document page 32</formula>em que:R7 é hidrogênio, C1-6 alquita, C1-6 haloalquila, C1-6 dialoalquila,C1-6 trialoalquila, C3.8 cicloalquila, C3-8 cicloaloalquila, C3-8 ciclodialoalquila,C3-8 ciclotrialoalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, C1-6 aralquila,C2-6 aralquenila, C2-6 benzila heterocíclica, fenila ou fenilalquila, em que oanel de fenila pode ser substituído por um ou dois átomos de halogênios, C1--6 alquila ou C1-6 alcóxi.
59. Processo de acordo com a reivindicação 58, em que o com-posto de Fórmula XI é<formula>formula see original document page 32</formula>
60. Processo de acordo com a reivindicação 59, em que R7 éCH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2F, CHF2, ou CF3.
61. Processo de acordo com a reivindicação 60, em que R7 éCHCl2 ou CHF2.
62. Processo de acordo com a reivindicação 61, em que R7 éCHCl2.
63. Processo de acordo com a reivindicação 59, em que o com-posto é Florfenicol<formula>formula see original document page 32</formula>
64. Processo de acordo com a reivindicação 58, em que o com-posto de N-acilação secundário é selecionado de R5COR7, em que R8 é OH,halo ou Ci-6 alcóxi.
65. Processo de acordo com a reivindicação 64, em que com-posto de N-acilação secundário é ácido dicloroacético ou um derivado reati-vo do mesmo.
66. Processo de acordo com a reivindicação 64, em que o com-posto de N-acilação secundário é dicloroacetato de metila, dicloroacetato deetila ou cloreto de dicloroacetila.
67. Processo de acordo com a reivindicação 66, em que o com-posto de N-acilação secundário é dicloroacetato de metila.
68. Processo de acordo com a reivindicação 58, em que o ácidoé um ácido inorgânico.
69. Processo de acordo com a reivindicação 68, em que o ácidoé uma solução aquosa de ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico.
70. Processo de acordo com ã reivindicação 69, em que o ácidoé uma solução aquosa de ácido clorídrico.
71. Processo de acordo com a reivindicação 56, em que a etapade hidrólise é conduzida por aquecimento do composto de Fórmula IX comsolução aquosa 6N de ácido clorídrico, a uma temperatura de cerca de 90°Ca cerca de 105°C, por cerca de 60 minutos.
72. Processo de acordo com a reivindicação 58, em que a etapade N-acilação é conduzida por reação do composto de Fórmula X, em meta-nol, com dicloroacetato de metila, a uma temperatura de cerca de 20°C acerca de 30°C, por cerca de 12 horas.
73. Processo de acordo com a reivindicação 58, em que o com-posto de Fórmula Xl é o composto de Fórmula I, Florfenicol.
74. Processo de acordo com a reivindicação 58, em que o com-posto de Fórmula Xl é purificado com uma mistura de mono-, di- ou triálcoolalquílico de 1 a 10 átomos de carbono e água, para formar a forma pura deum composto de Fórmula XI.
75. Processo de acordo com a reivindicação 74, em que a purifi-cação é conduzida em uma mistura de metanol, etanol, propanol, isopropa-nol, butanol, s-butanol, t-butanol, pentanol, glicol etilênico, glicol propilênico,glicol butilênico ou glicerina, e água.
76. Processo de acordo com a reivindicação 75, em que a purifi-cação é conduzida em uma mistura de metanol, etanol, propanol, isopropa-nol, butanol, s-butanol, t-butanol ou pentanol, e água.
77. Processo de acordo com a reivindicação 76, em que a purifi-cação é conduzida em uma mistura de isopropanol e água.
78. Processo de acordo com a reivindicação 77, em que a razãode isopropanol para água é entre 1:5 e 5:1.
79. Processo de acordo com a reivindicação 78, em que a razãode isopropanol para água é 1:1.
80. Processo de acordo com a reivindicação 79, em que a tem-peratura de dissolução para purificação é o ponto de refluxo de 1:1 de iso-propanol e água.
81. Processo de acordo com a reivindicação 74, em que a rea-ção de purificação é resfriada a 10 - 30°C, para cristalizar o composto desejado.
82. Processo de acordo com a reivindicação 81, em que a rea-ção de purificação é resfriada a cerca de 20 - 25°C, para cristalizar o com-posto desejado.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71468505P | 2005-09-07 | 2005-09-07 | |
| US60/714,685 | 2005-09-07 | ||
| PCT/US2006/034217 WO2007030385A2 (en) | 2005-09-07 | 2006-08-31 | A process for preparing oxazolidine protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0615565A2 true BRPI0615565A2 (pt) | 2011-05-24 |
Family
ID=37684114
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0615565-0A BRPI0615565A2 (pt) | 2005-09-07 | 2006-08-31 | processo para preparação de compostos de aminodiol protegidos com oxazolidina úteis como intermediários para florfenicol |
| BRPI0615767-0A BRPI0615767A2 (pt) | 2005-09-07 | 2006-08-31 | processo melhorado para a preparação de compostos de aminodiol protegido por oxazolidina úteis como intermediários para florfenicol |
| BRPI0615764-5A BRPI0615764A2 (pt) | 2005-09-07 | 2006-08-31 | processo para a preparação de compostos de oxazolidina de éster e sua conversão para florfenicol |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0615767-0A BRPI0615767A2 (pt) | 2005-09-07 | 2006-08-31 | processo melhorado para a preparação de compostos de aminodiol protegido por oxazolidina úteis como intermediários para florfenicol |
| BRPI0615764-5A BRPI0615764A2 (pt) | 2005-09-07 | 2006-08-31 | processo para a preparação de compostos de oxazolidina de éster e sua conversão para florfenicol |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20070055067A1 (pt) |
| EP (3) | EP1934190A2 (pt) |
| JP (3) | JP2009507074A (pt) |
| KR (3) | KR20080049040A (pt) |
| CN (3) | CN101300227B (pt) |
| AU (3) | AU2006287697A1 (pt) |
| BR (3) | BRPI0615565A2 (pt) |
| CA (3) | CA2621971A1 (pt) |
| EC (3) | ECSP088268A (pt) |
| ES (1) | ES2459205T3 (pt) |
| IL (3) | IL189830A0 (pt) |
| MX (3) | MX2008003186A (pt) |
| NO (3) | NO20081685L (pt) |
| RU (3) | RU2008112952A (pt) |
| SI (1) | SI1928820T1 (pt) |
| TW (3) | TW200800924A (pt) |
| UA (1) | UA93212C2 (pt) |
| WO (3) | WO2007030385A2 (pt) |
| ZA (3) | ZA200802048B (pt) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20050386A1 (es) | 2003-05-29 | 2005-06-23 | Schering Plough Ltd | Composiciones farmaceuticas de florfenicol |
| EP1785414A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-16 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the synthesis of intermediates of chloramphenicol or its analogues |
| CA2672795A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Schering-Plough Ltd. | Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof |
| CA2693922A1 (en) * | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Intervet International B.V. | Process for preparing oxazolidine-and oxazolidinone-aminodiols |
| PE20091171A1 (es) * | 2007-12-14 | 2009-08-03 | Schering Plough Ltd | Proceso para recuperar florfenicol y analogos de florfenicol |
| JP2011529895A (ja) * | 2008-07-30 | 2011-12-15 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | フロルフェニコール中間体として有用なオキサゾリン保護アミノジオール化合物を調製する方法 |
| CN101941927B (zh) * | 2010-09-28 | 2012-10-03 | 湖北美天生物科技有限公司 | 氟苯尼考中间体(1r,2r)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇的合成方法 |
| AU2012251438A1 (en) | 2011-05-02 | 2013-11-14 | Pfizer Inc. | Novel cephalosporins useful as antibacterial agents |
| CN103254103A (zh) * | 2013-06-05 | 2013-08-21 | 南通金利油脂工业有限公司 | 氟化剂在制备氟苯尼考工艺中的应用 |
| CN103965085B (zh) * | 2014-04-17 | 2016-02-24 | 上海恒晟药业有限公司 | 一种取代1,2-氨基醇药物的制备方法 |
| CN106278964B (zh) * | 2016-07-31 | 2018-01-16 | 浙江润康药业有限公司 | 氟苯尼考的制备方法 |
| CN111500652B (zh) * | 2019-01-30 | 2024-03-26 | 苏州引航生物科技有限公司 | 一种制备氟苯尼考的方法 |
| CN110302163A (zh) * | 2019-07-23 | 2019-10-08 | 东莞正大康地饲料有限公司 | 一种氟苯尼考可溶性粉及其制备方法 |
| CN110773207A (zh) * | 2019-09-25 | 2020-02-11 | 陈红菊 | 一种在室温且无光条件下可完全分解甲醛的冷触媒材料及其制备方法 |
| CN111423391A (zh) * | 2020-03-18 | 2020-07-17 | 浙江康牧药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
| CN113402475A (zh) * | 2021-06-07 | 2021-09-17 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4002637A (en) * | 1973-07-09 | 1977-01-11 | Rohm And Haas Company | Oxazolidine, oxazolidine-containing condensation and addition polymers and methods of producing them |
| EP0677511A3 (en) * | 1983-06-02 | 1996-07-24 | Zambon Spa | Intermediates for the production of 1-phenyl-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives. |
| IT1237798B (it) * | 1989-10-20 | 1993-06-17 | Zambon Spa | Processo per l'inversione stereochimica di (2s,3s)-2-ammino-3-fenil-1 ,3-propandioli nei corrispondenti enantiomeri (2r,3r). |
| WO1994004523A1 (en) * | 1992-08-21 | 1994-03-03 | Japan Tobacco Inc. | Dioxacycloalkane compound with renin-inhibiting activity |
| US5663361A (en) * | 1996-08-19 | 1997-09-02 | Schering Corporation | Process for preparing intermediates to florfenicol |
| JP2001240571A (ja) * | 2000-03-01 | 2001-09-04 | Udagawa Reiko | フッ素アルコールの製造方法 |
| TW200406372A (en) | 2002-03-08 | 2004-05-01 | Schering Plough Ltd | Novel florfenicol-type antibiotics |
| US7126005B2 (en) * | 2003-10-06 | 2006-10-24 | Aurobindo Pharma Limited | Process for preparing florfenicol |
-
2006
- 2006-08-31 WO PCT/US2006/034217 patent/WO2007030385A2/en active Application Filing
- 2006-08-31 CN CN2006800411958A patent/CN101300227B/zh active Active
- 2006-08-31 KR KR1020087005954A patent/KR20080049040A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-08-31 WO PCT/US2006/034370 patent/WO2007030405A2/en active Application Filing
- 2006-08-31 US US11/515,278 patent/US20070055067A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-31 BR BRPI0615565-0A patent/BRPI0615565A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-08-31 JP JP2008530112A patent/JP2009507074A/ja not_active Withdrawn
- 2006-08-31 CN CNA2006800412359A patent/CN101300238A/zh active Pending
- 2006-08-31 CA CA002621971A patent/CA2621971A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-31 CA CA002621961A patent/CA2621961A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-31 TW TW095132200A patent/TW200800924A/zh unknown
- 2006-08-31 MX MX2008003186A patent/MX2008003186A/es unknown
- 2006-08-31 US US11/515,135 patent/US7786329B2/en active Active
- 2006-08-31 KR KR1020087005952A patent/KR20080049039A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-08-31 KR KR1020087005920A patent/KR101408596B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-08-31 CN CNA2006800410847A patent/CN101300237A/zh active Pending
- 2006-08-31 TW TW095132185A patent/TW200804253A/zh unknown
- 2006-08-31 UA UAA200804362A patent/UA93212C2/ru unknown
- 2006-08-31 MX MX2008003188A patent/MX2008003188A/es unknown
- 2006-08-31 BR BRPI0615767-0A patent/BRPI0615767A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-08-31 AU AU2006287697A patent/AU2006287697A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-31 EP EP06802796A patent/EP1934190A2/en not_active Withdrawn
- 2006-08-31 US US11/514,741 patent/US20070055066A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-31 TW TW095132192A patent/TWI331139B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-08-31 BR BRPI0615764-5A patent/BRPI0615764A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-08-31 AU AU2006287696A patent/AU2006287696A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-31 SI SI200631769T patent/SI1928820T1/sl unknown
- 2006-08-31 AU AU2006287716A patent/AU2006287716A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-31 RU RU2008112952/04A patent/RU2008112952A/ru unknown
- 2006-08-31 EP EP06824884.8A patent/EP1928820B1/en active Active
- 2006-08-31 WO PCT/US2006/034219 patent/WO2007030386A2/en active Application Filing
- 2006-08-31 CA CA002621987A patent/CA2621987A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-31 RU RU2008112946/04A patent/RU2008112946A/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-08-31 EP EP06802794A patent/EP1934189A2/en not_active Withdrawn
- 2006-08-31 MX MX2008003187A patent/MX2008003187A/es unknown
- 2006-08-31 JP JP2008530111A patent/JP2009507842A/ja active Pending
- 2006-08-31 RU RU2008112950/04A patent/RU2008112950A/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-08-31 JP JP2008530125A patent/JP5113754B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-31 ES ES06824884.8T patent/ES2459205T3/es active Active
-
2008
- 2008-02-28 IL IL189830A patent/IL189830A0/en unknown
- 2008-02-28 IL IL189828A patent/IL189828A0/en unknown
- 2008-02-28 IL IL189829A patent/IL189829A0/en unknown
- 2008-03-04 ZA ZA200802048A patent/ZA200802048B/xx unknown
- 2008-03-04 ZA ZA200802047A patent/ZA200802047B/xx unknown
- 2008-03-04 ZA ZA200802046A patent/ZA200802046B/xx unknown
- 2008-03-13 EC EC2008008268A patent/ECSP088268A/es unknown
- 2008-03-13 EC EC2008008266A patent/ECSP088266A/es unknown
- 2008-03-13 EC EC2008008267A patent/ECSP088267A/es unknown
- 2008-04-04 NO NO20081685A patent/NO20081685L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-04-04 NO NO20081684A patent/NO20081684L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-04-04 NO NO20081686A patent/NO20081686L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0615565A2 (pt) | processo para preparação de compostos de aminodiol protegidos com oxazolidina úteis como intermediários para florfenicol | |
| EP2321269B1 (en) | Process for preparing oxazoline-protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol | |
| JP2010529016A (ja) | フロルフェニコールへの中間体として有用なオキサゾリン保護アミノジオール化合物を調製するための方法 | |
| HU226771B1 (en) | 2-sulfonyloxy-2-(2-chlorophenyl)-acetic acid methyl ester derivatives, process for their preparation and process for the praparation of clopidogrel using the same | |
| US20100210851A1 (en) | Process for preparing oxazolidine- and oxazolidinone-aminodiols |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 6A ANUIDADE. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2166 DE 10/07/2012. |