JP2009507842A - フロルフェニコールに対する中間体として有用なオキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物を調製するためのプロセス - Google Patents
フロルフェニコールに対する中間体として有用なオキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物を調製するためのプロセス Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009507842A JP2009507842A JP2008530111A JP2008530111A JP2009507842A JP 2009507842 A JP2009507842 A JP 2009507842A JP 2008530111 A JP2008530111 A JP 2008530111A JP 2008530111 A JP2008530111 A JP 2008530111A JP 2009507842 A JP2009507842 A JP 2009507842A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- oxazolidine
- phenyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *C1(Cc(cc2)ccc2S(=O)=O)CC1 Chemical compound *C1(Cc(cc2)ccc2S(=O)=O)CC1 0.000 description 6
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
オキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物を調製する改善された方法が開示される。これらの化合物は、フロルフェニコールを作製するためのプロセスにおいて有用な中間体である。一つの実施形態において、本発明は、フロルフェニコールの合成において含まれる有用な中間体を調製するためのさらなる代替方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、フロルフェニコール、そのアナログ、およびそれに関連するオキサゾリジン中間体を調製するための効率的かつ経済的なプロセスの利点を有する。
Description
(技術分野)
本発明は、オキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物を調製するための新規のプロセスに一般に関する。これらの化合物は、フロルフェニコールを作製するためのプロセスにおいて、有用な中間体である。
本発明は、オキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物を調製するための新規のプロセスに一般に関する。これらの化合物は、フロルフェニコールを作製するためのプロセスにおいて、有用な中間体である。
(発明の背景)
フロルフェニコールは、式I
フロルフェニコールは、式I
フロルフェニコールは、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌の両方の処置、ならびにリケッチア感染症の処置のための獣医学において、幅広い用途を有する。フロルフェニコールはまた、[R−(R*,S*)]−2,2−ジクロロ−N−[1−(フルオロメチル)−2−ヒドロキシ−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]エチル]アセトアミドとして公知である。
同一人に譲渡された特許文献1(その開示は、本明細書中に参考として援用される)は、フロルフェニコール中間体の合成、およびフロルフェニコールを作製するためのプロセスにおけるそれらの使用を記載する。その中で考察される主要な利点は、そのプロセスが、フロルフェニコールの合成を進める前に反応容器からアミノジオールスルホン(ADS)を単離する、先行技術の要件を除去したことである。
より最近には、特許文献2は、フロルフェニコールの合成における中間体として有用である、式II
上記プロセスは、式III
特許文献2に開示されるプロセスの主要な欠点は、式IIIのアミノジオール出発物質の使用である。式IIIのアミノジオール化合物は高価である。それはまた、その両性的性質のため、単離および処理が困難である。
米国特許第5,663,361号明細書
米国特許出願公開第2005/0075506号明細書
本発明は、この欠点に取り組み、フロルフェニコールの合成において含まれる有用な中間体を調製するためのさらなる代替方法を提供する。
(発明の要旨)
一つの実施形態において、本発明は、式V:
一つの実施形態において、本発明は、式V:
R1は、水素、メチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、フルオロメチルチオ、フルオロメチルスルホキシ、フルオロメチルスルホニル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アセチル、ベンジル、フェニル、ハロ置換フェニル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アラルキル、C2〜6アラルケニル、またはC2〜6複素環基であり;
R2は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アラルキル、C2〜6アラルケニル、アリール、またはC2〜6複素環基であり;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アラルキル、C2〜6アラルケニル、アリール、またはC2〜6複素環基であり;そして
R4は、水素、OH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、ベンジル、フェニル、またはC1〜6フェニルアルキル基であり、ここで、そのフェニル環は、一個または二個のハロゲン、C1〜6アルキル、もしくはC1〜6アルコキシで置換され得る。
上記プロセスは:
a)式VI:
a)式VI:
b)式VIIのアミノジオール化合物を、容器中、単離せずに(すなわち、その場で(in situ))、オキサゾリジン形成試薬と反応させ、式VIII:
c)式VIIIの化合物を、容器中、単離せずに(すなわち、その場で)、第一のN−アシル化剤と反応させ、式Vのオキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物を形成させる工程;
を包含する。
出願人は、現在、式Vのオキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物を形成させるための重要な処理の利点を驚くことに見出した。式Vの化合物、または特に式IIの化合物は、式IIIのアミノジオール遊離塩基化合物に対するエステル前駆体が、出発物質として用いられる場合に得られる。そのようなエステルは、式VIに一般的に対応し、そして式IV
式IVおよび式VIのエステルの使用は、式IIIの高価な遊離塩基出発物質を、その場で生成し、それにより単離することが難しいこの物質を単離する必要性を除去する。したがって、単離による式IIIの遊離塩基出発物質についての収率の損失は除去され、式Vのオキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物、または特に式IIの化合物に対するより増加された収率、および低いコストをもたらす。
したがって、本発明は、フロルフェニコール、そのアナログ、およびそれに関連するオキサゾリジン中間体を調製するための効率的かつ経済的なプロセスの利点を有する。
(実施形態の詳細な説明)
本明細書中で、そして添付の特許請求の範囲において用いられる場合、以下に列挙される用語は、他に示されない限り、次のように定義される:
用語「アルコール性溶媒」は、C1〜C10アルコール(例えば、メタノールおよびエタノール、ならびにそれらの混合物)、C2〜C10ジアルコール(例えば、エチレングリコール)、ならびにC1〜C10トリアルコール(例えば、グリセリン)を含む。あるいは、そのアルコール性溶媒は、任意の適切な共溶媒と混合され得る。そのような共溶媒は、他の溶媒(それらは、アルコール性溶媒(例えば、C4〜C10アルカン)、芳香族溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン)、ハロベンゼン(例えば、クロロベンゼン)、およびエーテル(例えば、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、およびテトラヒドロフラン)、または上の溶媒もしくは共溶媒のいずれかの混合物と混和性である)を含み得る。
本明細書中で、そして添付の特許請求の範囲において用いられる場合、以下に列挙される用語は、他に示されない限り、次のように定義される:
用語「アルコール性溶媒」は、C1〜C10アルコール(例えば、メタノールおよびエタノール、ならびにそれらの混合物)、C2〜C10ジアルコール(例えば、エチレングリコール)、ならびにC1〜C10トリアルコール(例えば、グリセリン)を含む。あるいは、そのアルコール性溶媒は、任意の適切な共溶媒と混合され得る。そのような共溶媒は、他の溶媒(それらは、アルコール性溶媒(例えば、C4〜C10アルカン)、芳香族溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン)、ハロベンゼン(例えば、クロロベンゼン)、およびエーテル(例えば、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、およびテトラヒドロフラン)、または上の溶媒もしくは共溶媒のいずれかの混合物と混和性である)を含み得る。
用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖のアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、またはsec−ブチル)を意味する。あるいは、アルキル中の炭素数は明記され得る。例えば、「C1〜C6アルキル」は、1個〜6個の炭素原子を含む上に記載される「アルキル」を意味する。「ハロアルキル」は、一個または一個より多い水素がハロで置換される、上に記載される「アルキル」を意味する。
用語「アリール」は、フェニル、またはC1〜C6アルキルもしくはハロで置換されたフェニルを意味する。
「置換ベンジル」は、C1〜C6アルキルもしくはハロで置換されたベンジルを意味する。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
用語「ハロアリール」は、ハロで置換されたフェニルを意味する。
本発明の一つの局面において、式V:
R1は、水素、メチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、フルオロメチルチオ、フルオロメチルスルホキシ、フルオロメチルスルホニル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アセチル、ベンジル、フェニル、ハロ置換フェニル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アラルキル、C2〜6アラルケニル、またはC2〜6複素環基であり;
R2は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アラルキル、C2〜6アラルケニル、アリール、またはC2〜6複素環基であり;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アラルキル、C2〜6アラルケニル、アリール、またはC2〜6複素環基であり;そして
R4は、水素、OH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、ベンジル、フェニル、またはC1〜6フェニルアルキル基であり、ここで、そのフェニル環は、一個または二個のハロゲン、C1〜6アルキル、もしくはC1〜6アルコキシで置換され得る。
それに対応する化合物は、フロルフェニコールおよび関連する化合物の形成において、有用な中間体である。
本発明に対応する一つの好ましいプロセスは、
a)式VI:
a)式VI:
b)式VIIのアミノジオール化合物を、容器中、単離せずに(すなわち、その場で)、オキサゾリジン形成試薬と反応させ、式VIII:
c)式VIIIの化合物を、容器中、単離せずに(すなわち、その場で)、第一のN−アシル化剤と反応させ、式Vのオキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物を形成させる工程;
を包含する。
本明細書中に記載される一般的なプロセス内で、本発明の特定の好ましい局面が現在存在する:
R1は、メチルチオ、メチルスルホキシ、またはメチルスルホニルである。より好ましくは、R1は、メチルスルホニルである;
R2およびR3は、水素、メチル、エチル、またはプロピルである。より好ましくは、R2およびR3は、メチルである;
R4は、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基である。より好ましくは、R4は、メチルである;そして
R5は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、またはペンチルである。式IVの化合物は、商業的に入手可能である。式VIに対応する代替化合物は、過度の実験なしで、標準的な有機合成技術を用いて調製され得る。
R1は、メチルチオ、メチルスルホキシ、またはメチルスルホニルである。より好ましくは、R1は、メチルスルホニルである;
R2およびR3は、水素、メチル、エチル、またはプロピルである。より好ましくは、R2およびR3は、メチルである;
R4は、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基である。より好ましくは、R4は、メチルである;そして
R5は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、またはペンチルである。式IVの化合物は、商業的に入手可能である。式VIに対応する代替化合物は、過度の実験なしで、標準的な有機合成技術を用いて調製され得る。
式VIに対応する一つの好ましいエステル化合物は、
本発明の別の局面において、式VIのエステル化合物は、
なおもさらなる局面において、上記エステルは、
フロルフェニコールが所望の最終生成物であるより好ましい実施形態において、式VIに対応する化合物は、式IVの化合物である。
上に明記されるように、上記プロセスの第一の部分は、式VIの化合物を、反応容器中で、還元剤と反応させることを必要とする。本発明の目的に対して、用語「反応容器」は、反応物質を保持することができ、そして反応工程を完了するまで進めることができる、当業者に公知の容器を意味することが理解される。容器のサイズおよび型は勿論、バッチのサイズ、および選択される特定の反応物質に依存する。
広範囲の適切な還元剤が、本発明のプロセスを実行するために用いられ得る。適切な還元剤の非限定的な列挙としては、アルコール性溶媒が用いられる場合、NaBH4、KBH4、Ca(BH4)2、およびLiBH4、ならびにそれらの混合物が挙げられる。アルコール性溶媒はまた、多くの当該分野で認識される(art−recognized)溶媒のうちの一つであり得るが、いくつかの好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、およびペンタノール、ならびにそれらの混合物が挙げられる。一つの好ましい還元剤は、KBH4である。
還元剤(例えば、KBH4)と、式IVの化合物のモル比は、約1:1〜約2:1である。好ましくは、還元剤がKBH4である場合、KBH4と、式IVの化合物のモル比は、約1.5:1であり、そして好ましい溶媒はメタノールである。この還元は、約8時間で、約30℃〜約80℃の温度で行われ得る。好ましくは、その温度は、60℃未満であり、反応が完了する時間は、6時間未満である。
本発明の代替の局面において、当業者は、無水条件が望ましい場合、還元剤(例えば、LiAlH4またはNaAlH4)を使用し得る。そのような条件において、溶媒(エーテルまたはテトラヒドロフラン)が用いられ得る。
式VIIに対応するアミノジオール化合物が一旦作製されると、それは、好ましくは同じ容器中(すなわち、その場で)、オキサゾリジン形成試薬(例えば、ホルムアルデヒド、アセトン、2−メトキシプロパン、2,2−ジメトキシプロパン、2,2−ジエトキシプロパン、およびそれらの混合物)と、式VIIIの化合物を作製するための実施例において示されるような条件下で、反応される。式VIIに対応する一つの好ましいアミノジオール化合物は、
フロルフェニコールが所望の最終生成物である好ましい実施形態において、式VIIIに対応する化合物は、化合物:
好ましい実施形態において、メタノール溶媒は、蒸留により除去され、本明細書中でオキサゾリジン形成溶媒と示される別の溶媒(例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、またはそれらの混合物)と取替えられる。好ましいオキサゾリジン形成溶媒は、トルエンである。オキサゾリジン形成溶媒とメタノールの比は、約0.5:1〜3:1であり、好ましい比は約1:1である。次に、オキサゾリジン形成試薬(例えば、ホルムアルデヒド、アセトン、2−メトキシプロペン、2,2−ジメトキシプロパン、2,2−ジエトキシプロパン、およびそれらの混合物)が加えられる。一つの好ましいオキサゾリジン形成試薬は、アセトンであり、それはトルエンに対して約0.5:1〜3:1の比で、好ましくは、約1:1の比で加えられる。その反応は、塩基(本明細書中でオキサゾリジン促進塩基(例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリメチルアミン、またはトリエチルアミン)と示される)の存在下で、約12〜約18時間の間、式VIIIのオキサゾリジン化合物を形成するように完了まで実行される。好ましい塩基は、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンである。オキサゾリジン形成反応は、約65℃〜約85℃の温度で行われ得る。
式VIIIの化合物が、第一のN−アシル化剤が加えられる反応工程の完了後に、同じ容器内に残留することが好ましい。命名「第一」および「第二」は、式Vのオキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物を作製するために用いられる物質を、式Xの中間体が形成された後の、式XIの化合物の形成において用いられるN−アシル化剤(第二)(2)と、区別するためのN−アシル化剤(第一)(1)を記述するために用いられる。したがって、いくつかの好ましい第一のN−アシル化化合物は、式R6COR4を有し、ここで:
R4は、水素、OH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、ベンジル、フェニル、またはC1〜6フェニルアルキル基であり、ここで、そのフェニル環は、一個または二個のハロゲン、C1〜6アルキル、もしくはC1〜6アルコキシで置換され得;そして
R6は、ハロまたはC1〜6アルコキシである。
R4は、水素、OH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、ベンジル、フェニル、またはC1〜6フェニルアルキル基であり、ここで、そのフェニル環は、一個または二個のハロゲン、C1〜6アルキル、もしくはC1〜6アルコキシで置換され得;そして
R6は、ハロまたはC1〜6アルコキシである。
いくつかのより好ましい第一のアシル化剤としては、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化プロピオニル、臭化プロピオニル、塩化ブチル、メチルクロロホルマート、エチルクロロホルマート、プロピルクロロホルマート、およびそれらの混合物が挙げられる。
フロルフェニコールが所望の最終生成物である好ましい実施形態において、式Vに対応する化合物は、化合物:
好ましい実施形態において、塩基(例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリメチルアミン、またはトリエチルアミン)は、式VIIの化合物に対して、約1:1〜約1:3のモル当量比で、加えられる。好ましい塩基は、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンであり、そして好ましいモル当量比は、約1.1:1である。好ましい第一のN−アシル化剤、塩化アセチルは、式VIIの化合物に対して、約1:1〜約3:1のモル比で、好ましくは、1.1:1のモル比で、加えられる。反応温度は、約20℃〜30℃であり、反応は約2〜4時間で完了する。
式Vのオキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物が調製された後、それは、フロルフェニコールおよび関連する化合物の合成において使用され得る。したがって、本発明のさらなる局面において、本発明のプロセスは、式V:
フロルフェニコールが所望の最終生成物である、この実施形態の一つの好ましい局面において、式IXに対応する化合物は、特に:
適切なフッ素化剤としては、N−(2−クロロ−1,1,2−トリフルオロエチル)ジエチルアミン、N−(2−クロロ−1,1,2−トリフルオロエチル)ジメチルアミン、N−(2−クロロ−1,1,2−トリフルオロエチル)ジプロピルアミン、N−(2−クロロ−1,1,2−トリフルオロエチル)ピロリジン、N−(2−クロロ−1,1,2−トリフルオロエチル)−2−メチルピロリジン、N−(2−クロロ−1,1,2−トリフルオロエチル)−4−メチルピペラジン、N−(2−クロロ−1,1,2−トリフルオロエチル)−モルホリン、N−(2−クロロ−1,1,2−トリフルオロエチル)ピペリジン、1,1,2,2−テトラフルオロエチル−N,N−ジメチルアミン、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド、ビス−(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド、N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロ−1−プロパンアミン(Ishikawa試薬)、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。一つの好ましいフッ素化剤は、N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロ−1−プロパンアミンである。
フッ素化剤(例えば、N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロ−1−プロパンアミン)と、式Vにしたがう化合物のモル比は、約1:1〜約2:1である。好ましくは、N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロ−1−プロパンアミンと、式Vの化合物のモル比は、約1.5:1である。そのフッ素化工程は、約80℃〜約110℃の温度で、そして約60psiの圧力で行われ得る。
上記フッ素化工程の間に用いられる有機溶媒は、好ましくは、1,2−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、塩素化炭化水素、またはそれらの混合物である。より好ましい有機溶媒は、塩化メチレンである。
式IXの化合物が作製された後、それは、酸で加水分解されて、式X:
上記プロセスのこの部分において用いられる酸は、無機酸(例えば、塩酸水溶液、硫酸水溶液、もしくはリン酸)、または有機酸(例えば、メタンスルホン酸)であり得る。加水分解工程は好ましくは、式IXの化合物を、6N塩酸水溶液とともに、約90℃〜約115℃の温度で、約60分間にわたって加熱することで行われる。他の適切な加水分解工程は、当業者に明らかである。
フロルフェニコールが所望の最終生成物である、この実施形態の一つの好ましい局面において、式Xに対応する化合物は:
加水分解が完了した後、式Xの化合物は、単離なしで(すなわち、その場で)、第二のN−アシル化剤と反応されて、式XI:
R1は、上に定義される通りであり、好ましくはCH3SO2であり;そして
R7は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ジハロアルキル、C1〜6トリハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロハロアルキル、C3〜8シクロジハロアルキル、C3〜8シクロトリハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アラルキル、C2〜6アラルケニル、C2〜6複素環、ベンジル、フェニル、またはフェニルアルキルであり、ここで、そのフェニル環は、一個または二個のハロゲン、C1〜6アルキル、もしくはC1〜6アルコキシで置換され得る。好ましくは、R7は、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2、またはCF3である。したがって、式XIの一つの好ましい化合物は:
フロルフェニコールが所望の最終生成物である、この実施形態の一つの好ましい局面において、式XIに対応する化合物は式I:
適切な第二のN−アシル化化合物は、式R8COR7を有し、ここで、R7は、上に記載されるものと同様であり、そしてR8は、OH、ハロ、またはC1〜6アルコキシである。いくつかのより好ましい第二のN−アシル化剤は、ジクロロ酢酸またはその反応性誘導体を含む。非限定的な列挙は、メチルジクロロアセテート、エチルジクロロアセテート、またはジクロロアセチルクロリドのような試薬を含む。
第二のN−アシル化工程は、好ましくは、メタノール中の式Xの化合物を、約20℃〜約30℃の温度で、約12時間にわたって、メチルジクロロアセテートと反応させることで行われる。
式XIの化合物が作製された後、必要な場合、式XIの化合物は、アルキルモノアルコール、ジアルコール、またはトリアルコール、および水の混合物中で加熱することにより、必要に応じて精製され得る。そのプロセスのこの部分におけるアルコールは、C1〜10モノアルコール、C1〜10ジアルコール、およびC1〜10トリアルコール、ならびにそれらの混合物であり得る。C1〜10モノアルコールの非限定的な列挙としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、sec−ブタノール、t−ブタノール、およびペンタノールが挙げられる。一つの好ましいC1〜10モノアルコールは、イソプロパノールである。C1〜C10ジアルコールの非限定的な列挙としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、およびブチレングリコールが挙げられ、その中でプロピレングリコールが好ましい。グリセリンは、好ましいC1〜10トリアルコールである。C1〜10モノアルコールは、精製のために好ましい。一つの最も好ましいC1〜10モノアルコールは、イソプロパノールである。
アルコール(例えば、イソプロパノール)と水の比は、1:5〜5:1である。好ましくは、アルコールがイソプロパノールの場合、イソプロパノールと水の比は、1:1である。式XIの化合物は、イソプロパノールと水の1:1混合物(それらは、その混合物の還流点まで加熱される)中に溶解される。その溶液は、活性炭素および濾過助剤による濾過により精製され、次に約10℃〜30℃まで冷却され、式XIの精製化合物は、溶液から結晶化する。好ましくは、その溶液は、約20℃〜25℃まで冷却され、式XIの精製化合物は、溶液から結晶化する。
フロルフェニコールが所望の最終生成物である好ましい実施形態において、式XIに対応する精製化合物は、式Iの化合物である。
以下の好ましい新規の誘導体の調製実施例は、本発明のさらなる理解を提供するために役立つものであり、いかなる方法においても、本発明の有効な範囲を制限するものと意味されない。
(実施例1)(4R,5R)−3−アセチル−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物II)の調製
500mLのメタノール中の(2S,3R)−エチル−2−アミノ−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ヒドロキシ−プロパノエート(化合物IV)(100g、0.3480モル)を、4〜8時間の間、50℃〜60℃で、水素化ホウ素カリウム(28.2g、0.5220モル)と反応させ、(1R,2R)−2−アミノ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−プロパンジオール(化合物VII:R1は、メチルスルホニルである)(85.36g、0.3480モル)溶液を定量的に得る。蒸発するメタノールを、トルエン(500mL)およびアセトン(500mL)と取り替える。12〜18時間にわたって、75℃〜85℃で加熱しながら、炭酸カリウム(6.9g、0.0696モル)を添加し、(4R,5R)−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物VIII:R1は、メチルスルホニルであり、そしてR2およびR3は、メチルである)を得る。2〜4時間にわたって、20℃〜25℃で炭酸カリウム(19.0g、0.1914モル)および塩化アセチル(30.0g、0.3828モル)を添加し、次に水(500mL)を添加し、粗生成物を沈殿させる。濾過し、水(250mL)を用いて洗浄し、次に乾燥させ、(4R,5R)−3−アセチル−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物II)を得る。
500mLのメタノール中の(2S,3R)−エチル−2−アミノ−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ヒドロキシ−プロパノエート(化合物IV)(100g、0.3480モル)を、4〜8時間の間、50℃〜60℃で、水素化ホウ素カリウム(28.2g、0.5220モル)と反応させ、(1R,2R)−2−アミノ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−プロパンジオール(化合物VII:R1は、メチルスルホニルである)(85.36g、0.3480モル)溶液を定量的に得る。蒸発するメタノールを、トルエン(500mL)およびアセトン(500mL)と取り替える。12〜18時間にわたって、75℃〜85℃で加熱しながら、炭酸カリウム(6.9g、0.0696モル)を添加し、(4R,5R)−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物VIII:R1は、メチルスルホニルであり、そしてR2およびR3は、メチルである)を得る。2〜4時間にわたって、20℃〜25℃で炭酸カリウム(19.0g、0.1914モル)および塩化アセチル(30.0g、0.3828モル)を添加し、次に水(500mL)を添加し、粗生成物を沈殿させる。濾過し、水(250mL)を用いて洗浄し、次に乾燥させ、(4R,5R)−3−アセチル−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物II)を得る。
(実施例2)
(4R,5R)−3−アセチル−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物II)の調製
メタノール(450mL)中の(2S,3R)−エチル−2−アミノ−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ヒドロキシ−プロパノエート(化合物IV)(100g、0.3480モル)を、4〜8時間の間、50℃〜60℃で、水素化ホウ素カリウム(28.2g、0.5220モル)と、反応させ、(1R,2R)−2−アミノ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−プロパンジオール(化合物VII:R1は、メチルスルホニルである)(85.4g、0.3480モル)溶液を定量的に得る。蒸発するメタノールを、トルエン(450mL)およびアセトン(450mL)と取り替える。12〜18時間にわたって、70℃〜80℃で加熱しながら、トリエチルアミン(8.8g、0.0870モル)を添加し、(4R,5R)−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物VIII:R1は、メチルスルホニルであり、そしてR2およびR3は、メチルである)を得る。2〜4時間にわたって、20℃〜25℃でトリエチルアミン(44.5g、0.4402モル)および塩化アセチル(30.0g、0.3828モル)を添加し、次に水(500mL)を添加し、粗生成物を沈殿させる。濾過し、水(200mL)を用いて洗浄し、次に乾燥させ、(4R,5R)−3−アセチル−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物II)を得る。
(4R,5R)−3−アセチル−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物II)の調製
メタノール(450mL)中の(2S,3R)−エチル−2−アミノ−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ヒドロキシ−プロパノエート(化合物IV)(100g、0.3480モル)を、4〜8時間の間、50℃〜60℃で、水素化ホウ素カリウム(28.2g、0.5220モル)と、反応させ、(1R,2R)−2−アミノ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−プロパンジオール(化合物VII:R1は、メチルスルホニルである)(85.4g、0.3480モル)溶液を定量的に得る。蒸発するメタノールを、トルエン(450mL)およびアセトン(450mL)と取り替える。12〜18時間にわたって、70℃〜80℃で加熱しながら、トリエチルアミン(8.8g、0.0870モル)を添加し、(4R,5R)−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物VIII:R1は、メチルスルホニルであり、そしてR2およびR3は、メチルである)を得る。2〜4時間にわたって、20℃〜25℃でトリエチルアミン(44.5g、0.4402モル)および塩化アセチル(30.0g、0.3828モル)を添加し、次に水(500mL)を添加し、粗生成物を沈殿させる。濾過し、水(200mL)を用いて洗浄し、次に乾燥させ、(4R,5R)−3−アセチル−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物II)を得る。
(実施例3)
(4R,5R)−3−アセチル−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物II)の調製
テトラヒドロフラン(500mL)中の(2S,3R)−エチル−2−アミノ−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ヒドロキシ−プロパノエート(化合物IV)(100g、0.3480モル)を、4〜8時間の間、60℃〜70℃で、水素化アルミニウムリチウム(16.0g、0.4224モル)と反応させ、(1R,2R)−2−アミノ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−プロパンジオール(化合物VII:R1は、メチルスルホニルである)(85.36g、0.3480モル)を定量的に得る。酢酸エチル(75mL)の添加は、任意の過剰の水素化アルミニウムリチウムを破壊する。10〜16時間にわたって、20℃〜30℃で振とうしながら、キシレン(600mL)、2−メトキシプロパン(37.6g、0.5220モル)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(6.6g、0.0348モル)を添加し、(4R,5R)−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物VIII:R1は、メチルスルホニルであり、そしてR2およびR3は、メチルである)を生成する。2〜4時間にわたって、20℃〜25℃で、トリエチルアミン(81.3g、0.8039モル)および塩化アセチル(30.0g、0.3828モル)を添加し、次に水(650mL)を添加し、粗生成物を沈殿させる。濾過し、水(300mL)を用いて洗浄し、次に乾燥させ、(4R,5R)−3−アセチル−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物II)を得る。
(4R,5R)−3−アセチル−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物II)の調製
テトラヒドロフラン(500mL)中の(2S,3R)−エチル−2−アミノ−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ヒドロキシ−プロパノエート(化合物IV)(100g、0.3480モル)を、4〜8時間の間、60℃〜70℃で、水素化アルミニウムリチウム(16.0g、0.4224モル)と反応させ、(1R,2R)−2−アミノ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−プロパンジオール(化合物VII:R1は、メチルスルホニルである)(85.36g、0.3480モル)を定量的に得る。酢酸エチル(75mL)の添加は、任意の過剰の水素化アルミニウムリチウムを破壊する。10〜16時間にわたって、20℃〜30℃で振とうしながら、キシレン(600mL)、2−メトキシプロパン(37.6g、0.5220モル)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(6.6g、0.0348モル)を添加し、(4R,5R)−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物VIII:R1は、メチルスルホニルであり、そしてR2およびR3は、メチルである)を生成する。2〜4時間にわたって、20℃〜25℃で、トリエチルアミン(81.3g、0.8039モル)および塩化アセチル(30.0g、0.3828モル)を添加し、次に水(650mL)を添加し、粗生成物を沈殿させる。濾過し、水(300mL)を用いて洗浄し、次に乾燥させ、(4R,5R)−3−アセチル−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物II)を得る。
(実施例4)
(4R,5R)−3−プロピオニル−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物V:R1は、メチルスルホニルであり、R2およびR3は、メチルであり、そしてR4は、エチルである)の調製
350mLのメタノール中の(2S,3R)−メチル−2−アミノ−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ヒドロキシ−プロパノエート(化合物VI:R1は、メチルスルホニルであり、そしてR5は、メチルである)(75g、0.2744モル)を、4〜8時間の間、50℃〜60℃で、水素化ホウ素ナトリウム(16.6g、0.4390モル)と反応させ、(1R,2R)−2−アミノ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−プロパンジオール(化合物VII:R1は、メチルスルホニルである)(67.31g、0.2744モル)溶液を定量的に得る。25℃〜35℃で、3〜5時間にわたって振とうしながら、20%塩酸および2,2−ジメトキシプロパン(35.7g、0.3430モル)を加え、次にキシレン(650mL)を加え、そしてさらに12〜16時間にわたって、75℃〜85℃まで加熱し、(4R,5R)−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物VIII:R1は、メチルスルホニルであり、そしてR2およびR3は、メチルである)を得る。20℃〜25℃で、2〜4時間にわたって、トリエチルアミン(52.1g、0.5145モル)および塩化プロピオニル(31.7g、0.3430モル)を加え、次に水(625mL)を加え、粗生成物を沈殿させる。濾過し、水(300mL)を用いて洗浄し、次に乾燥させ、(4R,5R)−3−プロピオニル−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物V:R1は、メチルスルホニルであり、R2およびR3は、メチルであり、そしてR4は、エチルである)を得る。
(4R,5R)−3−プロピオニル−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物V:R1は、メチルスルホニルであり、R2およびR3は、メチルであり、そしてR4は、エチルである)の調製
350mLのメタノール中の(2S,3R)−メチル−2−アミノ−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ヒドロキシ−プロパノエート(化合物VI:R1は、メチルスルホニルであり、そしてR5は、メチルである)(75g、0.2744モル)を、4〜8時間の間、50℃〜60℃で、水素化ホウ素ナトリウム(16.6g、0.4390モル)と反応させ、(1R,2R)−2−アミノ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−プロパンジオール(化合物VII:R1は、メチルスルホニルである)(67.31g、0.2744モル)溶液を定量的に得る。25℃〜35℃で、3〜5時間にわたって振とうしながら、20%塩酸および2,2−ジメトキシプロパン(35.7g、0.3430モル)を加え、次にキシレン(650mL)を加え、そしてさらに12〜16時間にわたって、75℃〜85℃まで加熱し、(4R,5R)−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物VIII:R1は、メチルスルホニルであり、そしてR2およびR3は、メチルである)を得る。20℃〜25℃で、2〜4時間にわたって、トリエチルアミン(52.1g、0.5145モル)および塩化プロピオニル(31.7g、0.3430モル)を加え、次に水(625mL)を加え、粗生成物を沈殿させる。濾過し、水(300mL)を用いて洗浄し、次に乾燥させ、(4R,5R)−3−プロピオニル−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物V:R1は、メチルスルホニルであり、R2およびR3は、メチルであり、そしてR4は、エチルである)を得る。
(実施例5)
(4S,5R)−3−アセチル−2,2−ジメチル−4−フルオロメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物IX:R1は、メチルスルホニルであり、R2、R3、およびR4は、メチルである)の調製
塩化メチレン(525ml)中の(4R,5R)−3−アセチル−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物II)(75g、0.2291モル)を、95℃〜105℃で、約4時間にわたって、N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロ−1−プロパンアミン(Ishikawa試薬)(76.7g、0.3437モル)と反応させる。20℃〜25℃まで冷却し、水(2500mL)中の水酸化ナトリウム(6g)へ添加し、塩化メチレン層を分離し、蒸留し、塩化メチレンをイソプロパノール(750mL)と取替え、所望の生成物を沈殿させる。濾過し、水(100mL)およびイソプロパノール(75mL)を用いて洗浄し、そして乾燥させ、(4S,5R)−3−アセチル−2,2−ジメチル−4−フルオロメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物IX:R1は、メチルスルホニルであり、R2、R3、およびR4は、メチルである)を得る。
(4S,5R)−3−アセチル−2,2−ジメチル−4−フルオロメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物IX:R1は、メチルスルホニルであり、R2、R3、およびR4は、メチルである)の調製
塩化メチレン(525ml)中の(4R,5R)−3−アセチル−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物II)(75g、0.2291モル)を、95℃〜105℃で、約4時間にわたって、N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロ−1−プロパンアミン(Ishikawa試薬)(76.7g、0.3437モル)と反応させる。20℃〜25℃まで冷却し、水(2500mL)中の水酸化ナトリウム(6g)へ添加し、塩化メチレン層を分離し、蒸留し、塩化メチレンをイソプロパノール(750mL)と取替え、所望の生成物を沈殿させる。濾過し、水(100mL)およびイソプロパノール(75mL)を用いて洗浄し、そして乾燥させ、(4S,5R)−3−アセチル−2,2−ジメチル−4−フルオロメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物IX:R1は、メチルスルホニルであり、R2、R3、およびR4は、メチルである)を得る。
(実施例6)
(4S,5R)−3−プロピオニル−2,2−ジメチル−4−フルオロメチル−5−[4−(メチル−スルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物IX:R1は、メチルスルホニルであり、R2およびR3は、メチルであり、そしてR4は、エチルである)の調製
塩化メチレン(450ml)中の(4R,5R)−3−プロピオニル−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物V:R1は、メチルスルホニルであり、R2およびR3は、メチルであり、そしてR4は、エチルである)(70g、0.2050モル)を、95℃〜105℃で、2〜4時間にわたって、N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロ−1−プロパンアミン(Ishikawa試薬)(73.2g、0.328モル)と反応させる。20℃〜25℃まで冷却し、25%水酸化ナトリウム水溶液および水(2000mL)でクエンチし、そして塩化メチレン層を分離し、(4S,5R)−3−プロピオニル−2,2−ジメチル−4−フルオロメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物IX:R1は、メチルスルホニルであり、R2およびR3は、メチルであり、そしてR4は、エチルである)溶液を、次の工程における使用のために得る。
(4S,5R)−3−プロピオニル−2,2−ジメチル−4−フルオロメチル−5−[4−(メチル−スルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物IX:R1は、メチルスルホニルであり、R2およびR3は、メチルであり、そしてR4は、エチルである)の調製
塩化メチレン(450ml)中の(4R,5R)−3−プロピオニル−2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物V:R1は、メチルスルホニルであり、R2およびR3は、メチルであり、そしてR4は、エチルである)(70g、0.2050モル)を、95℃〜105℃で、2〜4時間にわたって、N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロ−1−プロパンアミン(Ishikawa試薬)(73.2g、0.328モル)と反応させる。20℃〜25℃まで冷却し、25%水酸化ナトリウム水溶液および水(2000mL)でクエンチし、そして塩化メチレン層を分離し、(4S,5R)−3−プロピオニル−2,2−ジメチル−4−フルオロメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物IX:R1は、メチルスルホニルであり、R2およびR3は、メチルであり、そしてR4は、エチルである)溶液を、次の工程における使用のために得る。
(実施例7)
(1R,2S)−2−ジクロロアセトアミド−3−フルオロ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパノール(フロルフェニコール)の調製
(4S,5R)−3−アセチル−2,2−ジメチル−4−フルオロメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物IX:R1は、メチルスルホニルであり、R2、R3、およびR4は、メチルである)(50.0g、0.1518モル)を、90℃〜100℃で、約1時間の間、20%塩酸を含む水(300mL)中で加水分解する。水酸化ナトリウムの添加により、pHが12より大きくなるまで調整し、そして、塩化メチレン(500mL)で抽出し、(1R,2S)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−アミノ−3−フルオロ−1−プロパノール(化合物Xa)溶液を得る。蒸発する塩化メチレンを、メタノール(100mL)と取り替える。12〜16時間にわたって、20℃〜25℃で振とうしながら、メチルジクロロアセテート(65.1g、0.4554モル)およびトリエチルアミン(16.1g、0.1594モル)を添加し、次に、水(175mL)およびトルエン(100mL)を加え、生成物を沈殿させる。濾過し、水(100mL)およびトルエン(175mL)を用いて洗浄し、そして乾燥させ、(1R,2S)−2−ジクロロアセトアミド−3−フルオロ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパノール(フロルフェニコール)を得る。
(1R,2S)−2−ジクロロアセトアミド−3−フルオロ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパノール(フロルフェニコール)の調製
(4S,5R)−3−アセチル−2,2−ジメチル−4−フルオロメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物IX:R1は、メチルスルホニルであり、R2、R3、およびR4は、メチルである)(50.0g、0.1518モル)を、90℃〜100℃で、約1時間の間、20%塩酸を含む水(300mL)中で加水分解する。水酸化ナトリウムの添加により、pHが12より大きくなるまで調整し、そして、塩化メチレン(500mL)で抽出し、(1R,2S)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−アミノ−3−フルオロ−1−プロパノール(化合物Xa)溶液を得る。蒸発する塩化メチレンを、メタノール(100mL)と取り替える。12〜16時間にわたって、20℃〜25℃で振とうしながら、メチルジクロロアセテート(65.1g、0.4554モル)およびトリエチルアミン(16.1g、0.1594モル)を添加し、次に、水(175mL)およびトルエン(100mL)を加え、生成物を沈殿させる。濾過し、水(100mL)およびトルエン(175mL)を用いて洗浄し、そして乾燥させ、(1R,2S)−2−ジクロロアセトアミド−3−フルオロ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパノール(フロルフェニコール)を得る。
(実施例8)
(1R,2S)−2−ジクロロアセトアミド−3−フルオロ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパノール(フロルフェニコール)の調製
(4S,5R)−3−アセチル−2,2−ジメチル−4−フルオロメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物IX:R1は、メチルスルホニルであり;R2、R3、およびR4は、メチルである)(50.0g、0.1518モル)を、90℃〜100℃で、約1時間の間、20%塩酸を含む水(300mL)中で加水分解する。水酸化ナトリウムの添加により、pHを12より大きくなるまで調整し、そして、塩化メチレン(500mL)で抽出し、(1R,2S)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−アミノ−3−フルオロ−1−プロパノール(化合物Xa)溶液を得る。4〜6時間にわたって、20℃〜30℃で、トリエチルアミン(16.9g、0.1670モル)およびジクロロアセチルクロリド(24.6g、0.1670モル)を添加し、次に蒸留により塩化メチレンを除去し、トルエン(350mL)および水(100mL)と取替え、生成物を沈殿させる。濾過し、水(150mL)およびトルエン(150mL)を用いて洗浄し、そして乾燥させ、(1R,2S)−2−ジクロロアセトアミド−3−フルオロ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパノール(フロルフェニコール)を得る。
(1R,2S)−2−ジクロロアセトアミド−3−フルオロ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパノール(フロルフェニコール)の調製
(4S,5R)−3−アセチル−2,2−ジメチル−4−フルオロメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物IX:R1は、メチルスルホニルであり;R2、R3、およびR4は、メチルである)(50.0g、0.1518モル)を、90℃〜100℃で、約1時間の間、20%塩酸を含む水(300mL)中で加水分解する。水酸化ナトリウムの添加により、pHを12より大きくなるまで調整し、そして、塩化メチレン(500mL)で抽出し、(1R,2S)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−アミノ−3−フルオロ−1−プロパノール(化合物Xa)溶液を得る。4〜6時間にわたって、20℃〜30℃で、トリエチルアミン(16.9g、0.1670モル)およびジクロロアセチルクロリド(24.6g、0.1670モル)を添加し、次に蒸留により塩化メチレンを除去し、トルエン(350mL)および水(100mL)と取替え、生成物を沈殿させる。濾過し、水(150mL)およびトルエン(150mL)を用いて洗浄し、そして乾燥させ、(1R,2S)−2−ジクロロアセトアミド−3−フルオロ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパノール(フロルフェニコール)を得る。
(実施例9)
(1R,2S)−2−ジクロロアセトアミド−3−フルオロ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパノール(フロルフェニコール)の精製
(1R,2S)−2−ジクロロアセトアミド−3−フルオロ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパノール(フロルフェニコール)(45g、0.1256モル)を、還流で、水(115mL)およびイソプロパノール(115mL)に溶解させる。20℃〜25℃まで冷却し、固形物を濾過し、1:1の水/イソプロパノール(50mL)を用いて洗浄し、そして乾燥させ、純粋な(1R,2S)−2−ジクロロアセトアミド−3−フルオロ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパノール(フロルフェニコール)を得る。
(1R,2S)−2−ジクロロアセトアミド−3−フルオロ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパノール(フロルフェニコール)の精製
(1R,2S)−2−ジクロロアセトアミド−3−フルオロ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパノール(フロルフェニコール)(45g、0.1256モル)を、還流で、水(115mL)およびイソプロパノール(115mL)に溶解させる。20℃〜25℃まで冷却し、固形物を濾過し、1:1の水/イソプロパノール(50mL)を用いて洗浄し、そして乾燥させ、純粋な(1R,2S)−2−ジクロロアセトアミド−3−フルオロ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパノール(フロルフェニコール)を得る。
(実施例10)
(1R,2S)−2−ジクロロアセトアミド−3−フルオロ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパノール(フロルフェニコール)の調製および精製
(4S,5R)−3−アセチル−2,2−ジメチル−4−フルオロメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物IX:R1は、メチルスルホニルであり;R2、R3、およびR4は、メチルである)(50.0g、0.1518モル)を、90℃〜100℃で、約1時間の間、20%塩酸を含む水(300mL)中で加水分解する。塩化メチレン(200mL)で洗浄し、水酸化ナトリウムの添加によりpHが12より大きくなるまで調整し、そして、塩化メチレン(300mL)で抽出し、(1R,2S)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−アミノ−3−フルオロ−1−プロパノール(化合物Xa)溶液を得る。蒸発する塩化メチレンを、メタノール(100mL)と取り替える。20℃〜25℃で、12〜16時間にわたって振とうしながら、メチルジクロロアセテート(65.1g、0.4554モル)およびトリエチルアミン(16.1g、0.1594モル)を添加し、次に、水(175mL)およびトルエン(100mL)を加え、粗生成物を沈殿させる。濾過し、水(100mL)およびトルエン(174mL)を用いて洗浄し、次に還流で水(115mL)およびイソプロパノール(115mL)に溶解させ、20℃〜25℃まで冷却し、固形物を濾過し、1:1の水/イソプロパノール(50mL)で洗浄し、そして乾燥させ、純粋な(1R,2S)−2−ジクロロアセトアミド−3−フルオロ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパノール(フロルフェニコール)を得る。
(1R,2S)−2−ジクロロアセトアミド−3−フルオロ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパノール(フロルフェニコール)の調製および精製
(4S,5R)−3−アセチル−2,2−ジメチル−4−フルオロメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物IX:R1は、メチルスルホニルであり;R2、R3、およびR4は、メチルである)(50.0g、0.1518モル)を、90℃〜100℃で、約1時間の間、20%塩酸を含む水(300mL)中で加水分解する。塩化メチレン(200mL)で洗浄し、水酸化ナトリウムの添加によりpHが12より大きくなるまで調整し、そして、塩化メチレン(300mL)で抽出し、(1R,2S)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−アミノ−3−フルオロ−1−プロパノール(化合物Xa)溶液を得る。蒸発する塩化メチレンを、メタノール(100mL)と取り替える。20℃〜25℃で、12〜16時間にわたって振とうしながら、メチルジクロロアセテート(65.1g、0.4554モル)およびトリエチルアミン(16.1g、0.1594モル)を添加し、次に、水(175mL)およびトルエン(100mL)を加え、粗生成物を沈殿させる。濾過し、水(100mL)およびトルエン(174mL)を用いて洗浄し、次に還流で水(115mL)およびイソプロパノール(115mL)に溶解させ、20℃〜25℃まで冷却し、固形物を濾過し、1:1の水/イソプロパノール(50mL)で洗浄し、そして乾燥させ、純粋な(1R,2S)−2−ジクロロアセトアミド−3−フルオロ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパノール(フロルフェニコール)を得る。
(実施例11)
(1R,2S)−2−ジクロロアセトアミド−3−フルオロ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパノール(フロルフェニコール)の調製および精製
塩化メチレン(450mL)を、20%塩酸を含む水(300mL)の添加および2〜4時間にわたる90℃〜100℃への加熱後に、(4S,5R)−3−プロピオニル−2,2−ジメチル−4−フルオロメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物IX:R1は、メチルスルホニルであり、R2およびR3は、メチルであり、そしてR4は、エチルである)(50.0g、0.1456モル)の溶液から蒸留する。水酸化ナトリウムの添加によりpHが12より大きくなるまで調整し、そして塩化メチレン(350mL)で抽出し、(1R,2S)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−アミノ−3−フルオロ−1−プロパノール(化合物Xa)溶液を得る。蒸発する塩化メチレンを、メタノール(150mL)と取り替える。20℃〜25℃で、12〜16時間にわたって振とうしながら、メチルジクロロアセテート(52.0g、0.3640モル)およびトリエチルアミン(11.0g、0.1092モル)を添加し、次に、水(150mL)およびトルエン(100mL)を加え、粗生成物を沈殿させる。濾過し、水(75mL)およびトルエン(125mL)を用いて洗浄し、次に還流で水(50mL)およびイソプロパノール(100mL)に溶解させ、20℃〜25℃まで冷却し、固形物を濾過し、1:1の水/イソプロパノール(50mL)で洗浄し、そして乾燥させ、純粋な(1R,2S)−2−ジクロロアセトアミド−3−フルオロ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパノール(フロルフェニコール)を得る。
(1R,2S)−2−ジクロロアセトアミド−3−フルオロ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパノール(フロルフェニコール)の調製および精製
塩化メチレン(450mL)を、20%塩酸を含む水(300mL)の添加および2〜4時間にわたる90℃〜100℃への加熱後に、(4S,5R)−3−プロピオニル−2,2−ジメチル−4−フルオロメチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン(化合物IX:R1は、メチルスルホニルであり、R2およびR3は、メチルであり、そしてR4は、エチルである)(50.0g、0.1456モル)の溶液から蒸留する。水酸化ナトリウムの添加によりpHが12より大きくなるまで調整し、そして塩化メチレン(350mL)で抽出し、(1R,2S)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−アミノ−3−フルオロ−1−プロパノール(化合物Xa)溶液を得る。蒸発する塩化メチレンを、メタノール(150mL)と取り替える。20℃〜25℃で、12〜16時間にわたって振とうしながら、メチルジクロロアセテート(52.0g、0.3640モル)およびトリエチルアミン(11.0g、0.1092モル)を添加し、次に、水(150mL)およびトルエン(100mL)を加え、粗生成物を沈殿させる。濾過し、水(75mL)およびトルエン(125mL)を用いて洗浄し、次に還流で水(50mL)およびイソプロパノール(100mL)に溶解させ、20℃〜25℃まで冷却し、固形物を濾過し、1:1の水/イソプロパノール(50mL)で洗浄し、そして乾燥させ、純粋な(1R,2S)−2−ジクロロアセトアミド−3−フルオロ−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパノール(フロルフェニコール)を得る。
Claims (82)
- 式V:
R1は、水素、メチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、フルオロメチルチオ、フルオロメチルスルホキシ、フルオロメチルスルホニル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アセチル、ベンジル、フェニル、ハロ置換フェニル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アラルキル、C2〜6アラルケニル、またはC2〜6複素環基であり;
R2は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アラルキル、C2〜6アラルケニル、アリール、またはC2〜6複素環基であり;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アラルキル、C2〜6アラルケニル、アリール、またはC2〜6複素環基であり;そして
R4は、水素、OH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、フェニル、またはC1〜6フェニルアルキル基であり、ここで、そのフェニル環は、一個または二個のハロゲン、C1〜6アルキル、もしくはC1〜6アルコキシで置換され得、該プロセスは:
a)式VI:
R1が、上に定義される通りであり;
R5が、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、ベンジル、フェニル、またはC1〜6アルキルフェニルである、式VIの化合物を、容器中、還元剤と、アルコール性溶媒中で反応させ、式VII:
R1は、上に定義される通りである、工程;
b)式VIIのアミノジオール化合物であって、ここで、R1は、上に定義される通りである、式VIIのアミノジオール化合物を、その場で(in situ)、オキサゾリジン形成試薬と反応させ、式VIII:
R1、R2、およびR3は、上に定義される通りである、工程;ならびに
c)式VIIIの化合物を、第一のN−アシル化剤とその場で反応させ、式Vのオキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物を形成させる工程、
を包含する、プロセス。 - R1が、メチルチオ、メチルスルホキシ、またはメチルスルホニルである、請求項1に記載のプロセス。
- R1が、メチルスルホニルである、請求項2に記載のプロセス。
- R5が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、またはペンチルである、請求項1に記載のプロセス。
- 前記還元剤が、NaBH4、KBH4、Ca(BH4)2、およびLiBH4、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1に記載のプロセス。
- 前記還元剤が、KBH4である、請求項8に記載のプロセス。
- KBH4と、式VIの化合物のモル比が、約1:1〜約2:1である、請求項9に記載のプロセス。
- KBH4と、式VIの化合物のモル比が、約1.5:1である、請求項10に記載のプロセス。
- 前記還元が、60℃未満の温度で行われる、請求項8に記載のプロセス。
- 前記還元が、6時間以内に完了する、請求項12に記載のプロセス。
- 前記アルコール性溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール、エチレングリコール、グリセリン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1に記載のプロセス。
- 前記溶媒が、メタノールである、請求項14に記載のプロセス。
- オキサゾリジン形成溶媒が、トルエン、キシレン、ヘキサン、またはそれらの混合物から選択される、請求項1に記載のプロセス。
- 前記オキサゾリジン形成溶媒が、トルエンである、請求項17に記載のプロセス。
- トルエンとメタノールの比が、0.5:1〜3:1である、請求項18に記載のプロセス。
- トルエンとメタノールの比が、約1:1である、請求項19に記載のプロセス。
- 前記オキサゾリジン形成試薬が、ホルムアルデヒド、アセトン、2−メトキシプロペン、2,2−ジメトキシプロパン、2,2−ジエトキシプロパン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1に記載のプロセス。
- 前記オキサゾリジン形成試薬が、アセトンである、請求項21に記載のプロセス。
- アセトンとトルエンの比が、約0.5:1〜3:1である、請求項22に記載のプロセス。
- アセトンとトルエンの比が、約1:1である、請求項23に記載のプロセス。
- オキサゾリジン促進塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリメチルアミン、およびトリエチルアミンからなる群より選択される、請求項1に記載のプロセス。
- 前記オキサゾリジン促進塩基が、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンである、請求項25に記載のプロセス。
- オキサゾリジン形成反応温度が、65℃〜85℃である、請求項1に記載のプロセス。
- 請求項1に記載のプロセスであって、前記第三のN−アシル化剤が、式R6COR4を有し、ここで:
R4は、水素、OH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、フェニル、またはC1〜6フェニルアルキル基であり、ここで、該フェニル環は、一個または二個のハロゲン、C1〜6アルキル、もしくはC1〜6アルコキシで置換され得;そして
R6は、ハロまたはC1〜6アルコキシである、プロセス。 - 第一のアシル化剤が、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化プロピオニル、臭化プロピオニル、塩化ブチル、メチルクロロホルマート、エチルクロロホルマート、プロピルクロロホルマート、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項30に記載のプロセス。
- 前記第一のアシル化剤が、塩化アセチルである、請求項31に記載のプロセス。
- 前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリメチルアミン、およびトリエチルアミンからなる群より選択される、請求項1に記載のプロセス
- 前記塩基が、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンである、請求項33に記載のプロセス。
- 前記塩基と、式VIIIの化合物のモル当量比が、1:1〜3:1である、請求項34に記載のプロセス。
- 前記塩基と、式VIIIの化合物のモル当量比が、約1.1:1である、請求項35に記載のプロセス。
- 塩化アセチルと、式VIIIの化合物のモル比が、約1:1〜3:1である、請求項36に記載のプロセス。
- 塩化アセチルと、式VIIIの化合物のモル比が、約1.1:1である、請求項37に記載のプロセス。
- 温度が、約20℃〜約30℃である、請求項38に記載のプロセス。
- 前記第一のアシル化反応が、2〜4時間以内に完了する、請求項39に記載のプロセス。
- R4が、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記フッ素化剤が、N−(2−クロロ−1,1,2−トリフルオロエチル)ジエチルアミン、N−(2−クロロ−1,1,2−トリフルオロエチル)ジメチルアミン、N−(2−クロロ−1,1,2−トリフルオロエチル)ジプロピルアミン、N−(2−クロロ−1,1,2−トリフルオロエチル)ピロリジン、N−(2−クロロ−1,1,2−トリフルオロエチル)−2−メチルピロリジン、N−(2−クロロ−1,1,2−トリフルオロエチル)−4−メチルピペラジン、N−(2−クロロ−1,1,2−トリフルオロエチル)−モルホリン、N−(2−クロロ−1,1,2−トリフルオロエチル)ピペリジン、1,1,2,2−テトラフルオロエチル−N,N−ジメチルアミン、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド、ビス−(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド、N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロ−1−プロパンアミン(Ishikawa試薬)、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項45に記載のプロセス。
- 前記フッ素化剤が、N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロ−1−プロパンアミンである、請求項46に記載のプロセス。
- N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロ−1−プロパンアミンと、式Vの化合物のモル比が、約1:1〜2:1である、請求項47に記載のプロセス。
- N,N−ジエチル−1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロ−1−プロパンアミンと、式Vの化合物のモル比が、約1.5:1である、請求項48に記載のプロセス。
- フッ素化工程が、約80℃〜約110℃の温度で、そして約60psiの圧力で行われる、請求項49に記載のプロセス。
- 前記有機溶媒が、1,2−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、塩素化炭化水素、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項45に記載のプロセス。
- 前記有機溶媒が、塩化メチレンである、請求項51に記載のプロセス。
- 式Xの化合物を、第二のN−アシル化剤とその場で反応させ、式XI:
R7は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ジハロアルキル、C1トリハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロハロアルキル、C3〜8シクロジハロアルキル、C3〜8シクロトリハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アラルキル、C2〜6アラルケニル、C2〜6複素環、ベンジル、フェニル、またはフェニルアルキルであり、該フェニル環は、一個または二個のハロゲン、C1〜6アルキル、もしくはC1〜6アルコキシで置換され得る、請求項56に記載のプロセス。 - R7が、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2、またはCF3である、請求項59に記載のプロセス。
- R7が、CHCl2またはCHF2である、請求項60に記載のプロセス。
- R7が、CHCl2である、請求項61に記載のプロセス。
- 第二のN−アシル化化合物が、R8COR7から選択され、ここで、R8は、OH、ハロ、またはC1〜6アルコキシである、請求項58に記載のプロセス。
- 前記第二のN−アシル化化合物が、ジクロロ酢酸またはその反応性誘導体である、請求項64に記載のプロセス。
- 前記第二のN−アシル化化合物が、メチルジクロロアセテート、エチルジクロロアセテート、またはジクロロアセチルクロリドである、請求項64に記載のプロセス。
- 前記第二のN−アシル化化合物が、メチルジクロロアセテートである、請求項66に記載のプロセス。
- 前記酸が、無機酸である、請求項56に記載のプロセス。
- 前記酸が、塩酸水溶液、硫酸、またはリン酸である、請求項68に記載のプロセス。
- 前記酸が、塩酸水溶液である、請求項69に記載のプロセス。
- 前記加水分解工程が、式IXの化合物を、6N塩酸水溶液とともに、約90℃〜約115℃の温度で、約60分間にわたって加熱することで行われる、請求項56に記載のプロセス。
- N−アシル化工程が、メタノール中の式Xの化合物を、約20℃〜約30℃の温度で、約12時間にわたって、メチルジクロロアセテートと反応させることで行われる、請求項58に記載のプロセス。
- 式XIの化合物が、式Iの化合物、フロルフェニコールである、請求項58に記載のプロセス。
- 式XIの化合物が、C1〜10アルキルモノアルコール、ジアルコール、またはトリアルコール、および水の混合物で精製されて、式XIの純粋な形態の化合物を形成する、請求項58に記載のプロセス。
- 前記精製が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、sec−ブタノール、t−ブタノール、ペンタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、またはグリセリンおよび水の混合物中で行われる、請求項74に記載のプロセス。
- 前記精製が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、sec−ブタノール、t−ブタノール、またはペンタノールおよび水の混合物中で行われる、請求項75に記載のプロセス。
- 前記精製が、イソプロパノールおよび水の混合物中で行われる、請求項76に記載のプロセス。
- イソプロパノールと水の比が、1:5〜5:1である、請求項77に記載のプロセス。
- イソプロパノールと水の比が、1:1である、請求項78に記載のプロセス。
- 精製のための溶解温度が、1:1のイソプロパノールと水の還流点である、請求項79に記載のプロセス。
- 精製反応物が、所望の化合物を結晶化するために、10℃〜30℃まで冷却される、請求項74に記載のプロセス。
- 前記精製反応物が、所望の化合物を結晶化するために、約20℃〜25℃まで冷却される、請求項81に記載のプロセス。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71468505P | 2005-09-07 | 2005-09-07 | |
PCT/US2006/034217 WO2007030385A2 (en) | 2005-09-07 | 2006-08-31 | A process for preparing oxazolidine protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009507842A true JP2009507842A (ja) | 2009-02-26 |
Family
ID=37684114
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008530111A Pending JP2009507842A (ja) | 2005-09-07 | 2006-08-31 | フロルフェニコールに対する中間体として有用なオキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物を調製するためのプロセス |
JP2008530112A Withdrawn JP2009507074A (ja) | 2005-09-07 | 2006-08-31 | フロルフェニコールに対する中間体として有用な、オキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物を調製するための改善されたプロセス |
JP2008530125A Expired - Fee Related JP5113754B2 (ja) | 2005-09-07 | 2006-08-31 | エステルオキサゾリジン化合物を調製するためのプロセスおよびそれらのフロルフェニコールへの変換 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008530112A Withdrawn JP2009507074A (ja) | 2005-09-07 | 2006-08-31 | フロルフェニコールに対する中間体として有用な、オキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物を調製するための改善されたプロセス |
JP2008530125A Expired - Fee Related JP5113754B2 (ja) | 2005-09-07 | 2006-08-31 | エステルオキサゾリジン化合物を調製するためのプロセスおよびそれらのフロルフェニコールへの変換 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20070055066A1 (ja) |
EP (3) | EP1934189A2 (ja) |
JP (3) | JP2009507842A (ja) |
KR (3) | KR20080049040A (ja) |
CN (3) | CN101300238A (ja) |
AU (3) | AU2006287696A1 (ja) |
BR (3) | BRPI0615565A2 (ja) |
CA (3) | CA2621971A1 (ja) |
EC (3) | ECSP088268A (ja) |
ES (1) | ES2459205T3 (ja) |
IL (3) | IL189829A0 (ja) |
MX (3) | MX2008003186A (ja) |
NO (3) | NO20081686L (ja) |
RU (3) | RU2008112950A (ja) |
SI (1) | SI1928820T1 (ja) |
TW (3) | TW200800924A (ja) |
UA (1) | UA93212C2 (ja) |
WO (3) | WO2007030385A2 (ja) |
ZA (3) | ZA200802047B (ja) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20050386A1 (es) * | 2003-05-29 | 2005-06-23 | Schering Plough Ltd | Composiciones farmaceuticas de florfenicol |
EP1785414A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-16 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the synthesis of intermediates of chloramphenicol or its analogues |
US8044230B2 (en) * | 2006-12-13 | 2011-10-25 | Intervet Inc. | Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof |
CA2693922A1 (en) * | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Intervet International B.V. | Process for preparing oxazolidine-and oxazolidinone-aminodiols |
US20090170954A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-07-02 | Schering-Plough Ltd. | Process for Recovering Florfenicol and Florfenicol Analogs |
WO2010014566A2 (en) * | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Intervet International B.V. | Process for preparing oxazoline-protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol |
CN101941927B (zh) * | 2010-09-28 | 2012-10-03 | 湖北美天生物科技有限公司 | 氟苯尼考中间体(1r,2r)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇的合成方法 |
EP2705044A1 (en) | 2011-05-02 | 2014-03-12 | Zoetis Llc | Novel cephalosporins useful as antibacterial agents |
CN103254103A (zh) * | 2013-06-05 | 2013-08-21 | 南通金利油脂工业有限公司 | 氟化剂在制备氟苯尼考工艺中的应用 |
CN103965085B (zh) * | 2014-04-17 | 2016-02-24 | 上海恒晟药业有限公司 | 一种取代1,2-氨基醇药物的制备方法 |
CN106278964B (zh) * | 2016-07-31 | 2018-01-16 | 浙江润康药业有限公司 | 氟苯尼考的制备方法 |
CN111500652B (zh) * | 2019-01-30 | 2024-03-26 | 苏州引航生物科技有限公司 | 一种制备氟苯尼考的方法 |
CN110302163A (zh) * | 2019-07-23 | 2019-10-08 | 东莞正大康地饲料有限公司 | 一种氟苯尼考可溶性粉及其制备方法 |
CN110773207A (zh) * | 2019-09-25 | 2020-02-11 | 陈红菊 | 一种在室温且无光条件下可完全分解甲醛的冷触媒材料及其制备方法 |
CN111423391A (zh) * | 2020-03-18 | 2020-07-17 | 浙江康牧药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
CN113402475A (zh) * | 2021-06-07 | 2021-09-17 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000501424A (ja) * | 1996-08-19 | 2000-02-08 | シェーリング コーポレイション | フロルフェニコールに至る中間体を調製するプロセス |
WO2003077828A2 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-25 | Schering-Plough, Ltd. | Novel florfenicol-type antibiotics |
US20050075506A1 (en) * | 2003-10-06 | 2005-04-07 | Handa Vijay Kumar | Process for preparing florfenicol |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4002637A (en) * | 1973-07-09 | 1977-01-11 | Rohm And Haas Company | Oxazolidine, oxazolidine-containing condensation and addition polymers and methods of producing them |
EP0677511A3 (en) * | 1983-06-02 | 1996-07-24 | Zambon Spa | Intermediates for the production of 1-phenyl-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives. |
IT1237798B (it) * | 1989-10-20 | 1993-06-17 | Zambon Spa | Processo per l'inversione stereochimica di (2s,3s)-2-ammino-3-fenil-1 ,3-propandioli nei corrispondenti enantiomeri (2r,3r). |
WO1994004523A1 (en) * | 1992-08-21 | 1994-03-03 | Japan Tobacco Inc. | Dioxacycloalkane compound with renin-inhibiting activity |
JP2001240571A (ja) * | 2000-03-01 | 2001-09-04 | Udagawa Reiko | フッ素アルコールの製造方法 |
-
2006
- 2006-08-31 TW TW095132200A patent/TW200800924A/zh unknown
- 2006-08-31 WO PCT/US2006/034217 patent/WO2007030385A2/en active Application Filing
- 2006-08-31 US US11/514,741 patent/US20070055066A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-31 EP EP06802794A patent/EP1934189A2/en not_active Withdrawn
- 2006-08-31 ES ES06824884.8T patent/ES2459205T3/es active Active
- 2006-08-31 TW TW095132185A patent/TW200804253A/zh unknown
- 2006-08-31 US US11/515,135 patent/US7786329B2/en active Active
- 2006-08-31 RU RU2008112950/04A patent/RU2008112950A/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-08-31 MX MX2008003186A patent/MX2008003186A/es unknown
- 2006-08-31 RU RU2008112952/04A patent/RU2008112952A/ru unknown
- 2006-08-31 SI SI200631769T patent/SI1928820T1/sl unknown
- 2006-08-31 RU RU2008112946/04A patent/RU2008112946A/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-08-31 TW TW095132192A patent/TWI331139B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-08-31 KR KR1020087005954A patent/KR20080049040A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-08-31 CA CA002621971A patent/CA2621971A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-31 MX MX2008003187A patent/MX2008003187A/es unknown
- 2006-08-31 KR KR1020087005952A patent/KR20080049039A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-08-31 JP JP2008530111A patent/JP2009507842A/ja active Pending
- 2006-08-31 WO PCT/US2006/034219 patent/WO2007030386A2/en active Application Filing
- 2006-08-31 KR KR1020087005920A patent/KR101408596B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-08-31 EP EP06824884.8A patent/EP1928820B1/en active Active
- 2006-08-31 CA CA002621961A patent/CA2621961A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-31 UA UAA200804362A patent/UA93212C2/ru unknown
- 2006-08-31 CN CNA2006800412359A patent/CN101300238A/zh active Pending
- 2006-08-31 CN CN2006800411958A patent/CN101300227B/zh active Active
- 2006-08-31 JP JP2008530112A patent/JP2009507074A/ja not_active Withdrawn
- 2006-08-31 BR BRPI0615565-0A patent/BRPI0615565A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-08-31 MX MX2008003188A patent/MX2008003188A/es unknown
- 2006-08-31 AU AU2006287696A patent/AU2006287696A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-31 JP JP2008530125A patent/JP5113754B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-31 CN CNA2006800410847A patent/CN101300237A/zh active Pending
- 2006-08-31 CA CA002621987A patent/CA2621987A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-31 AU AU2006287716A patent/AU2006287716A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-31 BR BRPI0615767-0A patent/BRPI0615767A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-08-31 BR BRPI0615764-5A patent/BRPI0615764A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-08-31 WO PCT/US2006/034370 patent/WO2007030405A2/en active Application Filing
- 2006-08-31 US US11/515,278 patent/US20070055067A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-31 EP EP06802796A patent/EP1934190A2/en not_active Withdrawn
- 2006-08-31 AU AU2006287697A patent/AU2006287697A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-02-28 IL IL189829A patent/IL189829A0/en unknown
- 2008-02-28 IL IL189828A patent/IL189828A0/en unknown
- 2008-02-28 IL IL189830A patent/IL189830A0/en unknown
- 2008-03-04 ZA ZA200802047A patent/ZA200802047B/xx unknown
- 2008-03-04 ZA ZA200802048A patent/ZA200802048B/xx unknown
- 2008-03-04 ZA ZA200802046A patent/ZA200802046B/xx unknown
- 2008-03-13 EC EC2008008268A patent/ECSP088268A/es unknown
- 2008-03-13 EC EC2008008267A patent/ECSP088267A/es unknown
- 2008-03-13 EC EC2008008266A patent/ECSP088266A/es unknown
- 2008-04-04 NO NO20081686A patent/NO20081686L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-04-04 NO NO20081684A patent/NO20081684L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-04-04 NO NO20081685A patent/NO20081685L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000501424A (ja) * | 1996-08-19 | 2000-02-08 | シェーリング コーポレイション | フロルフェニコールに至る中間体を調製するプロセス |
WO2003077828A2 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-25 | Schering-Plough, Ltd. | Novel florfenicol-type antibiotics |
US20050075506A1 (en) * | 2003-10-06 | 2005-04-07 | Handa Vijay Kumar | Process for preparing florfenicol |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5113754B2 (ja) | エステルオキサゾリジン化合物を調製するためのプロセスおよびそれらのフロルフェニコールへの変換 | |
EP2321269B1 (en) | Process for preparing oxazoline-protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol | |
JP2010529016A (ja) | フロルフェニコールへの中間体として有用なオキサゾリン保護アミノジオール化合物を調製するための方法 | |
US20100210851A1 (en) | Process for preparing oxazolidine- and oxazolidinone-aminodiols |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110722 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20111222 |