TW200804253A - An improved process for preparing oxazolidine protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol - Google Patents

An improved process for preparing oxazolidine protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol Download PDF

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TW200804253A
TW200804253A TW095132185A TW95132185A TW200804253A TW 200804253 A TW200804253 A TW 200804253A TW 095132185 A TW095132185 A TW 095132185A TW 95132185 A TW95132185 A TW 95132185A TW 200804253 A TW200804253 A TW 200804253A
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Description

200804253 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明主要係關於製備經十坐唆保護U化合物之 新穎方法。此等化合物可作為製備氟甲磺氯黴素 (Florfenicol)之方法之中間物。 【先前技術】 氟甲磺氣黴素為具下式I之廣效抗生素· ch3so2
其已經廣泛用於獸醫醫學以治療革蘭氏陽性及革蘭氏陰 性細菌以及力克次體之感染。氟甲磺氯黴素亦稱為[R_ (R*，S*)]-2,2-二氯-N-[l-(氟甲基）_2_ 羥基 _2-[4-(甲基磺醯 基）苯基]乙基]乙醯胺。 申凊人之美國專利第5,663,301號（其揭示併入本文供參 考）敘述氟甲磺氣黴素中間物之合成及其在製備氟甲磺氣 黴素之方法中之用途。其中討論之主要優點為該方法可去 除先前技藝在進行氟曱磺氣黴素合成之前自反應容器分離 胺二醇砜（ADS)之需求。 更近以來，美國專利第2005/0075506 Α1號公開案教述 種製備可作為合成氟甲石黃氯黴素之中間物之式II化合物 之方法。 114090.doc 200804253 CH3S〇2
n、c〇ch3 ，ch2oh h3c ch3
式II 該方法需要使式III之光學上純的胺二醇化合物之鹽酸鹽 與丙酮反應，接著與乙醯氯反應，以獲得式II化合物。接 著使式II化合物進一步反應，以獲得式I之氟曱磺氯黴素。 CH3S〇2
2005/0075506 A1號公開案揭示之方法之主要缺點為使 用式III之胺二醇起始物。式III之胺二醇化合物相當昂貴。 其亦由於具有兩性性質而不容易分離及操作。 2005/0075506 A1號公開案揭示之方法之另一主要缺點 為需要使式IXa之嘮唑啶及N-乙醯基水解：
h3c ch3 而產生式Xa之化合物 CH3S〇2
114090.doc 200804253 f以醯化，以形成式〗化合物。 而提供另一種製備可作為合成氟甲 接著以第二種N-醯化劑予以醯化 本發明解決该等缺點而提供另 磺氯黴素之中間物之方法。 【發明内容】 醇化合物之方法： 本發明之一具體例包含製備式v之經噚唑啶保護之胺
Ri為氫、曱硫基、甲基亞磺醯基、曱基磺醯基、氟甲硫 基、氟甲基亞磺醯基、氟甲基磺醯基、硝基、氟、溴、 乳、乙醯基、苄基、苯基、鹵基取代之苯基、Cw烷基、 c3_8環烷基、c2-6烯基、c2_6炔基、Cl_6燒氧
Ci-6 iS 烷基、 基、Cl·6芳烧基、C2_6芳浠基或c2-6雜環基； 尺2為氫、Cw烷基、Cw鹵烷基、c3_8環烷基、C2 6 — 基、C2_6炔基、Cl-6烷氧基、Cl_6芳烷基、c2-6芳烯基、芳 基或c2_6雜環基； R3為氫、Ci-6烷基、Cw鹵烷基、C3-8環烷基、C2__ 基、〔2_6块基、Ci-6烷氧基、Ci-6芳烷基、c2-6芳烯基、芳 基或c2.6雜環基；且 R4為氫、OH、Cw烷基、Cw鹵烷基、c3-8環烷基、节 基、苯基或Ci_6苯基烷基，其中該苯基環可經_或二個南 114090.doc 200804253 素、Cl·6烷基或Cw烷氧基取代。 種製備下式XII之經呤唑 本發明另一較佳具體例包含一 σ定保護之胺二醇化合物之方法·
式XII 其中
Ri、R2及R3如上述定義；且 r7為氫、&烧基、Cl_6鹵烧基、&二齒炫基、&三 ^烷基、C3_8環烷基、C3_8環鹵烷基、c38環二函烷基、〜 環三_烷基、c2.6烯基、c2 6炔基、。16烷氧基、芳烷 基、C2-6芳烯基、C2-6雜環基、节基、苯基或苯基烷基，其 中該苯基環可經一或二個齒素、C1.6烷基或C1_6烷氧基取 代。較好，R7 為 CH2Cn、CHC12、CC13、CH2Br、CHBr2、 CBr3、CH2F、CHF24CF3 〇 一具體例中，該方法包含下列步驟： a)使下式VI之化合物：
其中：
Ri如上述定義且R5為氮、Ci_6烧基、CM環烧基、节美、 苯基或苯基烷基；在反應容器中與還原劑在醇溶劑中 114090.doc 200804253 反應’形成下式VII之胺二醇化合物：
其中Rl如上述定義； b)使式νπ之胺二醇化合物未分離之下於反應容器中 (亦即就地）與噚唑啶形成劑反應，形成下式之化合 物： σ
其中Ri、R2及R3如上述定義；及 C)使式VIII之化合物在未分離下於反應容器中（亦即就 地）與第一種N_醯化劑反應，形成式V之經啰唑啶保護之胺 二醇化合物。 另一較佳具體例中，該方法包含下列步驟： a)使式VI之化合物與醇溶劑中之還原劑在容器中反 應，形成式VII之化合物； b) 使式VII之化合物未經分離下於容器中（亦#就地）與 嘮唑啶形成劑反應，形成式vm之化合物； c) 使式VIII之化合物未經分離下於容器中（亦即就地）與 N-醯化劑反應，形成式χπ之經嘮唑啶保護之胺二醇化合 114090.doc 200804253 物； d)在有機溶劑存在下以氟化劑使式XII之化合物氟化， 獲得式XIII之化合物：
其中及R7如上述定義； e)以酸或鹼觸媒使式XIII之化合物選擇性水解，形成下 式XI之化合物：
Ri
其中1^及117如上述定義；及
f)若需要，以C^o烷基單、二或三醇及水之混合物使 式XI之化合物純化，形成純的式XI化合物。 本發明申請者如今已意外地發現形成式V及式XII之經噚 唑啶保護之胺二醇化合物之明顯製程優點。式V或尤其是 式II之化合物係在使用為式III之胺二醇游離鹼化合物的酯 前驅物作為起始物時獲得。該等酯通常相當於式VI之化合 物，且式IV之酯為一最佳之酯： 114090.doc -11 - 200804253 CH3S〇2
使用式IV及VI之醋就地產生昂貴之式m之游離驗起始 物’因此省略分離該不易分離之化合物之需求。由於分離 式III之游離驗起始物引起之產量損失因此可消除，因而增 加產量且降低式ν之經吟唾唆保護之胺二醇化合物或尤^ 是式η化合物之成本，或在更佳實例中，降低式χπ之經; 哇咬保護之胺二醇的成本。本發明申請者亦意外的發現利 用式IV化合物更有效率且更節省成本之方法。本發明因此 具有之優點為有效率且經濟地製備氟甲續氯徽素、其類似 物及其相關之嘮唑啶中間物之方法。 【實施方式】 若用於本說明書及附屬申請專利範圍中，貝q以下所列之 名詞定義如下，除非另有說明： 名判醇溶劑”包含CjCi〇醇如甲醇及乙醇及其混合物， ^至^❶二醇如乙二醇及Cl至c1〇三醇如甘油。或者，醇溶 劑可與任何適宜輔溶劑預混合，溶劑可包含可虚醇溶 f混溶之其他溶劑如C：4至CiG烷類、芳族溶劑如苯、甲 本、二甲苯、鹵基苯如氯苯，及醚如二乙醚、第三丁基甲 基醚、異丙基醚及四氫呋喃，或任何上述溶劑或輔溶劑之 混合物。 名詞”烷基"意指直鏈或分支之烷基如甲基、乙基、丙基 或第二丁基。或者’可特定出炫基中之碳數。例如，，，C1 H4090.doc 200804253 至C6烷基”意指含1至6個碳原子之上述，，烷基，，。”鹵烷基，，意 指其中一或多個氫經鹵基置換之上述”烷基”。 名詞M芳基’’意指苯基，或經(^至(：6烷基或鹵基取代之苯 基0 、左取代之卡基思指經C1至C6烧基或鹵基取代之节基。 名詞”鹵基，，意指氟、氣、溴或碘基。 名詞’’齒芳基，，意指經鹵基取代之苯基。 本發明之一方面係提供一種製備下式V之經呤唑啶保護 之胺一·醇化合物之方法：
式V 其中： h為氫、甲硫基、甲基亞姐基、f基相基、敗甲硫 基氟甲基亞續酿基、氟曱基續酿基、确基、氣、填、 ，、己酿基、节基、苯基、齒基取代之苯基、C16烧基： = '基、…基、C2秦C2 6快基、一 土 1-6芳烷基、C2-6芳烯基或(：2_6雜環基； R2為氫、Cw烷基、Cl_6鹵燒基、 芙、Γ 〇3·8%坑基、烯 土 2_6炔基、Cl-6烷氧基、Ci 6芳俨其 p ^ 基或f環基； 妨说基、C2妨烯基、芳 R3為氫、Cl.6烷基、Cl.6幽烷基、c"環烷基、 土、h块基、Cl.6烷氧基、C“芳燒基、芳婦基2:6芳 114090.doc -13- 200804253 基或c2_6雜環基；且 R4為氫、OH、（^6燒基、cj烷基、Gy環烷基、节 基、苯基或Cw苯基燒基，#中該苯基環可經—或二個南 素、Ci-6烧基或cN6烧氧基取代。 對應其之化合物為形錢甲石黃氯黴素及相關化合物之 用中間物。 有 對應於本發明一較佳方法包含下列步驟·· a)使下式VI之化合物：
其中： I如上述定義且Rs為氫、Cm烷基、c3 8環烷基、苄基、 苯基或Ci·6苯基烷；在反應容器中與還原劑在醇溶劑中反 應，形成下式VII之胺二醇化合物：
Ri
式VII 其中R1如上述定義； b)使式VII之胺二醇化合物在未分離下於容器中（亦即 就地）與噚唑啶形成劑反應，形成下式VIII之化合物： 114090.doc 14 200804253
ch2oh
式 VIII 其中Ri、R2及R3如上述定義；及 C)使式VIII之化合物在未分離τ於容器中（亦即就地）與 第-種Ν_醯化劑反應，形成式ν之經啊咬保護之胺二醇 化合物：
Ri
式V 其中R!、R2、R3及R4如前述定義。 上述通用方法中，下列為本發明某些目前較佳方面： 〜為甲硫基、甲基亞續醯基或甲基伽基。更好，w 甲基石黃醯基； # R2及R；}為鼠、甲基、乙基或而其 A丙基。更好，R2及R3為甲 基； R4為甲基、乙基、丙基或显雨其 、 飞…丙基。更好，R4為甲基；且 R5為甲基、乙基、正丙基、里石甘 、 π丞呉丙基、丁基、第三丁基或 戊基。式IV之化合物為市售。^ Α者相當於式VI之化合物可 使用標準有機合成技術製備，無須過度實驗。 相當於式VI之一較佳酯化合物為： 114090.doc •15- 200804253 ch3s〇2
式IV 本發明另一方面中， 式VI之酯化合物為：
式IVa 酉旨相當於下式：
又另一方面中， 其中R5如前述定義。 更佳具體例巾H甲料黴素為所需之最終產物，則 相當於式VI之化合物為式IV之化合物。 如上述，此方法之第一部份需要使式VI之化合物在反應 谷态中與還原劑反應。就本發明之方面而言，名詞”反應 谷器’’應了解意指熟悉本技藝者已知之可容納反應物且使 反應步驟進行至完全之容器。反應容器之尺寸及種類當然 取決於批次之大小以及選用之特定反應物。 可使用廣範圍之適宜還原劑以進行本發明方法。當使用 醇溶劑時，適宜還原劑之非限制實例包含NaBH4、KBH4、 Ca(BH4)2及LiBH4及其混合物。醇溶劑亦可為許多本技蓺 中已知之溶劑之一，但若干較佳之溶劑包含甲醇、乙醇、 114090.doc -16 - 200804253 丙醇、異丙醇、丁醇及戊醇及其混合物。一較佳還原劑為 KBH4。 還原劑如KBH4對式IV化合物之莫耳比約為1:1至約2:1。 較好，當還原劑為KBH4時，KBH4對式1¥化合物之莫耳比 、、勺為1.5 ·1且該較佳溶劑為甲醇。此還原可在約30°c至約 80 C之溫度下進行約8小時。較好，溫度低於6〇力且反應 達到完全之時間在6小時以内。 本發明另一方面中，若需要無水條件則本技藝者可使用 WUAIH4或NaAlH4之還原劑。在此等狀況下，可使用溶劑 如醚或四氫呋喃。 —旦製備相當於式VII之胺二醇化合物，則較好在相同 反應容器中（亦即就地）使之與嘮唑啶形成劑如甲醛、丙 酮、2-甲氧基丙烯、2,2_二甲氧基丙烷、2,2_二乙氧基丙烷 及其混合物在如實例中所述條件下反應，製備式彻之化 ΰ物。一相當於式VII之較佳胺二醇化合物為： ch3so2
式 Vila 較佳具體例中’若ι甲續氣黴素騎需最終產物，則相 當於式VIII之化合物為下列化合物： 114090.doc •17· 200804253 ch3so2
式 villa 較佳具體例中1醇溶劑係經 劍代替作為一成溶劑如甲苯定 己烧或其混合物。較佳之〜形成溶劑為甲苯：：：、 形成溶劑對甲醇之屮的* λ 巧f本、唑啶
1:1。接著添加噚唾啶幵;成：至3·1 ’且較佳之比約為 一甲氧基如=丙_、”氧基^ 一鲈祛夕时山 2,2-一乙虱基丙烷及其混合物。 乂 Ί形成劑為丙_，其係以對於甲苯為約0 Η 至：1之比添加，且較佳之比例約為1:1。使反應進行至办 全，以在約叫8小時内，於本文指定之驗如十坐口定促= 之驗如碳酸鉀、碳酸納、三甲基胺或三乙基胺存在下，形 成式VIII之％唾唆化合物。較佳之鹼為碳酸鉀或三乙基 胺。呤唑啶形成反應可在約65-85。。之溫度下進行。 較好在反應步驟完成後在添加第一種Ν_醯化劑時將式 VIII之化合物留在相同反應容器中。命名，，第一種"、”第二 種’’及"第三種”係用於敘述（1)Ν醯化（第一種）劑，以使製 k式V之經呤唑啶保護之胺二醇化合物所用之試劑與（2)在 式X之中間物已經形成後用於形成式XI之化合物之N•醯化 劑（第二種）有所區別，以及與（3)形成式XII之經啰唑啶保 濩之胺二醇化合物之製程期間所用之N_醯化劑（第三種）有 所區別。因此，有些較佳之第一種N_醯化化合物具有式 114090.doc -18- 200804253 r6cor4， 其中： R4為氮、〇H、Cl.6烧基、Cl.6齒燒基、C3 8環燒基、节 基、苯基或。丨_6苯基烷基中該苯基環可經一或二個鹵 素、Cw烷基或C!-6烷氧基取代；且 R6為鹵基或Cb6烷氧基。 有些較佳之第一種醯化劑包含乙醯氯、乙醯漠、丙醯 氯、丙醯漠、丁基氯、氣甲酸曱酷、1甲酸乙醋、氣甲酸 丙酯及其混合物。 -較佳具體例中，當氧甲磺氯黴素為所需之最終產物， 則相當於式V之化合物為下列化合物： ch3so2
式Va 較佳具體例中，驗如碳酸鉀、碳酸鈉、三甲基胺或三乙 基胺係以對式VII之化合物約1:1至1:3之莫耳當量比添:。 較佳之驗為碳酸卸或三乙基胺且較佳之莫耳當量比為約 1·1至1。車父佳之第一種N-醯化劑乙醯氣係以對式^化合 物約1:1至3:1，且較好為⑴之莫耳比添加。反應溫度約 為2〇-3(Tc且反應在約2_4小時内完成。 人製備式V之經十坐咬保護之胺二醇化合物後，其可用於 口成鼠甲石買虱黴素及相關化合物。因此，本發明又一方 本^明方法繼績在有機溶劑存在下以氟化劑使式V之 114090.doc -19- 200804253 化合物氟化：
Ri
Ri
1汉2、113及R4如上述定義。 八 j之較佳方面中’當氟甲石黃氯黴素為所需之最 終產物時’對應於式IX之化合物尤其為：
適宜氟化劑包含（但不限於）N_(2-氣-1，1，2-三氟乙基）二乙 基胺、N-(2-氣-l，l，2-三氟乙基）二甲基胺、n-(2-氯-I，1，2-二氟乙基）一丙基胺、Ν·(2-氣-1，1，2 -三氟乙基）π比洛咬、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基）-2-甲基吼哈咬、n_(2_氯-1，1，2-三氟 乙基）_4_甲基哌畊、N-(2-氣-1，1，2-三氟乙基）-嗎啉、义（2-氣-1，1，2-三氟乙基）派σ定、ι，ι，2,2_四氟乙基-n，N-二甲基 114090.doc -20- 200804253 胺、（二乙基胺基）三氟化4、雙-(2-甲氧基乙基）胺基三氟 化硫，>1，>1-一乙基-1，1，2,3,3,3-六氟-1_丙胺（1311丨]^^¥&試劑） 及其混合物。一較佳之氟化劑為N，N-二乙基_i，i，2,3,3,3-六氟-1-丙胺。 氟化劑如>1，1<[-二乙基-1，1，2,3,3,3-六氟-1-丙胺對式乂化合 物之莫耳比在約1:1至約2:1之間。較好，n，N-二乙基- 1，1，2,3,3,3 -六氟-1-丙胺對式v化合物之莫耳比為約hi。 氟化步驟可在約80°C至約11(TC之溫度及約6〇 psi之壓力下 進行。 I化步驟期間所用之有機溶劑較好為丨，2_二氯乙烧、二 氯甲烷、氣仿、氯苯、氣化烴或其混合物。更佳之有機溶 劑為二氣甲烷。 製得式IX化合物後，以酸使之水解形成式χ之化合物：
其中Rl如上述定義，較好Ri為CH3S02。 該方法之此部份中使用之酸可為無機酸如鹽酸水溶液、 硫酸或磷酸，或有機酸如甲烷磺酸。水解步驟較好在約 9〇 C至約1〇5°C之溫度下使式IX化合物與6 N鹽酸水溶液加 熱約60分鐘進行。其它適宜水解步驟將為熟習本技藝者所 了解。 此具體例之—較佳方面中，若氟甲似黴素為所需之最 終產物，則相當於式又之化合物為·· 114090.doc -21 - 200804253
水解完成後，在未經分離下（亦即就地）使式X之化合物 與第二種N-醯化劑反應，獲得式XI之化合物··
其中Ri如上述定義，較好為CH3S02 ;且 R7為氫、Cw烷基、（：1-6鹵烷基、Cl-6二鹵烷基、6三 鹵烷基、C3_8環烷基、〇3-8環_烷基、c3_8環二函烷基、c3 8 環三鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Ci·6烷氧基、Ci_6芳烷 基、C2·6芳烯基、Cw雜環基、苄基、苯基或苯基烷基，其 中該苯基環可經-或二個_素、C16烧基或心燒氧基取
代。較好，R7為CH2C1、 CBr3、CH2F、CHF2 或 CF CHC12、CC13、CH2Br、CHBr2、 3。因此，一較佳之式XI化合物
此具體例之一較佳方面中 式XIa 若氟甲石黃氯黴素為所需之最 114090.doc -22- 200804253 終產物，則相當於式XI之化合物為下式I之化合物： CH3S02
適宜之第二種N-醯化化合物為式RsCQR7之化合物，其 中R7如上所述且R8為OH、齒基或Cl·6烷氧基。有些更佳之 第二種N-醯化劑包含二氯乙酸或其反應性衍生物。非限制
實例包含如二氯乙酸甲酯、二氯乙酸乙酯或二氣乙醯氯之 試劑。 第二個N醯化步驟較好在約20°C至約30°C之溫度下及在 甲醇中，使式X之化合物與二氯乙酸甲酯反應約12小時而 進行。 製備式XI化合物後且若需要，則可視情況使式χι之化合 、一 土單一或二醇及水之混合物中加熱而純化。此方 法=此部分中之醇可為單醇、Cm。二醇及Gw三醇及 八7匕Ό物Cl·10單醇之非限制實例包含甲醇、乙醇、丙 醇-丙醇、丁醇、第二丁醇、第三丁醇及戊醇。一較佳 單醇為異丙醇。％項之非限制實例包含乙二 醇丙=醇及丁二醇，其中較佳者為丙二醇。甘油為較佳 =1。二_ °就純化而言較好為Cl.1G單醇。—最佳之 早醇為異丙醇。 異二=對水之比在為1 一間。較奸，當酵為 /、丙醇對水之比為1:1。將式XI化合物溶於加 114090.doc -23- 200804253 熱至混合物回流溫度之異丙醇與水之1 : i混合物中。以活 性碳及過濾助劑過濾使溶液澄清，接著冷卻至約l〇_3(rC 且使經純化之式XI化合物自溶液結晶。較好，使該溶液冷 卻至約20-25°C且使式XI之化合物自溶液結晶。 車父佳具體例中，當氟曱石黃氣黴素為所需之最終產物，則 相當於式XI之經純化化合物為式I之化合物。 另一較佳具體例中，本發明之方法包括下列步驟： a) 在谷器中使式VI之化合物與還原劑在醇溶劑中反 應，形成式VII之化合物； b) 在未經分離（亦即就地）下於容器中使式¥11之化合物 與噚唑啶形成劑反應，形成式VIII之化合物； Ο在未經分離（亦即就地）下於容器中使式¥111之化合物 與第三種N-醯化劑反應，形成下式χπ之經嘮唑啶保護之 胺二醇化合物：
其中：
Ri、R2、113及117如上述定義；較好尺7為CH2C1、CHC12、 CC13、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHFACF3 ; d)在有機溶劑存在下以氟化劑使式^^之化合物氟化， 獲得下式XIII之化合物： 114090.doc -24- 200804253
其中Ri、R2、R3及R7如上述定義； e) 以酸或鹼觸媒使式XIII之化合物選擇性水解，形成式 XI之化合物；及 f) 若需要，以C^o烷基單、二或三醇及水之混合物使 ， 式XI化合物純化，形成純的式XI化合物。 上述較佳具體例中，有某些本發明較佳方面。一較佳方 面為製得式VIII化合物後，較好使之在相同容器（亦即就 地）中與適宜弟三種N-醯化化合物反應。有些較佳之第三 種1^酿化化合物為式R6COR7之化合物，其中R6&R7如上 述定義。較佳具體例中，汉6為◦丨且尺7為CH2CM、CHC12、 cci3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2或 CF3。 有些較佳之第三種N-醯化劑包含烷基鹵基乙酸衍生物。 , 非限制實例包含試劑如二氣乙酸曱酯、二氯乙酸乙酯、二 虱乙醯氣、氣乙酸甲酯、氣乙酸乙酯、氣乙醯氯、三氯乙 酸甲酯、三氣乙酸乙酯、三氣乙醯氯、二氟乙酸甲酯、二 氣乙酸乙酯、二氣乙酿氣、敗乙酸甲醋、敦乙酸乙醋、氣 乙醯氯、二氟乙酸甲酯、三氟乙酸乙酯、三氟乙醯氣、二 氯乙醯溴、二氟乙醯溴、乙醯氯及乙醯溴。 車乂佳具體例中，若氣甲石黃氣黴素為所需之最終產物，則 相田於式XII之化合物為式xiia之化合物： 114090.doc •25- 200804253
其較：具體例中’驗如碳酸鉀、碳酸鈉、三甲基胺或三乙 基=對〜合物約1:1吻 季父仏之鹼為碳酸卸或二 夂评次一乙基胺且較佳之莫耳當量比為約 1.1比1。較佳之N_醯化南丨-备 化^ 一乳乙醯氣係以對式Villa化合物 約1 ·· 1至3 : 1，日舎六/土々y认 I佳之比例為hl:1之莫耳比添加。反應溫 度約為2〇-3吖’且反應在約2-4小時内完成。 製備式XH之經噚唑啶保護之胺二醇化合物後，其可用 於合成氟甲續氯黴素及相關化合物。因此，依本發明另一 方面，本發明方法繼續於前述定義 " k疋我之有機溶劑存在下以前 迷疋義之鼠化劑使式χΠ化合物氟化： 物
Ri 其中I、R2
式XII
114090.doc • 26· 200804253 其中R!、R2、汉3及R7如上述定義。 此具體例之一較佳方面，若氟甲磺氯黴素為所需之最終 產物，則相當於式xm之化合物尤其為式沿11&之化合物： CH3SO2
製知式XIII之化合物後，使之以酸或鹼觸媒選擇性水 解，形成式XI化合物。 可使用廣範圍之酸觸媒進行本發明方法。適宜酸觸媒之 非限制實例包含無機酸如稀鹽酸水溶液、硫酸或磷酸，或 有機酸如甲烷磺酸或對甲苯磺酸。一較佳之酸觸媒為對甲 苯石K酸。同樣的，可使用廣範圍之鹼性觸媒進行本發明製 程。適宜之鹼性觸媒之非限制實例包含無機鹼如Li〇H、 OH、KOH、Li2C03、Na2C03、K2C03 或有機鹼如甲氧 化鈉、乙氧化鈉、甲氧化鉀及乙氧化鉀。一較佳之鹼性觸 苇為K2C〇3。選擇性水解步驟較好在低於之溫度下於 有機/合劑與水之混合物中，使式XIII之化合物與對甲苯磺 酉文加熱進行。較佳之有機溶劑為二氣甲烷。其它適宜之選 擇性水解步驟為熟悉本技藝者所了解。 此具體例之一較佳方面，若氟甲磺氣黴素為所需之最終 產物則相當於式XI之化合物為式I之化合物： 114090.doc -27- 200804253 ch3so2
製得式XI化合物後且若需要，可視情況籍上述方法純 化。較佳具體例中，若氟甲磺氣黴素為所需之最終產物， 則經純化之相當於式X][之化合物為式〗之化合物。 實例 較佳新穎衍生物之下列製備例用以更了解本發明，但並 不以任何方式限制本發明有效之範圍。 實例1 (4R，5R)-3-乙醯基_2,2-二甲基-4-羥基甲基-5-[4-(甲基磺醯 基）苯基；|-1，3·^号唑啶（化合物π)之製備 在50-60°C下於500毫升甲醇中使（2S，3R)-乙基-2-胺基-3-[4-(甲基磺醯基）苯基]_3_羥基·丙酸酯（化合物1¥)(1〇〇克， 0.3480莫耳）與硼氫化鉀（28.2克，0.5220莫耳）反應4_8小 時’定量獲得（lR，2R)-2-胺基-1-[4-(甲基磺醯基）苯基]-1，3-丙二醇（化合物VII : I為曱基磺醯基）（85.36克，0.3480莫 耳）溶液。甲醇蒸除後，以甲苯（500毫升）及丙酮（500毫升） 置換。添加碳酸鉀（6.9克，0.0696莫耳）在75-85°C加熱12-18小時後，獲得（4R，5R)-2,2-二甲基-4-羥基甲基-5-[4·(甲 基磺醯基）苯基]-1，3-嘮唑啶（化合物VIII : &為甲基磺醯基 且R2及R3為甲基）。在20_25°C下添加碳酸鉀（19.0克， 0.1914莫耳）及乙醯氯（30·〇克，0.3828莫耳）歷時2-4小時 後，接著加水（500毫升）使粗產物沉澱。經過濾，以水（250 114090.doc -28- 200804253 毫升）洗滌接著乾燥，獲得（4R，5R)-3-乙醯基-2,2-二甲基-4- 經基甲基-5-[4-(甲基磺醯基）苯基]-i，3-嘮唑啶（化合物Π)。 實例2 (4R，5R)-3-乙醯基-2,2-二甲基_4_羥基甲基-5-[4-(曱基磺醯 基）苯基；|-1，3-嘮唑啶（化合物π)之製備 在50-60°C下於甲醇（450毫升）中使（2S，3R)-乙基-2-胺基-3-[4-(甲基磺醯基）苯基]_3_羥基-丙酸酯（化合物IV)(1〇〇 克’ 0.3480莫耳）與侧氫化鉀（28.2克，0.5220莫耳）反應4-8 小時，定量獲得（lR，2R)-2-胺基-1-[4-(甲基磺醯基）苯基]-1，3-丙二醇（化合物VII : Ri為甲基磺醯基）（85 4克，〇 348〇 莫耳）溶液。蒸除甲醇，以甲苯（450毫升）及丙酮（450毫升） 置換。添加三乙基胺（8.8克，0.0870莫耳）在70-80°C下加熱 12-18小時，獲得（4R，5R)_2,2-二甲基_4_羥基曱基-5-[4-(甲 基石黃醯基）苯基]-1，3-嘮唑啶（化合物VIII : Ri為甲基磺醯基 且R2及R3為曱基）。在20-25°C下添加三乙基胺（44.5克， 0.4402莫耳）及乙醯氣（3〇·〇克，0·3828莫耳）歷時2_4小時 後’接著加水（500毫升）使粗產物沉澱。經過濾，以水（2〇〇 毫升）洗滌接著乾燥，獲得（4R，5R)-3-乙醯基-2,2-二曱基-4_ 經基曱基-5-[4-(甲基石黃醯基）苯基]_ι ,3^^坐咬（化合物η)。 實例3 (4R，5R)-3-乙醯基·2,2-二甲基-4-羥基曱基_5_[4_(甲基磺醯 基）苯基;I-1，3-呤唑啶（化合物Π)之製備 在60-70°C下於四氫呋喃（500毫升）中使（2ι3κ)_乙基_2_ 胺基甲基磺醯基）苯基卜3_羥基-丙酸酯（化合物 114090.doc -29- 200804253 IV)(100克，0.3480莫耳）與氫化鋰鋁（16·0克，〇·4224莫耳） 反應4-8小時，定量獲得（lR，2R)-2-胺基-1-[4-(甲基磺醯基） 苯基]-1，3-丙二醇（化合物VII : I為曱基磺醯基）(85.36克， 0.3480莫耳）。添加乙酸乙酯（75毫升）破壞任何過量之氫化 經鋁。在20-3 0°C下攪拌添加二甲苯（600毫升）、2-甲氧基 丙烯（37.6克，0.5220莫耳）及對甲苯磺酸單水合物（6·6克， 0.0348莫耳）歷時10-16小時，獲得（4R，5R)-2,2_二甲基-4-羥 基甲基-5-[4-(甲基績醯基）苯基]_1，3-4 ϋ坐唆（化合物νίπ : ' Ri為甲基磺醯基且R2及以3為甲基）。在20-25°C下添加三乙 基胺（81.3克，0.8039莫耳）及乙醯氣（3〇·〇克，0.3828莫耳） 歷時2-4小時後，接著加水（650毫升）使粗產物沉澱。經過 濾，以水（300毫升）洗滌接著乾燥，獲得（4R，5R)-3-乙醯基-2,2-二曱基-4-羥基甲基-5-[4-(甲基磺醯基）苯基]_1，3_噚唑 咬（化合物II)。 實例4 (4R，5R)-3 -丙醯基-2,2-二甲基_4-經基甲基_5-[4-(甲基石黃醯 基）苯基]-1，3-吟唾唆（化合物V : I為曱基績醢基，尺2及r3 為甲基且R4為乙基）之製備 在50-60°C下於350毫升甲醇中使（2S，3R)-甲基-2-胺基-3- [4-(甲基石黃醯基）苯基]-3-羥基·丙酸酯（化合物VI : Rl為甲 基磺醯基且Rs為甲基）（75克，〇·2744莫耳）與硼氫化鉀（16.6 克，0.4390莫耳）反應4-8小時，定量獲得（1R，2R)-2-胺基-^[4-(甲基磺醯基）苯基]-1，3-丙二醇（化合物vil : Ri為甲基 石黃醢基）（67.31克，0.2744莫耳）溶液。在25-35°C下擾拌添 114090.doc -30- 200804253 加20%鹽酸及2,2-二甲氧基丙烷（35.7克，0.3430莫耳）歷時 3-5小時’接著添加二甲苯（65〇毫升）在75_85π下又加熱ι2_ 16小時’獲得（4R，5R)_2,2-二甲基羥基甲基甲基 確醯基）苯基]-1，3-啰唑啶（化合物vm : 1為甲基磺醯基且 R2及R3為甲基）。在2〇_25。〇下添加三乙基胺（Ui克， 〇·5145莫耳）及丙醯氯（31.7克，0.3430莫耳）歷時2-4小時 後’接著加水（625毫升）使粗產物沉澱。經過濾，以水（3〇〇 毫升）洗滌接著乾燥，獲得（4R，5R)_3_丙醯基_2,2_二甲基_4_ 經基曱基-5-[4-(甲基石黃醯基）苯基]_ι，3_^σ垒唆（化合物v : Ri為甲基磺醯基，R2及r3為甲基且]^4為乙基）。 實例5 (4S，5R)-3-乙醯基_2,2-二曱基-4-氟甲基-5-[4-(甲基磺醯基） 苯基]-1，3-嘮唑啶（化合物1：^ : Ri為甲基磺醯基；&、心及 R4為甲基）之製備 在95-105°C下於二氣甲烷（525毫升）中使（4r，5R)_3_乙醯 基-2,2-二甲基-4-羥基甲基_5_[4_(甲基磺醯基）苯基 唑啶（化合物11)(75克，〇·2291莫耳）與N，N_二乙基_ 1，1，2,3,3,3-六氟 _1_ 丙胺（ishikawa試劑）（76.7 克，0.3437 莫 耳）反應約4小時。冷卻至2〇_2yc，添加於含氫氧化鈉（6 克）之水（2500毫升）中，分離二氣曱烷層，經蒸餾且以異丙 醇（750毫升）置換二氣甲烷，沉澱出所需產物。經過濾，以 水（100毫升）及異丙醇（75毫升）洗滌，接著乾燥，獲得 (4S，5R)-3-乙醯基-2,2-二甲基_4_氟曱基_5_[4·(甲基磺醯基） 苯基]-1，3-嘮唑啶（化合物丨乂 ： Ri為甲基磺醯基；&、&及 114090.doc -31 - 200804253 R4為甲基）。 實例6 甲基-5-[4_(曱基磺醯基） 甲基石黃酿基’ R2及R3為 (4S，5R)-3-丙醯基-2,2-二甲基 _4-氣 苯基]-1，3-嘮唑啶（化合物1：^ :心為 曱基且R4為乙基）之製備
在95 105 C下於一氯甲烧（45〇毫升）中使（4r，5r)_3_丙醯 基2,2 — T基L基甲基_5_[4•(甲基石黃酿基）苯基]吟 坐定（化口物V · &為甲基石黃醯基，^及^為甲基且^為乙 基K70克，0.2050莫耳^Ν，Ν_二乙基^邮-六氟小 丙胺⑽ikawa試劑）（73·2克，莫耳）反應2_4小時。冷 卻至20_25t：，以25%氫氧化鈉水溶液及水（2_毫升）終止 反應且分離二氣甲烷層，獲得用於下一步驟中之（4s，5r)_ 3-丙醯基-2,2-二甲基氟甲基_5_[4_(曱基磺醯基）苯基卜 1，3-唠唑啶（化合物^: 1為甲基磺醯基；心及心為甲基且 R4為乙基）溶液。 實例7 (lR，2S)-2-二氯乙醯胺基-3-氟_1_[4-(甲基磺醯基）苯基]一卜 丙醇（氟甲磺氯黴素）之製備 在90至100°C下使（4S，5R)-3-乙醯基_2,2_二甲基氟甲 基-5-[4-(甲基石黃醯基）苯基]_1，3_吟唾唆（化合物以：&為曱 基磺醯基；R2、R3及R4為甲基）（50·0克，〇1518莫耳）在含 20。/。鹽酸之水（300耄升）中水解歷時約1小時。添加氫氧化 鈉將pH調整至大於12，且以二氣曱烷（500毫升）萃取，獲 得（lR，2S)-l-[4-(甲基磺醯基）苯基]-2-胺基-3-氟_1_丙醇（化 114090.doc -32- 200804253 合物Xa);谷液。蒸除二氯甲烧，以甲醇（ι〇〇毫升）置換。在 20-25°C下攪拌添加二氯乙酸甲酯（651克，〇·4554莫耳）及 三乙基胺（16·1克，0.1594莫耳）歷時12_16小時，接著添加 水（175毫升）及甲苯（1〇〇毫升）使產物沉澱。經過濾，以水 (1〇〇毫升）及甲苯（175毫升）洗滌接著乾燥，獲得（1R，2S)_2_ 二氯乙醯胺基-3-氟-l-[4-(甲基磺醯基）苯基]_；μ丙醇（氟甲 確氯黴素）。 實例8 (lR，2S)-2-二氯乙醯胺基_3_氟_1-[4-(甲基磺醯基）苯基] 丙醇（氟甲磺氯黴素）之製備 在90至l〇〇°c下使（4S，5R)-3 -乙醯基_2,2_二甲基-4-氟甲 基_5_[4-(甲基磺醯基）苯基]·1，3-吟唑啶（化合物IX : 為甲 基確醯基；R2、Rs及&為甲基）（5〇〇克，，〇1518莫耳）在含 20。/。鹽酸之水（3〇〇毫升）中水解歷時約1小時。添加氫氧化 納將pH調整至大於12且以二氣曱烷（500毫升）萃取，獲得 (lR，2S)-l-[4-(甲基磺醯基）苯基]胺基_3_氟-1-丙醇（化合 物Xa)溶液。在2〇-3(TC下添加三乙基胺（16.9克，0.1670莫 耳）及二氯乙醯氣（24.6克，0.1670莫耳）歷時4-6小時，接著 蒸餾移除二氣甲烷且以曱苯(350毫升）及水（1〇〇毫升）置 換，使產物沉澱。經過濾，以水（350毫升）及甲苯（15〇毫 升）洗滌，接著乾燥，獲得（lR，2S)-2-二氣乙醯胺基_3_氟_ 1-[4-(曱基磺醯基）苯基卜丨-丙醇（氟甲磺氣黴素）。 實例9 (lR，2S)-2-二氣乙醯胺基-3-氟-1·[4-(甲基磺醯基）苯基 114090.doc •33- 200804253 丙醇（氟甲磺氯黴素）之純化 在回流下將（lR，2S)-2-二氯乙醯胺基-3-氟-1_[4-(甲基石黃 醯基）苯基]-1-丙醇（氟甲磺氯黴素）(45克，0.1256莫耳）溶於 水（115毫升）及異丙醇（115毫升）中。冷卻至20-25°C，過渡 固體，以1比1之水/異丙醇（5〇毫升）洗滌，再經乾燥，獲得 純（lR，2S)-2-二氣乙醯胺基_3_氟心小彳甲基磺醯基）苯基]_ 1-丙醇（氟甲磺氯黴素）。 實例10 (lR，2S)-2-二氯乙醯胺基氟-^[4气甲基磺醯基）苯基 丙醇（氟甲磺氣黴素）之製備及純化 在90至10(TC下使（4S，5R)_3_乙醯基-2,2-二甲基-4-氟甲 基-5-[4-(曱基磺醯基）苯基]β1，3_哼唑啶（化合物^ : Ri為甲 基磺醯基；R2、R3&r4為甲基）（5〇〇克，〇1518莫耳）在含 20%鹽酸之水（3〇〇毫升）中水解歷時約1小時。以二氯曱烷 (200毫升）洗滌，添加氫氧化鈉將pH調整至大於12且以二 氣甲烷（300毫升）萃取，獲得（1R，2S卜卜[4_(甲基磺醯基）苯 基]-2-胺基-3-氟-1-丙醇（化合物Xa)溶液。蒸除二氣甲烷， 以甲醇（100毫升）置換。在2〇_25cc下攪拌添加二氣乙酸甲 酉旨（65.1克’ 0.4554莫耳）及三乙基胺（！6.1克，0.1594莫耳） 歷時12-16小時，接著添加水（175毫升）及曱苯（100毫升）， 沉殿出粗產物。經過濾，以水（1〇〇毫升）及甲苯（174毫升） 洗條’接著於回流下溶於水（115毫升）及異丙醇（115毫升） 中’冷部至20-25°C，過濾固體，以丄比1之水/異丙醇（50毫 升）洗務’接著乾燥，獲得純的（1R，2S)-2-二氯乙醯胺基-3_ 114090.doc -34 - 200804253 氟-l-[4-(曱基磺醯基）苯基]-1-丙醇（氟甲磺氣黴素）。 實例11 (1R，2S)_2-二氯乙醯胺基-3-氟_1-[4-(曱基磺醯基）苯基]_卜 丙醇（氟甲磺氣黴素）之製備及純化 自（4S，5R)-3 -丙醢基-2,2-二甲基_4·氟甲基_5-[4-(甲基石黃 酸基）苯基]-1，3-哼唑啶（化合物IX : &為曱基磺醯基；&及 R3為甲基且R4為乙基）（5 0 · 0克’ 〇 · 14 5 6莫耳）之溶液蒸除二 氯甲烷（450毫升）後，添加含20%鹽酸之水（3〇〇毫升）且加熱 至90-100 °C歷時2-4小時。添加氫氧化鈉將pH調整至大於 I2且以二氯甲烷（35〇毫升）萃取，獲得— 甲基 石黃醯基）苯基]-2-胺基-3-氟-1·丙醇（化合物χα)之溶液。蒸 除二氣甲院’以曱醇（150毫升）置換。在2〇-2 5 °C下擾拌添 加·一氣乙酸曱S曰（52.0克’ 0.3640莫耳）及三乙基胺（11 〇 克，0.1092莫耳）歷時12-16小時，接著添加水（15〇毫升）及 甲苯（100毫升）’沉澱出粗產物。經過濾，以水（75毫升）及 甲苯（12 5耄升）洗滌’接著於回流下溶於水（5 〇毫升）及異丙 醇（100毫升）中，冷卻至20-25°C，過濾固體，以1比1之水/ 異丙醇（50毫升）洗滌，接著乾燥，獲得純的（1R，2S)-2-二氣 乙醯胺基-3 -氟-1-[4-(曱基磺醯基）苯基]丙醇（氟甲磺氯 黴素）。 實例12 (4R，5R)-3-二氣乙醯基- 2,2-二甲基-4-經基甲基_5-[4-(曱基 磺醯基）苯基]-1，3-嘮唑啶（化合物xna)之製備 在5 0-60°C下於500毫升甲醇中使（2S，3R)-乙基_2_胺基_3_ 114090.doc -35- 200804253 [4-(甲基磺醯基）苯基]-3-羥基-丙酸酯（化合物IV)( 100克， 0.3480莫耳）與硼氫化鉀（28.2克，0.5220莫耳）反應4-8小 時，定量獲得（lR，2R)-2-胺基-1-[4-(曱基磺醯基）苯基]-1，3_ 丙二醇（化合物VII : R!為甲基磺醯基）（85·36克，0.3480莫 耳）溶液。以甲苯（500毫升）及丙酮（500毫升）置換甲醇（其經 蒸除）。在75-85 C下加熱添加碳酸奸（6·9克，0.0696莫耳） 歷時12-18小時，獲得（4R，5R)-2,2-二甲基-4-羥基曱基-5-[4-(甲基磺醯基）苯基]-l，3-噁唑啶（化合物VIII : R】為甲基 磺醯基且R2及R3為甲基）。在2〇_25°C下添加碳酸鉀（19.0 克，0.1914莫耳）及二氣乙醯氯（56.4克，0.3828莫耳）歷時 2-4小時，接著添加水（5〇〇毫升）沉澱出粗產物。經過濾， 以水（250毫升）洗滌接著乾燥，獲得（4R，5R)-3-二氣乙醯基一 2,2-二甲基-4-羥基甲基_5-[4-(甲基磺醯基）苯基]-1，3-噁唑 啶（化合物Xlla)。 實例13 (4S，5R)-3-二氣乙醯基_2,2_二甲基-4-氟甲基-5-[4-(甲基磺 醯基）苯基]_ 1，3_嘮唑啶（化合物XIIIa)之製備 在95-105°(：下於二氯甲烷（450毫升）中使（411，511)-3-二氣 乙醯基-2,2-二甲基-4-羥基甲基-5-[4-(甲基磺醯基）苯基]-1，3-噚唑啶（化合物XIIa)(81克，〇·2〇5〇莫耳）與N,N_二乙基- 1，1，2,3,3,3-六氟-1-丙胺（Ishikawa 試劑）（73.2 克，0.328 莫 耳）反應約2-4小時。冷卻至2〇-25°C，以25%氫氧化鈉水溶 液及水（2000毫升）終止反應。且分離二氯甲烷層，獲得供 此方法下一步驟使用之（4S，5R)_3-二氣乙醯基_2,2_二甲基· 114090.doc -36- 200804253 4氟甲基-5-[4-(甲基石黃醯基）苯基卜号唾唆（化合物 Xllla)之溶液。 實例14 (，S) 2 一氯乙醯胺基_3_象小⑷（甲基磺醯基）苯基]小 丙醇（氟曱磺氯黴素）之製備 在6〇°C下使（4S，5R)-3c备r^ ’〕一虱乙醯基一2,2·二曱基-4-氟甲基- 5 [4 (甲基石尹、醯基）苯基h，3_噚唑啶（化合物xma)(6〇 5 克0.丨519莫耳）在含對甲苯磺酸之二氣甲烷（3 〇〇毫升）及 水（100毫升）中選擇性水解歷時數小時。蒸餾移除二氯甲烷 且冷卻至20-25°C，沉澱出產物。經過濾、以水（100毫升） 及甲苯（100毫升）洗滌，接著乾燥，獲得（1R，2S)_2_二氯乙 醯胺基-3-氟-1-[4-(曱基磺醯基）苯基]―1-丙醇（氟甲磺氣黴 素）。 114090.doc • 37-

Claims (1)

  1. 200804253 十、申請專利範圍： 1 · 一種製備式XI化合物之方法，
    其中： l為氫、曱硫基、曱基亞磺醯基、甲基磺醯基 硫基、氟曱基亞磺醯基、氟甲基磺醯基、硝基、說、 溴、氣、乙醯基、苄基、苯基、鹵基取代之苯基、C16 烧基' Cug基、〇：3.8環⑨基、c26稀基、C26块基、 Cb6烷氧基、Cl_6芳烷基、c2.6关襁装々r ^ 、卜 6方烯基或C2-6雜環基；及 R7為氫、Cu烷基、Cu鹵燒美、 一 A ^ # π I Cb6一鹵烧基、Cb6 :函烧基、C3-8環燒基、c，烧基、c"環二齒烧 :、c3-8環三函烧基、C“歸基、C26快基、ci 6烧氧 基 Ci-6芳烷基、C2_6芳烯基、Γ 02-6雜裱基、苄基、苯基 或本基烷基，其中苯環可經〜 ^ _ 或一個鹵素、Ci_6烷基或 Cl-6燒氧基取代； 該方法包括： a)使下式VI之化合物：
    其中： 114090.doc 200804253 Ri如上述定義； R5為氯、Cl-6烧基、〇3-8壤烧基、节基、苯基或Cl·6炫 基苯基；與醇溶劑中之還原劑在容器中反應，以形成式 VII之胺二醇化合物：
    式VII 其中： Ri如上述定義； 啶形成劑反 Ri b)使式VII之胺二醇化合物就地與吟嗅 應’以形成式VIII之化合物；
    式 VIII 其中： R1如上述定義； R2為氫、Cb6烷基、C: 基、C3·8環烷基、c2.6稀 鹵燒 — I w农况基、C 基、c2-6块基、C1_6烧氧基、C16芳烷基、c T 芳基或C2-6雜環基；及 6 、 土 R3為氫、C16烷基、C16鹵烷基、C3 8環烷烏 t、c—、Cl_6烧氧基、Cl_6芳烧基、C:、^ 芳基或C2-6雜環基； 、土 114090.doc 200804253 C)使式VIII之化合物就地與第三種…醯化劑反應，以 形成式XII之經吟唑啶保護之胺二醇化合物： Ri
    式XII 其中Ri、R2、R3及R7如上述定義； d)在有機溶劑存在下，以氟化劑使式χπ之化合物氟 化’以獲得式XIII之化合物： 〇v 式 XIII _cor7 r3 其中Ri、R2、Rs及I如上述定義；及 e)以酸或鹼觸媒使式ΧΠΙ之化合物選擇性水解，以形 成式XI之化合物。 2·如請求項1之方法 甲基續醯基。 3·如請求項2之方法 4 ·如请求項1之方法 基。 5·如請求項4之方法 6.如請求項1之方法 丙基、丁基、第三 其中R1為甲硫基、甲基亞磺醯基或 ’其中Ri為甲基石黃酿基。 ’其中R2及R3為氫、甲基、乙基或丙 ’其中R2及R3為甲基。 ’其中R5為甲基、乙基、正丙基、異 丁基或戊基。 114090.doc 200804253 7·如睛求項1之方法，其中‘VI化合物為：
    9.如請求項1之方法，其中該還原劑係選自由NaBH4、 ΚΒίΪ4、Ca(BH4)2及LiBHU及其混合物所組成之組群。 1〇·如請求項9之方法，其中該還原劑為KBH4。 U·如請求項1〇之方法，其中KBEU對式VI化合物之莫耳比例 介於約1:1至2:1之間。 12·如請求項11之方法，其中ΚΒΗ4對式VI化合物之莫耳比例 為約1.5:1。 13 ·如明求項9之方法，其中該還原係在低於⑼。〇之溫度進 行。 14·如請求項13之方法 15_如請求項1之方法 ，其中該還原在6小時内完成。 丙醇、異丙醇、 合物所組成之組群。 16·如請求項15之方法， 17·如請求項16之方法， ’其中該醇溶劑係選自由甲醇、乙 、丁醇、戊醇、乙二醇、甘油及其混 其中該溶劑為甲醇或乙醇。 其中該溶劑為曱醇。 114090.doc 200804253 18·如請求項1之方法，其中式VII化合物為： CH3S〇2
    19. 2請求項i之方法，其中該噚唑啶形成溶劑係選自甲 笨、二甲笨、己烷或其混合物。 20·如明求項19之方法，其中該嘮唑啶形成溶劑為曱苯。 21.如請求項20之方法，其中曱苯對甲醇之比例介於〇5:ι至 3 :1之間。 22·如1求項21之方法，其中甲苯對甲醇之比例為約η。 23·如凊求之方法，其中該十坐咬形成劑係選自由甲酸、 丙_、2-甲氧基丙稀、2,2_二甲氧基丙烧、^一二乙氧基 丙烧及其混合物所組成之組群。 24. 如請求項23之方法，其中該十垒咬形成劑為丙嗣。 25. 如清求項24之方法，其中丙酮對甲苯之比例介於約〇5: j 至3:1之間。 26·如請求項25之方法，其中丙酮對甲苯之比例為社]。 27·如明求項1之方法，其中嘮唑啶促進鹼係選自由碳酸 卸、碳酸鈉、三甲基胺及三乙基胺所組成之組群。 28. 如明&項27之方法，其中㊉嗤σ定促進驗為碳酸卸或三乙 基胺。 29. 如請求項1之方法，其中式vm化合物為： 114090.doc 200804253
    床’其中式VIII化合物為 30. 如請求項2 9之方法甘 CH3S〇2
    R6COR7，其中： R6為鹵基或CK6烷氧基；及 R7為氫、烷基、Ci』烷基、c“二鹵烷基、 三齒燒基^3-8環貌基、C3.8環函燒基、〜環二函烧 ^ C3-8%二鹵烷基、C26烯基、Cw炔基、Gy烷氧 1-6芳燒基、C2·6芳稀基、C2.6雜環基、苄基、苯基 或本基燒基，复Φ岔一 / ”中本裱可經一或二個鹵素、C16烷基或 Cl·6燒氧基取代。 32.如請求項31之士*、+ u 貝之方法，其中r0為C1、Br、甲氧基或乙氧 基0 33.如請求項32之方法，其中r^ci。 34·如叫求項31之方法，其中R7為CH2C1、CHC12、CC13、 CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2或 CF3。 35·如明求項34之方法，其中R7為CHC12。 114090.doc 200804253 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 月求項3 1之方法，其中該第三種醢化劑係選自由下 歹J所組成之組群：二氯乙酸曱酯、二氯乙酸乙酯、二氯 酿氯氣乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙醯氯、三氯乙 酸甲酯、三氯乙酸乙酯、三氯乙醯氯、二氟乙酸甲酯、 一氣乙酸乙酯、二氟乙醯氯、氟乙酸曱酯、氟乙酸乙 酉曰氣乙酿氯、三氟乙酸甲酯、三氟乙酸乙酯、三氟乙 醯虱、二氯乙醯溴、二氟乙醯溴、乙醯氯及乙醯溴及其 混合物。 如請求項36之方法，其中該第三種比醯化劑為二氣乙酸 曱酉旨或二氯乙醯氯。 如明求項3 7之方法，其中該第三種醯化劑為二氣乙醯 氣。 如叫求項1之方法，其中該第三種N_醯化鹼係選自碳酸 卸反S文納、二甲基胺及三乙基胺所組成之組群。 如印求項39之方法，其中該第三種N-醯化鹼為碳酸鉀或 乙基胺。 如叫求項40之方法，其中該第三種N-醯化鹼對式VIII化 合物之莫耳當量比介於1:1至3:1之間。 如印求項41之方法，其中該第三種N-醯化鹼對式VIII化 合物之莫耳當量比為約11:1。 如明求項42之方法，其中二氣乙醯氯對式VIII化合物之 莫耳當量比介於1:1至3:1之間。 如明求項43之方法，其中二氣乙醯氯對式VIII化合物之 莫耳當量為約1 · 1比i。 114090.doc 200804253 45. 如請求項36之方法，其中該第三N-醯化步驟係在20至30 °C間之溫度進行。 46. 如請求項45之方法，其中該第三N-醯化反應係在2-4小時 内完成。 47. 如請求項1之方法，其中R7為CH2C1、CHC12、CC13、 CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2或 CF3。 48. 如請求項47之方法，其中R7為CHC12或CHF2。 49. 如請求項48之方法，其中R7為CHC12。 50. 如請求項1之方法，其中該式XII化合物為： CH3S〇2
    51.如請求項50之方法，其中該式XII化合物為： CH3S〇2
    52.如請求項50之方法，其中該式XII化合物為： 114090.doc 200804253 CH3S〇2
    53·如請求項52之方法，其中該式XII化合物為： CH3S〇2
    54·如請求項i之方法，其中該氟化劑係選自下列所組成之 組群：N-(2-氯-u，孓三氟乙基）二乙基胺、氯· ι，ι=三氟乙基）二甲基胺、N-(2_氣·u，2_三氟乙基）二丙 基胺 N (2 -氣-1，1，2_三氟乙基）口比嘻咬、n_(2_氣- ΐ，ι 2_ 三氟乙基）-2*"甲基吡咯啶、N-(2-氣-1，1，2_三氟乙基）_4_甲 基略啡、Ν·(2-氣]，1，2-三I乙基）嗎啉、N_(2H，i，2-三氣乙基）旅咬、氟乙基-N，N_二甲基胺、（二乙 基胺基）二氟化硫、雙-(2-甲氧基乙基）胺基三氟化硫， ， 乙基-1，1，2,3,3,3-六氟_1-丙胺（1811丨1^^^試劑）及其 混合物。 55·如明求項54之方法，其中該氟化劑為N,N_二乙基_ 1，1，2,3,3,3-六氟_1_丙胺。 56·如°月求項55之方法，其中N，N-二乙基_1，1，2,3,3,3·六氟_ 1丙胺對式χπ化合物之莫耳比例介於約 1:1及2:1之間。 57·如#求項56之方法，其中N，N-二乙基-1，1，2,3,3,3-六氟- 114090.doc 200804253 1-丙胺對式XII化合物之莫耳比例約1.5:1。 5 8.如請求項57之方法，其中該氟化步驟係在自約80°C至約 110°C之溫度及在約60 psi之壓力下進行。 59. 如請求項1之方法，其中該有機溶劑係選自由1，2-二氣乙 烷、二氣曱烷、氯仿、氣苯、氯化烴及其混合物所組成 之組群。 60. 如請求項59之方法，其中該有機溶劑為二氣曱烷。 6 1 ·如請求項1之方法，其中式XIII化合物為： CH3S〇2
    62.如請求項61之方法，其中式XIII化合物為： CH3S〇2
    63.如請求項61之方法，其中式XIII化合物為： CH3S〇2
    64.如請求項63之方法， 114090.doc -10- 200804253 CH3S〇2
    65.如請求項1之方法，其中式XI化合物為： CH3S〇2
    66.如請求項65之方法，其中式XI化合物為氟曱磺氯黴素： CH3S〇2
    67. 如請求項1之方法，其中該酸觸媒為稀釋鹽酸、硫酸或 磷酸、曱磺酸或對甲苯磺酸水溶液。 68. 如請求項67之方法，其中該酸觸媒為對曱苯磺酸。 69. 如請求項1之方法，其中該鹼觸媒為LiOH、NaOH、 KOH、Li2C03、Na2C03、K2C03、曱氧化鈉、乙氧化 鈉、甲氧化卸及乙氧化卸。 70. 如請求項69之方法，其中該鹼觸媒為K2C03。 7 1.如請求項1之方法，其中選擇性水解之溫度係低於80 °C。 72.如請求項1之方法，其中二氯甲烷為該選擇性水解之有 114090.doc -11 - 200804253 機溶劑。 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81· 如請求項1之方法，其中式幻化合物係以Ci，烷基單、 一=三醇與水之混合物純化，而形成純的式幻化合物。 如明求項73之方法，其中該純化係在甲醇、乙醇、丙 醇異丙醇、丁醇、第二丁醇、第三丁醇、戊醇、 一醇、丁二醇或甘油與水之混合物中進行。 如凊求項74之方法，其中該純化係在甲醇、乙醇、丙 醇、異丙醇、丁醇、第二丁醇、第三丁醇或戊醇與水之 混合物中進行。 如明求項75之方法，其中該純化係在異丙醇與水之混合 物中進行。 口 如睛求項76之方法，其中異丙醇對水之比例介於1:5及 5:1之間。 如睛求項77之方法，其中異丙醇對水之比例為1:1。 如清求項78之方法，其中該純化之溶解溫度為ι:1異丙醇 與水之回流溫度。 如明求項73之方法，其中該純化反應係冷卻至10至30°C 以結晶出所需化合物。 如清求項80之方法，其中該純化反應係冷卻至約20至25 C以結晶出所需化合物。 114090.doc -12- 200804253 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    114090.doc
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR044437A1 (es) * 2003-05-29 2005-09-14 Schering Plough Ltd Composiciones y metodo para el tratamiento de infecciones en ganado vacuno y porcino
EP1785414A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-16 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for the synthesis of intermediates of chloramphenicol or its analogues
CA2672795A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-26 Schering-Plough Ltd. Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof
CN101796037A (zh) * 2007-07-25 2010-08-04 英特威国际有限公司 制备噁唑烷-氨基二醇和噁唑烷酮-氨基二醇及相关中间体的方法
PE20091171A1 (es) * 2007-12-14 2009-08-03 Schering Plough Ltd Proceso para recuperar florfenicol y analogos de florfenicol
CA2732017A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Intervet International B.V. Process for preparing oxazoline-protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol
CN101941927B (zh) * 2010-09-28 2012-10-03 湖北美天生物科技有限公司 氟苯尼考中间体(1r,2r)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇的合成方法
WO2012150520A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Pfizer Inc. Novel cephalosporins useful as antibacterial agents
CN103254103A (zh) * 2013-06-05 2013-08-21 南通金利油脂工业有限公司 氟化剂在制备氟苯尼考工艺中的应用
CN103965085B (zh) * 2014-04-17 2016-02-24 上海恒晟药业有限公司 一种取代1,2-氨基醇药物的制备方法
CN106278964B (zh) * 2016-07-31 2018-01-16 浙江润康药业有限公司 氟苯尼考的制备方法
CN111500652B (zh) * 2019-01-30 2024-03-26 苏州引航生物科技有限公司 一种制备氟苯尼考的方法
CN110302163A (zh) * 2019-07-23 2019-10-08 东莞正大康地饲料有限公司 一种氟苯尼考可溶性粉及其制备方法
CN110773207A (zh) * 2019-09-25 2020-02-11 陈红菊 一种在室温且无光条件下可完全分解甲醛的冷触媒材料及其制备方法
CN111423391A (zh) * 2020-03-18 2020-07-17 浙江康牧药业有限公司 一种氟苯尼考中间体的制备方法
CN113402475A (zh) * 2021-06-07 2021-09-17 山东国邦药业有限公司 一种氟苯尼考中间体的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4002637A (en) * 1973-07-09 1977-01-11 Rohm And Haas Company Oxazolidine, oxazolidine-containing condensation and addition polymers and methods of producing them
EP0678506A3 (en) * 1983-06-02 1996-07-24 Zambon Spa Intermediates for the preparation of 1-phenyl-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives.
IT1237798B (it) * 1989-10-20 1993-06-17 Zambon Spa Processo per l'inversione stereochimica di (2s,3s)-2-ammino-3-fenil-1 ,3-propandioli nei corrispondenti enantiomeri (2r,3r).
EP0656356A1 (en) * 1992-08-21 1995-06-07 Japan Tobacco Inc. Dioxacycloalkane compound with renin-inhibiting activity
US5663361A (en) 1996-08-19 1997-09-02 Schering Corporation Process for preparing intermediates to florfenicol
JP2001240571A (ja) * 2000-03-01 2001-09-04 Udagawa Reiko フッ素アルコールの製造方法
CN1649829A (zh) * 2002-03-08 2005-08-03 先灵-普劳有限公司 新型氟苯尼考类抗生素
US7126005B2 (en) 2003-10-06 2006-10-24 Aurobindo Pharma Limited Process for preparing florfenicol

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