KR101408596B1 - 에스테르 옥사졸린 화합물의 제조 방법 및플로르페니콜로의 이의 전환 - Google Patents

에스테르 옥사졸린 화합물의 제조 방법 및플로르페니콜로의 이의 전환 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에스테르 옥사졸리딘 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 당해 화합물은 플로르페니콜의 제조방법에서 유용한 중간체이다.
에스테르 옥사졸리딘의 개선된 제조 방법, 플로르페니콜, 가축용 의약

Description

에스테르 옥사졸린 화합물의 제조 방법 및 플로르페니콜로의 이의 전환{A process for preparing ester oxazolidine compounds and their conversion to florfenicol}
본 발명은 일반적으로 옥사졸리딘 보호된 아미노디올 화합물(oxazolidine protected aminodiol compound)을 제조하기 위한 신규 방법에 관한 것이다. 이들 화합물들은 플로르페니콜(Florfenicol)의 제조방법에서 유용한 중간체이다.
플로르페니콜은 화학식 I의 광범위 항생제(broad spectrum antibiotic)이다.
Figure 112008017580193-pct00001
이는 리케챠 감염(rickettsial infection) 뿐만 아니라 그람 양성 및 그람 음성 세균 둘 다의 치료를 위한 수의학용 의약에서 광범위하게 적용되어 왔다. 플로르페니콜은 또한, [R-(R*,S*)]-2,2-디클로로-N-[1-(플루오로메틸)-2-하이드록시-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에틸]아세트아미드로서 공지되어 있다.
기재내용이 본원에 참조로 인용된, 일반 양도된 미국 특허 제5,663,361호는 플로르페니콜 중간체의 합성 및 플로르페니콜의 제조방법에서 이의 용도를 기술하고 있다. 상기 문헌에서 논의된 주요 장점은, 상기 방법이 플로르페니콜 합성의 진행 전에 반응 용기로부터 아미노디올 설폰(ADS)을 분리하기 위한 선행기술의 요구사항을 제거한다는 것이다.
보다 최근에, 미국 특허 제2005/0075506 A1호는 플로르페니콜의 합성시 중간체로서 유용한 화학식 II의 화합물의 제조방법을 기술하였다.
Figure 112008017580193-pct00002
상기 방법은 화학식 III의 광학적으로 순수한 아미노디올 화합물의 하이드로클로라이드 염을 아세톤과 반응시킨 다음, 아세틸 클로라이드와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 것으로 불리운다. 이후에, 화학식 II의 화합물을 추가로 반응시켜 화학식 I의 플로르페니콜을 수득한다:
Figure 112008017580193-pct00003
상기한 제2005/0075506 A1호에 기술된 방법의 주요 단점은 화학식 III의 아미노디올 출발 물질을 사용하는 것이다. 화학식 III의 아미노디올 화합물은 고가이다. 또한, 이의 양쪽성 성질로 인하여 분리하고 취급하기가 어렵다.
본 발명은 이러한 단점에 초점을 맞추고 있으며 플로르페니콜의 합성시 포함된 유용한 중간체를 제조하기 위한 추가의 대안적인 방법을 제공한다.
발명의 요약
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 V의 옥사졸리딘 보호된 아미노디올 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:
Figure 112008017580193-pct00004
상기 화학식 V에서,
R1은 수소, 메틸티오, 메틸설폭시, 메틸설포닐, 플루오로메틸티오, 플루오로 메틸설폭시, 플루오로메틸설포닐, 니트로, 플루오로, 브로모, 클로로, 아세틸, 벤질, 페닐, 할로 치환된 페닐, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 아르알킬, C2 -6 아르알케닐, 또는 C2 -6 헤테로사이클릭 그룹이고;
R2는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 아르알킬, C2 -6 아르알케닐, 아릴, 또는 C2 -6 헤테로사이클릭 그룹이며;
R3은 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 아르알킬, C2 -6 아르알케닐, 아릴 또는 C2 -6 헤테로사이클릭 그룹이고;
R4는 수소, OH, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 사이클로알킬, 벤질, 페닐 또는 C1 -6 페닐알킬 그룹이며, 여기서, 페닐 환은 1 또는 2개의 할로겐, C1 -6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환될 수 있다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 XII의 옥사졸리딘 보호된 아미노디올 화합물의 제조방법을 포함한다:
Figure 112008017580193-pct00005
상기 화학식 XII에서,
R1, R2 및 R3은 위에서 정의한 바와 같고;
R7은 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 디할로알킬, C1 -6 트리할로알킬, C3 -8 사이클로알킬, C3 -8 사이클로할로알킬, C3 -8 사이클로디할로알킬, C3 -8 사이클로트리할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 아르알킬, C2 -6 아르알케닐, C2 -6 헤테로사이클릭, 벤질, 페닐 또는 페닐 알킬이고, 여기서, 페닐 환은 1 또는 2개의 할로겐, C1 -6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환될 수 있다. 바람직하게는, R7은 CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2F, CHF2 또는 CF3이다.
하나의 양태에서, 당해 방법은
a) 화학식 VI의 화합물을 용기 속에서 알코올성 용매 중 환원제와 반응시켜 화학식 VII의 아미노디올 화합물을 형성시키는 단계;
b) 화학식 VII의 아미노디올 화합물을 분리하지 않고 용기 속에서(즉, 반응계내에서) 옥사졸리딘 형성 시약(oxazolidine forming reagent)과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성시키는 단계; 및
c) 화학식 VIII의 화합물을 분리하지 않고 용기 속에서(즉, 반응계내에서) 제1 N-아실화제와 반응시켜 화학식 V의 옥사졸리딘 보호된 아미노디올 화합물을 형성시키는 단계를 포함한다:
Figure 112008017580193-pct00006
Figure 112008017580193-pct00007
Figure 112008017580193-pct00008
상기 화학식 VI 내지 VIII에서,
R1, R2 및 R3은 위에서 정의한 바와 같고,
R5는 수소, C1 -6 알킬, C3 -8 사이클로알킬, 벤질, 페닐 또는 C1 - 6페닐알킬이다.
다른 바람직한 양태에서, 당해 방법은
a) 화학식 VI의 화합물을 용기 속에서 옥사졸리딘 형성 시약과 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 형성시키는 단계;
b) 화학식 XIV의 화합물을 용기 속에서 분리하지 않고(즉, 반응계내에서) 알코올성 용매 중 환원제와 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성시키는 단계;
c) 화학식 VIII의 화합물을 용기 속에서 분리하지 않고(즉, 반응계내에서) 제3 N-아실화제와 반응시켜 화학식 XII의 옥사졸리딘 보호된 아미노디올 화합물을 형성시키는 단계;
d) 화학식 XII의 화합물을 불화제를 사용하여 유기 용매의 존재하에 불화시켜 화학식 XIII의 화합물을 수득하는 단계;
e) 화학식 XIII의 화합물을 산 또는 염기 촉매로 선택적으로 가수분해시켜 화학식 XI의 화합물을 형성시키는 단계; 및
f) 경우에 따라, 화학식 XI의 화합물을 C1-10 알킬 모노, 디 또는 트리 알코올 및 물의 혼합물로 정제하여 화학식 XI의 순수한 화합물을 형성시키는 단계를 포함한다:
Figure 112008017580193-pct00009
화학식 XII
Figure 112008017580193-pct00010
Figure 112008017580193-pct00011
Figure 112008017580193-pct00012
상기 화학식 XI 및 XIV에서,
R1, R2, R3, R5 및 R7은 위에서 정의한 바와 같다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 본 출원인은 화학식 V 및 화학식 XII의 옥사졸리딘 보호된 아미노디올 화합물의 형성에 있어 공정의 현저한 이점을 발견하였다. 화학식 V의 화합물, 또는 상세하게는 화학식 II의 화합물은, 화학식 III의 아미노디올 유리된 염기 화합물에 대한 에스테르 전구체를 출발 물질로 사용하는 경우에 수득된다. 이러한 에스테르는 일반적으로 화학식 VI의 화합물에 상응하며, 화학식 IV의 에스테르가 하나의 특히 바람직한 에스테르이다:
Figure 112008017580193-pct00013
화학식 IV 및 화학식 VI의 에스테르의 사용으로 반응계내에서 화학식 III의 고가의 유리 염기 출발 물질이 생성됨으로써 분리하기 어려운 당해 화합물을 분리할 필요가 없다. 따라서, 분리로 인한 화학식 III의 유리 염기 출발 물질에 대한 수율 손실은 화학식 V의 옥사졸리딘 보호된 아미노디올 화합물, 또는 보다 상세하게는 화학식 II의 화합물에 대한 수율을 증가시키고 비용을 더 낮추게 된다.
본 출원인은 또한 놀랍게도 화학식 XIV의 화합물을 생성함으로써 화학식 XII의 화합물을 제조하는 보다 효율적인 방법을 발견하였다. 화학식 XIV의 화합물을 제조한 후, 당해 화합물을 분리하지 않고(즉, 반응계내에서) 및 동일한 반응 용기 속에서 환원 및 아실화에 의해 화학식 XII의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이후에, 화학식 XII의 화합물은 화학식 XI의 화합물, 즉 가장 바람직한 화합물인 플로르페니콜로 전환시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 플로르페니콜, 이의 유사체 및 이와 관련된 옥사졸리딘 중간체의 효율적이고 경제적인 방법의 이점을 갖는다.
본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 경우, 본원에서 하기 나열한 용어들은, 달리 나타내지 않는 한, 다음과 같이 정의된다:
용어 "알코올성 용매"는 메탄올 및 에탄올 및 이의 혼합물과 같은 C1 내지 C10 알코올, 에틸렌 글리콜과 같은 C2 내지 C10 디알코올 및 글리세린과 같은 C1 내지 C10 트리알코올을 포함한다. 달리는, 알코올성 용매는 적합한 보조용매(cosolvent)와 혼합될 수 있다. 이러한 보조용매는 C4 내지 C10 알칸과 같은 알코올성 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 용매, 클로로벤젠과 같은 할로벤젠, 및 디에틸에테르, 3급-부틸메틸에테르, 이소프로필에테르 및 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 또는 상기 용매 또는 보조용매 중 어느 것의 혼합물과 혼화성인 다른 용매를 포함할 수 있다.
용어 "알킬"은 메틸, 에틸, 프로필 또는 2급-부틸과 같은 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다. 달리는, 알킬내 탄소의 수가 정의될 수 있다. 예를 들어, "C1 내지 C6 알킬"은, 탄소수가 1 내지 6인, 위에서 기술한 바와 같은 "알킬"을 의미한다. "할로알킬"은, 하나 이상의 수소가 할로로 대체된, 위에서 기술한 바와 같은 "알킬"을 의미한다.
용어 "아릴"은 페닐, 또는 C1 내지 C6 알킬 또는 할로로 치환된 페닐을 의미한다.
"치환된 벤질"은 C1 내지 C6 알킬 또는 할로로 치환된 벤질을 의미한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 "할로 아릴"은 할로로 치환된 페닐을 의미한다.
본 발명의 하나의 측면에서는, 화학식 V의 옥사졸리딘 보호된 아미노디올 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
화학식 V
Figure 112008017580193-pct00014
상기 화학식 V에서,
R1은 수소, 메틸티오, 메틸설폭시, 메틸설포닐, 플루오로메틸티오, 플루오로메틸설폭시, 플루오로메틸설포닐, 니트로, 플루오로, 브로모, 클로로, 아세틸, 벤질, 페닐, 할로 치환된 페닐, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 아르알킬, C2 -6 아르알케닐, 또는 C2 -6 헤테로사이클릭 그룹이고;
R2는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 아르알킬, C2 -6 아르알케닐, 아릴, 또는 C2 -6 헤테로사이클릭 그룹이며;
R3은 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 아르알킬, C2 -6 아르알케닐, 아릴 또는 C2 -6 헤테로사이클릭 그룹이고;
R4는 수소, OH, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C3 -8 사이클로알킬, 벤질, 페닐 또는 C1 -6 페닐알킬 그룹이며, 여기서, 페닐 환은 1 또는 2개의 할로겐, C1 -6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환될 수 있다.
이에 상응하는 화합물은 플로르페니콜 및 관련 화합물의 형성시 유용한 중간체이다.
본 발명에 상응하는 하나의 바람직한 방법은
a) 화학식 VI의 화합물을 용기 속에서 알코올성 용매 중에서 환원제와 반응시켜 화학식 VII의 아미노디올 화합물을 형성시키는 단계;
b) 화학식 VII의 아미노디올 화합물을 용기 속에서 분리하지 않고(즉, 반응계내에서) 옥사졸리딘을 형성하는 시약과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성시키는 단계; 및
c) 화학식 VIII의 화합물을 용기 속에서 분리하지 않고(즉, 반응계내에서) 제1 N-아실화제와 반응시켜 화학식 V의 옥사졸리딘 보호된 아미노디올 화합물을 형성시키는 단계를 포함한다:
화학식 VI
Figure 112008017580193-pct00015
화학식 VII
Figure 112008017580193-pct00016
화학식 VIII
Figure 112008017580193-pct00017
상기 화학식 VI 내지 VIII에서,
R1, R2 및 R3은 위에서 정의한 바와 같고,
R5는 수소, C1 -6 알킬, C3 -8 사이클로알킬, 벤질, 페닐 또는 C1 -6 페닐알킬이다.
위에 기술한 일반적인 방법내에, 본 발명의 특정의 현재 바람직한 측면이 존재한다:
R1은 메틸티오, 메틸설폭시, 또는 메틸설포닐이다. 보다 바람직하게는, R1은 메틸설포닐이고;
R2 및 R3은 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 보다 바람직하게는, R2 및 R3은 메틸이고;
R4는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 그룹이다. 보다 바람직하게는, R4는 메틸이고;
R5는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 또는 펜틸이다. 화학식 IV의 화합물은 시판된다. 화학식 VI의 화합물에 상응하는 다른 화합물은 과도한 실험없이 표준 유기 합성 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 VI의 화합물에 상응하는 하나의 바람직한 에스테르 화합물은 화학식 IV의 화합물이다.
화학식 IV
Figure 112008017580193-pct00018
본 발명의 다른 측면에서, 화학식 VI의 에스테르 화합물은 화학식 IVa의 화합물이다.
Figure 112008017580193-pct00019
여전히 추가의 측면에서, 에스테르는 화학식 IVb의 화합물에 상응한다:
Figure 112008017580193-pct00020
상기 화학식 IVb에서,
R5는 위에서 정의한 바와 같다.
보다 바람직한 양태에서, 플로르페니콜이 바람직한 최종 생성물인 경우, 화학식 VI에 상응하는 화합물은 화학식 IV의 화합물이다.
위에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법의 제1 부분은 화학식 VI의 화합물을 반응 용기 속에서 환원제와 반응시키는 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "반응 용기"는 반응물을 유지시킬 수 있고 반응 단계가 진행되어 완료되도록 하는 당해 분야의 통상의 기술을 가진 자에게 알려진 용기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 물론, 용기의 크기 및 유형은, 배취(batch)의 크기 및 선택된 특정 반응물에 따를 것이다.
광범위한 적합한 환원제를 본 발명의 방법을 수행하는데 사용할 수 있다. 적합한 환원제의 비-제한적 목록은, 알코올성 용매가 사용되는 경우, NaBH4, KBH4, Ca(BH4)2 및 LiBH4와 이들의 혼합물을 포함한다. 알코올성 용매는 또한 많은 당해 분야에 인지된 용매들 중 하나일 수 있으나, 일부 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 펜탄올, 및 이의 혼합물이다. 하나의 바람직한 환원제는 KBH4이다.
KBH4와 같은 환원제 대 화학식 IV의 화합물의 몰 비(molar ratio)는 약 1:1 내지 약 2:1이다. 바람직하게는, 환원제가 KBH4인 경우, KBH4 대 화학식 IV의 화합물의 몰 비는 약 1.5:1이고 바람직한 용매는 메탄올이다. 당해 환원은 약 3O℃ 내지 약 80℃의 온도에서 약 8시간내에 수행할 수 있다. 바람직하게는, 온도는 60℃ 이하이고, 반응을 완료시키기 위한 시간은 6시간 이하이다.
본 발명의 다른 측면에서, 숙련가들은, 무수 조건이 요구되는 경우, LiAlH4 또는 NaAlH4와 같은 환원제를 사용할 수 있다. 이러한 상황에서, 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매를 사용할 수 있다.
화학식 VII의 화합물에 상응하는 아미노디올 화합물이 제조되면, 이를 바람직하게는 동일한 용기 속에서(즉, 반응계내에서) 포름알데하이드, 아세톤, 2-메톡시프로펜, 2,2-디메톡시프로판, 2,2-디에톡시프로판 및 이의 혼합물과 같은 옥사졸리딘을 형성하는 시약과, 화학식 VIII의 화합물을 제조하기 위해 실시예들에 설정된 것과 같은 조건하에서 반응시킨다. 화학식 VII의 화합물에 상응하는 하나의 바람직한 아미노디올 화합물은 화학식 VIIa의 화합물이다:
Figure 112008017580193-pct00021
바람직한 양태에서, 플로르페니콜은 바람직한 최종 생성물이며, 화학식 VIII에 상응하는 화합물은 화학식 VIIIa의 화합물이다:
Figure 112008017580193-pct00022
바람직한 양태에서, 메탄올 용매는 증류에 의해 제거되고 톨루엔, 크실렌, 헥산 또는 이의 혼합물과 같은 옥사졸리딘을 형성하는 용매로서 본원에 정의된 다른 용매로 대체된다. 바람직한 옥사졸리딘을 형성하는 용매는 톨루엔이다. 옥사졸리딘을 형성하는 용매 대 메탄올의 비는 약 0.5:1 내지 3:1이며, 바람직한 비는 약 1:1이다. 이후에, 포름알데하이드, 아세톤, 2-메톡시프로펜, 2,2-디메톡시프로판, 2,2-디에톡시프로판 및 이의 혼합물과 같은 옥사졸리딘을 형성하는 시약을 가한다. 하나의 바람직한 옥사졸리딘을 형성하는 시약은 아세톤이며, 이는 톨루엔에 대해 약 0.5:1 내지 3:1의 비로, 바람직하게는 약 1:1의 비로 가해진다. 반응을 완료시켜 약 12 내지 18시간에 걸쳐 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리메틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 옥사졸리딘을 촉진하는 염기로서 본원에 지정된 염기의 존재하에 화학식 VIII의 옥사졸리딘 화합물을 형성시킨다. 바람직한 염기는 탄산칼륨 또는 트리에틸아민이다. 옥사졸리딘을 형성하는 반응은 약 65 내지 85℃의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은, 제1 N-아실화제를 가하는 경우 반응 단계의 완료 후에 동일한 용기 속에 잔존하는 것이 바람직하다. 명칭 "제1", "제2" 및 "제3"은 (1) N-아실화제(제1)를 기술함으로써, (2) 화학식 X의 화합물의 중간체가 형성된 후, 화학식 XI의 화합물의 형성시 사용된 N-아실화제(제2)로부터, 및 (3) 화학식 XII의 옥사졸리딘 보호된 아미노디올 화합물을 형성시키기 위한 과정 동안 사용된 N-아실화제(제3)로부터 화학식 V의 옥사졸리딘 보호된 아미노디올 화합물을 제조하는데 사용된 시약을 구별하기 위해 사용된다. 따라서, 일부 바람직한 제1 N-아실화 화합물은 화학식 R6COR4(여기서, R4는 수소, OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, 벤질, 페닐 또는 C1-6 페닐알킬 그룹이고, 여기서, 페닐 환은 1 또는 2개의 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환될 수 있으며; R6은 할로, 또는 C1-6 알콕시이다)의 화합물이다.
일부 보다 바람직한 제1 아실화제는 아세틸 클로라이드, 아세틸 브로마이드, 프로피오닐 클로라이드, 프로피오닐 브로마이드, 부틸 클로라이드, 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 프로필 클로로포르메이트 및 이의 혼합물을 포함한다.
바람직한 양태에서, 플로르페니콜이 바람직한 최종 생성물인 경우, 화학식 V의 화합물에 상응하는 화합물은 화학식 Va의 화합물이다:
Figure 112008017580193-pct00023
바람직한 양태에서, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리메틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기는 화학식 VII의 화합물에 대해 약 1:1 내지 1:3의 몰 당량비(molar equivalent ratio)로 가해진다. 바람직한 염기는 탄산칼륨 또는 트리에틸아민이며, 바람직한 몰 당량비는 약 1.1 내지 1이다. 바람직한 제1 N-아실화제 아세틸 클로라이드는 화학식 VII의 화합물에 대해 약 1:1 내지 3:1의 몰 비로 가해지며 1.1:1이 바람직한 비이다. 반응 온도는 약 20 내지 30℃이고 반응은 약 2 내지 4시간내에 완료된다.
화학식 V의 옥사졸리딘 보호된 아미노디올 화합물이 제조된 후, 이는 플로르페니콜 및 관련 화합물의 합성에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명의 방법은 화학식 V의 화합물을 불화제를 사용하여 유기 용매의 존재하에 불화시킴에 의해 지속되어 화학식 IX의 화합물이 수득된다:
화학식 V
Figure 112008017580193-pct00024
Figure 112008017580193-pct00025
상기 화학식 V 및 IX에서,
R1, R2, R3 및 R4는 위에서 정의한 바와 같다.
당해 양태의 하나의 바람직한 국면에서, 플로르페니콜이 바람직한 최종 생성물인 경우, 화학식 IX의 화합물에 상응하는 화합물은 특히 화학식 IXa의 화합물이다:
Figure 112013040974619-pct00026
.
적합한 불화제는 N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)디에틸아민, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)디메틸아민, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)디프로필아민, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)피롤리딘, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)-2-메틸피롤리딘, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)-4-메틸피페라진, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)-모르폴린, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)피페리딘, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민, (디에틸아미노)설푸르 트리플루오라이드, 비스-(2-메톡시에틸)아미노설푸르 트리플루오라이드, N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-프로판아민[이시카와 시약(Ishikawa Reagent)] 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 하나의 바람직한 불화제는 N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-프로판아민이다.
N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-프로판아민과 같은 불화제 대 화학식 V의 화합물의 몰 비는 약 1:1 내지 약 2:1이다. 바람직하게는, N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-프로판아민 대 화학식 V의 화합물의 몰 비는 약 1.5:1이다. 불화 단계는 약 80℃ 내지 약 110℃의 온도 및 약 60psi의 압력에서 수행할 수 있다.
불화 단계 동안 사용된 유기 용매는 바람직하게는 1,2-디클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 클로로벤젠, 염소화된 탄화수소 또는 이의 혼합물이다. 보다 바람직한 유기 용매는 메틸렌 클로라이드이다.
화학식 IX의 화합물이 제조된 후, 이를 산으로 가수분해시켜 화학식 X의 화합물을 형성시킨다:
Figure 112008017580193-pct00027
상기 화학식 X에서,
R1은 위에서 정의한 바와 같다. 바람직하게는, R1은 CH3SO2이다.
당해 방법의 상기 부분에서 사용된 산은 수성 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 메탄설폰산과 같은 유기산일 수 있다. 가수분해 단계는 바람직하게는 화학식 IX의 화합물을 6N 수성 염산과 함께 약 90℃ 내지 약 105℃의 온도에서 약 60분 동안 가열시킴으로써 수행한다. 다른 적합한 가수분해 단계는 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
당해 양태의 하나의 바람직한 측면에서, 플로르페니콜이 바람직한 최종 생성물인 경우, 화학식 X에 상응하는 화합물은 화학식 Xa의 화합물이다.
Figure 112013040974619-pct00028
.
가수분해가 완료된 후, 화학식 X의 화합물은 분리하지 않고(즉, 반응계내에서) 제2 N-아실화제와 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 제조한다:
화학식 XI
Figure 112008017580193-pct00029
상기 화학식 XI에서,
R1은 위에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는 CH3SO2이며;
R7은 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 디할로알킬, C1 -6 트리할로알킬, C3 -8 사이클로알킬, C3 -8 사이클로할로알킬, C3 -8 사이클로디할로알킬, C3 -8 사이클로트리할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 아르알킬, C2 -6 아르알케닐, C2 -6 헤테로사이클릭 벤질, 페닐 또는 페닐 알킬이며, 여기서, 페닐 환은 1 또는 2개의 할로겐, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로 치환될 수 있다. 바람직하게는, R7은 CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2F, CHF2, 또는 CF3이다. 따라서, 화학식 XI의 하나의 바람직한 화합물은 화학식 XIa의 화합물이다:
Figure 112008017580193-pct00030
상기 화학식 XIa에서,
R7은 위에서 정의한 바와 같다.
당해 양태의 하나의 바람직한 국면에서, 플로르페니콜이 바람직한 최종 생성물인 경우, 화학식 XI에 상응하는 화합물은 화학식 I의 화합물이다:
화학식 I
Figure 112013040974619-pct00031
.
적합한 제2 N-아실화 화합물은 화학식 R8COR7(여기서, R7은 위에서 기술한 바와 같고, R8은 OH, 할로 또는 C1 -6 알콕시이다)의 화합물이다. 일부 보다 바람직한 제2 N-아실화제는 디클로로아세트산 또는 이의 반응성 유도체이다. 비-제한적 목록은 메틸디클로로아세테이트, 에틸디클로로아세테이트 또는 디클로로아세틸클로라이드와 같은 시약을 포함한다.
제2 N-아실화 단계는 바람직하게는 화학식 X의 화합물을 메탄올 속에서 메틸디클로로아세테이트와 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 약 12시간 동안 반응시켜 수행한다.
화학식 XI의 화합물이 제조된 후, 경우에 따라, 화학식 XI의 화합물을 알킬 모노, 디 또는 트리 알코올과 물의 혼합물 속에서 가열시킴으로써 임의로 정제할 수 있다. 당해 방법의 상기 부분에서 알코올은 C1 -10 모노알코올, C1 -10 디알코올 및 C1-10 트리알코올, 및 이의 혼합물일 수 있다. C1 -10 모노알코올의 비-제한적 목록은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 2급-부탄올, t-부탄올 및 펜탄올을 포함한다. 하나의 바람직한 C1 -10 모노알코올은 이소프로판올이다. C1 -10 디알코올의 비-제한된 목록은 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 부틸렌 글리콜을 포함하며, 프로필렌 글리콜이 바람직하다. 글리세린은 바람직한 C1 -10 트리알코올이다. C1 -10 모노알코올이 정제에 바람직하다. 하나의 가장 바람직한 C1-10 모노알코올은 이소프로판올이다.
이소프로판올과 같은 알코올 대 물의 비는 1:5 내지 5:1이다. 바람직하게는, 알코올이 이소프로판올인 경우, 이소프로판올 대 물의 비는 1:1이다. 화학식 XI의 화합물은 혼합물의 환류점까지 가열된 이소프로판올과 물의 1:1 혼합물 속에 용해된다. 용액은 활성 탄소와 여과기 보조제를 사용한 여과에 의해 정화된 후 약 10 내지 30℃로 냉각되며, 정제된 화학식 XI의 화합물은 용액으로부터 결정화된다. 바람직하게는, 용액은 약 20 내지 25℃로 냉각되며, 화학식 XI의 정제된 화합물은 용액으로부터 결정화된다.
바람직한 양태에서, 플로르페니콜이 바람직한 최종 생성물인 경우, 화학식 XI에 상응하는 정제된 화합물은 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 상응하는 방법은
a) 화학식 VI의 화합물을 용기 속에서 옥사졸리딘을 형성하는 시약과 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 형성시키는 단계;
b) 화학식 XIV의 화합물을 용기 속에서 분리하지 않고(즉, 반응계내에서) 알코올성 용매 속에서 환원제와 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성시키는 단계;
c) 화학식 VIII의 화합물을 용기 속에서 분리하지 않고(즉, 반응계내에서) 제3 N-아실화제와 반응시켜 화학식 XII의 옥사졸리딘 보호된 아미노디올 화합물을 형성시키는 단계;
d) 화학식 XII의 화합물을 불화제를 사용하여 유기 용매의 존재하에 불화시켜 화학식 XIII의 화합물을 수득하는 단계;
e) 화학식 XIII의 화합물을 산 또는 염기 촉매를 사용하여 선택적으로 가수분해시켜 화학식 XI의 화합물을 형성시키는 단계; 및
f) 경우에 따라, 화학식 XI의 화합물을 C1-10 알킬 모노, 디 또는 트리 알코올과 물의 혼합물로 정제하여 화학식 XI의 순수한 화합물을 형성시키는 단계를 포함한다:
화학식 VIII
Figure 112008017580193-pct00032
화학식 XI
Figure 112008017580193-pct00033
화학식 XII
Figure 112008017580193-pct00034
화학식 XIII
Figure 112008017580193-pct00035
화학식 XIV
Figure 112008017580193-pct00036
상기 화학식 VIII 및 화학식 XI 내지 XIV에서,
R1, R2, R3 , R5 및 R7은 위에서 정의한 바와 같다.
위에서 기술한 바람직한 양태에서, 본 발명의 특정의 바람직한 측면이 존재한다. 하나의 바람직한 측면은, 화학식 VI의 화합물을 용기 속에서 옥사졸리딘을 형성하는 시약과 반응시키는 것이다. 광범위한 적합한 옥사졸리딘을 형성하는 시약은 본 발명을 수행하는데 사용될 수 있다. 적합한 옥사졸리딘을 형성하는 시약의 비-제한적 목록은 포름알데하이드, 아세톤, 2-메톡시프로펜, 2,2-디메톡시프로판, 2,2-디에톡시프로판 및 이의 혼합물을 포함한다. 화학식 XIV의 화합물을 형성하기 위한 용매는 옥사졸리딘을 형성하는 제제 자체 또는 적합한 유기 용매일 수 있다. 이러한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 펜탄올 및 이의 혼합물과 같은 알코올성 용매를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
바람직한 양태에서, 옥사졸리딘을 형성하는 시약은 알코올성 용매 속에서 화학식 VI의 화합물에 가해진다. 바람직한 옥사졸리딘을 형성하는 시약은 2,2-디메톡시프로판이다. 2,2-디메톡시프로판은 화학식 VI의 화합물에 1:1 내지 5:1의 비로 가해지며, 약 1:1의 비가 바람직하다. 바람직한 알코올성 용매는 메탄올이다. 반응을 완료시까지 수행하여 본원에서 탄산리튬, 수산화리튬, 트리에틸아민 또는 트리메틸아민과 같은 에스테르 옥사졸리딘을 촉진하는 염기로서 지정한 염기의 존재하에서 화학식 XIV의 에스테르 옥사졸리딘 화합물을 형성한다. 바람직한 염기는 탄산리튬이다. 에스테르 옥사졸리딘을 형성하는 반응은 80℃ 미만의 온도에서 수행할 수 있다.
바람직한 양태에서, 플로르페니콜이 바람직한 최종 생성물인 경우, 화학식 XIV에 상응하는 화합물은 화학식 XIVa의 화합물이다:
화학식 XIVa
Figure 112008017580193-pct00037
바람직하게는, 화학식 XIV의 화합물은, 환원제가 가해지는 경우 에스테르 옥사졸리딘 반응의 완료 후 동일한 용기 속에 잔존한다. 광범위한 적합한 환원제가 본 발명의 방법을 수행하는데 사용되어 화학식 VIII의 화합물을 형성할 수 있다. 적합한 환원제의 비-제한적 목록은, 알코올성 용매가 사용되는 경우, NaBH4, KBH4, Ca(BH4)2 및 LiBH4, 및 이의 혼합물을 포함한다. 알코올성 용매는 또한 많은 당해 분야에 인지된 용매 중 하나일 수 있느나 일부 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 펜탄올, 및 이의 혼합물을 포함한다. 하나의 바람직한 환원제는 KBH4이다.
KBH4와 같은 환원제 대 화학식 VI의 화합물의 몰 비는 약 1:1 내지 2:1이다. 바람직하게는, 환원제가 KBH4인 경우, KBH4 대 화학식 VI의 화합물의 몰 비는 약 1.5:1이고 바람직한 용매는 메탄올이다. 이러한 환원은 약 30℃ 내지 약 80℃의 온도에서 약 8시간내에 수행할 수 있다. 바람직하게는, 온도는 60℃ 이하이고, 반응이 완료되는 시간은 6시간 이하이다.
본 발명의 대안적 측면에서, 기술자들은, 무수 조건이 요구되는 경우, LiAlH4 또는 NaAlH4와 같은 환원제를 사용할 수 있다. 이러한 상황에서, 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매를 사용할 수 있다.
바람직한 양태에서, 플로르페니콜이 바람직한 최종 생성물인 경우, 화학식 VIII의 화합물에 상응하는 화합물은 화학식 VIIIa의 화합물이다:
화학식 VIIIa
Figure 112008017580193-pct00038
화학식 VIII의 화합물이 제조된 후, 이를 바람직하게는 동일한 용기에서(예를 들면, 반응계내에서) 적합한 제3 N-아실화 화합물과 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 형성하는 것이 바람직하다. 일부 바람직한 제3 N-아실화 화합물은 화학식 R6COR7(여기서, R6 및 R7은 위에서 정의한 바와 같다)의 화합물이다. 바람직한 양태에서, R6은 Cl이고 R7은 CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2F, CHF2 또는 CF3이다.
일부 바람직한 제3 N-아실화제는 알킬할로아세트산 유도체를 포함한다. 비-제한적 목록은 메틸디클로로아세테이트, 에틸디클로로아세테이트, 디클로로아세틸클로라이드, 메틸클로로아세테이트, 에틸클로로아세테이트, 클로로아세틸클로라이드, 메틸트리클로로아세테이트, 에틸트리클로로아세테이트, 트리클로로아세틸클로라이드, 메틸디플루오로아세테이트, 에틸디플루오로아세테이트, 디플루오로아세틸클로라이드, 메틸플루오로아세테이트, 에틸플루오로아세테이트, 플루오로아세틸클로라이드, 메틸트리플루오로아세테이트, 에틸트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세틸클로라이드, 디클로로아세틸브로마이드, 디플루오로아세틸브로마이드, 아세틸클로라이드 및 아세틸브로마이드와 같은 시약을 포함한다.
바람직한 양태에서, 플로르페니콜이 바람직한 최종 생성물인 경우, 화학식 XII의 화합물에 상응하는 화합물은 화학식 XIIa의 화합물이다:
Figure 112013040974619-pct00039
.
바람직한 양태에서, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리메틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기를 화학식 VIIIa의 화합물에 대해 약 1:1 내지 1:3의 몰 당량비로 가한다. 바람직한 염기는 탄산칼륨 또는 트리에틸아민이며, 바람직한 몰 당량비는 약 1.1 대 1이다. 바람직한 N-아실화제 디클로로아세틸 클로라이드는 화학식 VIIIa의 화합물에 대해 약 1:1 내지 3:1의 몰 비로 가해지며 1.1:1이 바람직한 비이다. 반응 온도는 약 20 내지 30℃이고 반응은 약 2 내지 4시간내에 완료된다.
화학식 XII의 옥사졸리딘 보호된 아미노디올 화합물이 제조된 후, 이는 플로르페니콜과 관련 화합물의 합성에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명의 방법은 화학식 XII의 화합물을 앞서 정의한 바와 같은 불화제를 사용하여 앞서 정의한 바와 같은 유기 용매의 존재하에 불화시켜 화학식 XIII의 화합물을 수득함으로써 지속된다:
화학식 XII
Figure 112008017580193-pct00040
화학식 XIII
Figure 112008017580193-pct00041
상기 화학식 XII 및 XIII에서,
R1, R2, R3 및 R7은 위에서 정의한 바와 같다.
당해 양태의 하나의 바람직한 측면에서, 플로르페니콜이 바람직한 최종 생성물인 경우, 화학식 XIII의 화합물에 상응하는 화합물은 상세하게는 화학식 XIIIa의 화합물이다:
화학식 XIIIa
Figure 112008017580193-pct00042
화학식 XIII의 화합물이 제조된 후, 이는 산 또는 염기 촉매로 선택적으로 가수분해시켜 화학식 XI의 화합물을 형성시킨다:
화학식 XI
Figure 112008017580193-pct00043
상기 화학식 XI에서,
R1 및 R7은 위에서 정의한 바와 같다. 바람직하게는, R1은 메틸설포닐이고, R7은 CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2F, CHF2 또는 CF3이다.
광범위한 산 촉매를 본 발명의 방법을 수행하는데 사용할 수 있다. 적합한 산 촉매의 비-제한적 목록은 희석된 수성 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산 또는 메탄설폰산 또는 p-톨루엔 설폰산과 같은 유기산을 포함한다. 하나의 바람직한 산 촉매는 p-톨루엔 설폰산이다. 유사하게, 광범위한 염기성 촉매를 본 발명의 방법을 수행하는데 사용할 수 있다. 적합한 염기성 촉매의 비-제한적 목록은 LiOH, NaOH, KOH, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3와 같은 무기 염기 또는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드 및 칼륨 에톡사이드와 같은 유기 염기를 포함한다. 하나의 바람직한 염기성 촉매는 K2CO3이다. 선택적인 가수분해 단계는 바람직하게는 화학식 XIII의 화합물을 p-톨루엔 설폰산과 함께 유기 용매와 물의 혼합물 속에서 80℃ 이하의 온도로 가열시켜 수행한다. 하나의 바람직한 유기 용매는 메틸렌 클로라이드이다. 다른 적합한 선택적인 가수분해 단계는 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
당해 양태의 하나의 바람직한 측면에서, 플로르페니콜이 바람직한 최종 생성물인 경우, 화학식 XI의 화합물에 상응하는 화합물은 화학식 I의 화합물이다.
화학식 XI의 화합물이 제조된 후, 경우에 따라 이는 위에서 기술한 바와 같은 방법으로 정제될 수 있다. 바람직한 양태에서, 플로프페니콜이 바람직한 최종 생성물인 경우, 화학식 XI의 화합물에 상응하는 정제된 화합물은 화학식 I의 화합물이다:
바람직한 신규 유도체의 다음 제조 실시예는 본 발명의 추가의 이해를 위해 제공되나, 어떠한 방법으로든 본 발명의 효과적인 영역을 제한함을 의미하지는 않는다.
실시예 1
(4R,5R)-3-아세틸-2,2-디메틸-4-하이드록시메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1 ,3-옥사졸리딘 (화합물 II)의 제조
500 mL의 메탄올 중 (2S,3R)-에틸-2-아미노-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-하이드록시-프로파노에이트(화합물 IV) (100 g, 0.3480 moles)을 수소화붕소산칼륨(28.2 g, 0.5220 moles)과 4 내지 8시간에 걸쳐서 50 내지 6O℃에서 반응시켜 용액 중 (1R,2R)-2-아미노-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-프로판디올(화합물 VII: R1은 메틸설포닐이다)(85.36 g, 0.3480 moles)을 적량적으로 수득한다. 톨루엔(500 mL) 및 아세톤(500 mL)을 메탄올로 대체하여 증류 제거한다. 탄산칼륨(6.9 g, 0.0696 moles)을 75 내지 85℃에서 12 내지 18시간 동안 가열하면서 가하여 (4R,5R)-2,2-디메틸-4-하이드록시메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘(화합물 VIII: R1은 메틸설포닐이고 R2 및 R3은 메틸이다)을 수득한다. 탄산칼륨(19.0 g, 0.1914 moles) 및 아세틸 클로라이드(30.0 g, 0.3828 moles)를 20 내지 25에서 2 내지 4시간 동안 가한 후 물(500 mL)을 가하여 조 생성물을 침전시킨다. 여과하고, 물(250 mL)로 세척한 후 건조시켜 (4R,5R)-3-아세틸-2,2-디메틸-4-하이드록시메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘 (화합물 II)을 수득한다.
실시예 2
(4R,5R)-3-아세틸-2,2-디메틸-4-하이드록시메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1 ,3-옥사졸리딘(화합물 II)의 제조
메탄올(450 mL) 중 (2S,3R)-에틸-2-아미노-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-하이드록시-프로파노에이트(화합물 IV) (100 g, 0.3480 moles)를 수소화붕소산칼륨(28.2 g, 0.5220 moles)과 4 내지 8시간에 걸쳐 50 내지 6O℃에서 반응시켜 용액 중 (1R,2R)-2-아미노-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-프로판디올(화합물 VII: R1은 메틸설포닐이다)(85.4 g, 0.3480 moles)을 적량적으로 수득한다. 톨루엔(450 mL) 및 아세톤(450 mL)을 메탄올로 대체하여 증류 제거한다. 트리에틸아민(8.8 g, 0.0870 moles)을 70 내지 80℃에서 12 내지 18시간 동안 가열하면서 가하여 (4R,5R)-2,2-디메틸-4-하이드록시메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘 (화합물 VIII: R1 은 메틸설포닐이고 R2 및 R3은 메틸이다)을 수득한다. 트리에틸아민 (44.5 g, 0.4402 moles) 및 아세틸 클로라이드(30.0 g, 0.3828 moles)를 20 내지 25℃에서 2 내지 4시간 동안 가한 후 물(500 mL)을 가하여 조 생성물을 침전시킨다. 여과하고, 물(200 mL)로 세척한 후 건조시켜 (4R,5R)-3-아세틸-2,2-디메틸-4-하이드록시메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘 (화합물 II)을 수득한다.
실시예 3
(4R,5R)-3-아세틸-2,2-디메틸-4-하이드록시메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1 ,3-옥사졸리딘 (화합물 II)의 제조
테트라하이드로푸란(500mL) 중 (2S,3R)-에틸-2-아미노-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-하이드록시-프로파노에이트(화합물 IV)(100 g, 0.3480 moles)을 수소화리튬알루미늄(16.0 g, 0.4224 moles)과 4 내지 8시간에 걸쳐 60 내지 70℃에서 반응시켜 (1R,2R)-2-아미노-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-프로판디올(화합물 VII: R1은 메틸설포닐이다)(85.36 g, 0.3480 moles)을 적량적으로 수득한다. 에틸 아세테이트(75 mL)를 가하여 과도한 수소화리튬알루미늄을 제거한다. 크실렌(600 mL), 2-메톡시프로펜(37.6 g, 0.5220 moles), 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(6.6 g, 0.0348 moles)을 20 내지 3O℃에서 10 내지 16시간 동안 교반하면서 가하여 (4R,5R)-2,2-디메틸-4-하이드록시메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘 (화합물 VIII: R1은 메틸설포닐이고 R2 및 R3은 메틸이다)을 수득한다. 트리에틸아민 (81.3 g, 0.8039 moles) 및 아세틸 클로라이드(30.0 g, 0.3828 moles)를 20 내지 25℃에서 2 내지 4시간 동안 가한 후 물(650 mL)을 가하여 조 생성물을 침전시킨다. 여과하고, 물(300 mL)로 세척한 후 건조시켜 (4R,5R)-3-아세틸-2,2-디메틸-4-하이드록시메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘 (화합물 II)을 수득한다.
실시예 4
(4R,5R)-3-프로피오닐-2,2-디메틸-4-하이드록시메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘 (화합물 V: R1은 메틸설포닐이고, R2 및 R3은 메틸이며 R4는 에틸이다)의 제조
350 mL의 메탄올 중 (2S,3R)-메틸-2-아미노-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-하이드록시-프로파노에이트(화합물 Vl: R1은 메틸설포닐이고 R5은 메틸이다)(75 g, 0.2744 moles)을 수소화붕소산나트륨(16.6 g, 0.4390 moles)과 4 내지 8시간에 걸쳐서 50 내지 60℃에서 반응시켜 용액 중 (1R,2R)-2-아미노-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-프로판디올(화합물 VII: R1은 메틸설포닐이다)(67.31 g, 0.2744 moles)을 적량적으로 수득한다. 20% 염산 및 2,2-디메톡시프로판(35.7 g, 0.3430 moles)을 25 내지 35℃에서 3 내지 5시간 동안 교반하면서 가한 후 크실렌(650 mL)을 가하고 75 내지 85℃에서 추가로 12 내지 16시간 동안 가열하여 (4R,5R)-2,2-디메틸-4-하이드록시메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘 (화합물 VIII: R1은 메틸설포닐이고 R2 및 R3은 메틸이다)을 수득한다. 트리에틸아민 (52.1g, 0.5145 moles) 및 프로피오닐 클로라이드(31.7 g, 0.3430 moles)를 20 내지 25℃에서 2 내지 4시간 동안 가한 후 물(625 mL)을 가하여 조 생성물을 침전시킨다. 여과하고, 물(300 mL)로 세척한 후 건조시켜 (4R,5R)-3-프로피오닐-2,2-디메틸-4-하이드록시메틸-5-[4-(메틸설포닐)-페닐]-1,3-옥사졸리딘 (화합물 V: R1은 메틸설포닐이고, R2 및 R3은 메틸이며, R4는 에틸이다)을 수득한다.
실시예 5
(4S,5R)-3-아세틸-2,2-디메틸-4-플루오로메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘 (화합물 IX: R1은 메틸설포닐이고; R2, R3 및 R4는 메틸이다)의 제조
메틸렌 클로라이드(525 ml) 중 (4R,5R)-3-아세틸-2,2-디메틸-4-하이드록시메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘 (화합물 II) (75 g, 0.2291 moles)를 N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-프로판아민(이시카와 시약)(76.7 g, 0.3437 moles)과 95 내지 105℃에서 약 4시간 동안 반응시킨다. 20 내지 25℃로 냉각시킨 후, 물(2500mL) 중 수산화나트륨(6g)을 가하고, 메틸렌 클로라이드 층을 분리하며, 증류시키고 메틸렌 클로라이드를 이소프로판올(750 mL)로 대체하여, 목적 생성물을 침전시킨다. 여과하고, 물(100 mL) 및 이소프로판올(75 mL)로 세척한 후 건조시켜 (4S,5R)-3-아세틸-2,2-디메틸-4-플루오로메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘(화합물 IX: R1은 메틸설포닐이고; R2, R3 및 R4는 메틸이다)을 수득한다.
실시예 6
(4S,5R)-3-프로피오닐-2,2-디메틸-4-플루오로메틸-5-[4-(메틸-설포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘 (화합물 IX: R1은 메틸설포닐이고, R2 및 R3은 메틸이며 R4는 에틸이다)의 제조
메틸렌 클로라이드(450 ml) 중 (4R,5R)-3-프로피오닐-2,2-디메틸-4-하이드록시메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘 (화합물 V: R1은 메틸설포닐이고, R2 및 R3은 메틸이며, R4는 에틸이다)(70 g, 0.2050 moles)을 N,N-디에틸- 1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-프로판아민(이시카와 시약)(73.2 g, 0.328 moles)과 95 내지 105℃에서 2 내지 4시간 동안 반응시킨다. 20 내지 25℃로 냉각시키고, 25% 수성 수산화나트륨 및 물(2000 mL)로 퀀칭시키고 메틸렌 클로라이드 층을 분리하여 (4S,5R)-3-프로피오닐-2,2-디메틸-4-플루오로메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘(화합물 IX: R1은 메틸설포닐이고, R2 및 R3은 메틸이며, R4는 에틸이다)의 용액을 다음 단계에서 사용하기 위해 수득한다.
실시예 7
(1R,2S)-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-프로판올(플로르페니콜)의 제조
(4S,5R)-3-아세틸-2,2-디메틸-4-플루오로메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3- 옥사졸리딘(화합물 IX: R1은 메틸설포닐이고; R2, R3 및 R4는 메틸이다)(50.0 g, 0.1518 moles)을 20% 염산을 함유하는 물(300 mL) 중에서 90 내지 100℃로 약 1시 간에 걸쳐서 가수분해한다. 수산화나트륨을 가하여 pH를 12 초과로 조절하고 메틸렌 클로라이드(500 mL)로 추출하여 용액 중 (1R,2S)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올(화합물 Xa)을 수득한다. 메탄올(100 mL)을 메틸렌 클로라이드로 대체하고 이를 증류 제거한다. 메틸 디클로로아세테이트(65.1 g, 0.4554 moles) 및 트리에틸아민(16.1 g, 0.1594 moles)을 교반하면서 12 내지 16시간 동안 20 내지 25℃에서 가한 후 물(175 mL)과 톨루엔(100 mL)을 가하여 생성물을 침전시킨다. 여과하고, 물(100 mL) 및 톨루엔(175 mL)으로 세척한 후 건조시켜 (1R,2S)-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-프로판올(플로르페니콜)을 수득한다.
실시예 8
(1R,2S)-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-프로판올 (플로르페니콜)의 제조
(4S,5R)-3-아세틸-2,2-디메틸-4-플루오로메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3- 옥사졸리딘(화합물 IX: R1은 메틸설포닐이고; R2, R3 및 R4는 메틸이다)(50.0 g, 0.1518 moles)을 20% 염산을 함유하는 물(300 mL) 중에서 90 내지 100℃로 약 1시간에 걸쳐 가수분해한다. 수산화나트륨을 가하여 pH를 12 초과로 조절하고 메틸렌 클로라이드(500 mL)로 추출하여 용액 중 (1R, 2S)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올(화합물 Xa)을 수득한다. 트리에틸아민(16.9 g, 0.1670 moles) 및 디클로로아세틸 클로라이드(24.6 g, 0.1670 moles)를 20 내지 3O℃에서 4 내지 6시간 동안 가한 후 메틸렌 클로라이드를 증류에 의해 제거하고 톨루엔(350 mL) 및 물(100 mL)로 대체하여 생성물을 침전시킨다. 여과하고, 물(150 mL) 및 톨루엔(150 mL)으로 세척한 후 건조시켜 (1R,2S)-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-프로판올(플로르페니콜)을 수득한다.
실시예 9
(1R,2S)-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-프로판올(플로르페니콜)의 정제
(1R,2S)-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-프로판올(플로르페니콜)(45 g, 0.1256 moles)을 물(115 mL) 및 이소프로판올(115 mL) 속에 환류하에 용해시킨다. 20 내지 25℃로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 1 대 1의 물/이소프로판올(50 mL)로 세척한 후 건조시켜 순수한 (1R,2S)-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-프로판올(플로르페니콜)을 수득한다.
실시예 10
(1R,2S)-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-프로판올(플로르페니콜)의 제조 및 정제
(4S,5R)-3-아세틸-2,2-디메틸-4-플루오로메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘(화합물 IX: R1은 메틸설포닐이고; R2, R3 및 R4는 메틸이다)(50.0 g, 0.1518 moles)을 20% 염산을 함유하는 물(300mL) 속에서 90 내지 100℃로 약 1시간 에 걸쳐 가수분해한다. 메틸렌 클로라이드(200 mL)로 세척하고, 수산화나트륨을 가하여 pH를 12 초과로 조절하고 메틸렌 클로라이드(300mL)로 추출하여 용액 중 (1R,2S)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올(화합물 Xa)을 수득한다. 메탄올(100 mL)을 메틸렌 클로라이드로 대체하고 이를 증류 제거한다. 메틸 디클로로아세테이트(65.1 g, 0.4554 moles) 및 트리에틸아민(16.1 g, 0.1594 moles)을 교반하면서 12 내지 16 시간 동안 20 내지 25℃에서 가한 후 물(175 mL) 및 톨루엔(100 mL)을 가하여 조 생성물을 침전시킨다. 여과하고, 물(100 mL) 및 톨루엔(174 mL)으로 세척한 후 물(115 mL) 및 이소프로판올(115 mL) 속에 환류하에 용해하고, 20 내지 25℃로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 1 대 1의 물/이소프로판올(50 mL)로 세척한 후 건조시켜 순수한 (1R,2S)-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-프로판올(플로르페니콜)을 수득한다.
실시예 11
(1R,2S)-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-프로판올(플로르페니콜)의 제조 및 정제
메틸렌 클로라이드(450 mL)를 (4S,5R)-3-프로피오닐-2,2-디메틸-4-플루오로메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘(화합물 IX: R1은 메틸설포닐이고, R2 및 R3은 메틸이며, R4는 에틸이다)(50.Og, 0.1456 moles)의 용액으로부터 20% 염산을 함유하는 물(300mL)을 가하고 90 내지 100℃로 2 내지 4시간 동안 가열시켜 증류시킨다. 수산화나트륨을 가하여 pH를 12 초과로 조절하고 메틸렌 클로라이 드(350 mL)로 추출하여 (1R,2S)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올(화합물 Xa)의 용액을 수득한다. 메탄올(150 mL)을 메틸렌 클로라이드로 대체하고 증류 제거한다. 메틸 디클로로아세테이트(52.0 g, 0.3640 moles) 및 트리에틸아민 (11.0 g, 0.1092 moles)을 교반하면서 12 내지 16시간 동안 20 내지 25℃에서 가한 후 물(150 mL) 및 톨루엔(100 mL)을 가하여 조 생성물을 침전시킨다. 여과하고, 물(75 mL) 및 톨루엔(125 mL)으로 세척한 후 물(50 mL) 및 이소프로판올(100 mL) 속에 환류하에 용해하고, 20 내지 25℃로 냉각하고, 고체를 여과하고, 1 대 1의 물/이소프로판올(50 mL)로 세척한 후 건조시켜 순수한 (1R,2S)-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-프로판올(플로르페니콜)을 수득한다.
실시예 12
(4R,5R)-3-디클로로아세틸-2,2-디메틸-4-하이드록시메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘(화합물 XIIa)의 제조
500 mL의 메탄올 중 (2S,3R)-에틸-2-아미노-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-하이드록시-프로파노에이트(화합물 IV)(100 g, 0.3480 moles)를 2,2-디메톡시프로판(39.9g, 0.3828moles) 및 탄산리튬과 60 내지 70℃에서 반응시켜 (4S, 5R)-2,2-디메틸-4-에틸카복실-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘(화합물 XIVa)(113.9 g, 0.3480 moles)를 수득한다. 수소화붕소산칼륨(28.2 g, 0.5220 moles)을 4 내지 8시간에 걸쳐 50 내지 60℃로 교반하면서 가한 후 (4R, 5R)-2,2-디메틸-4-하이드록시메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘(화합물 VIIIa)을 수득한다. 탄산 칼륨(19.0 g, 0.1914 moles) 및 디클로로아세틸 클로라이드(56.4 g, 0.3828 moles)를 20 내지 25℃에서 2 내지 4시간 동안 가한 후 물(500 mL)을 가하여 조 생성물을 침전시킨다. 여과하고, 물(250 mL)로 세척한 후 건조시켜 (4R,5R)-3-디클로로아세틸-2,2-디메틸-4-하이드록시메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘(화합물 XIIa)를 수득한다.
실시예 13
(4S,5R)-3-디클로로아세틸-2,2-디메틸-4-플루오로메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘(화합물 XIIIa)의 제조
메틸렌 클로라이드(450 ml) 중 (4R,5R)-3-디클로로아세틸-2,2-디메틸-4-하이드록시메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘(화합물 XlIa)(81 g, 0.2050 moles)를 N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-프로판아민(이시카와 시약)(73.2 g, 0.328 moles)과 95 내지 105℃에서 2 내지 4시간 동안 반응시킨다. 20 내지 25℃로 냉각시키고, 25% 수성 수산화나트륨 및 물(2000mL)로 퀀칭시키고, 메틸렌 클로라이드 층을 분리하여 방법의 다음 단계에 대한 중간체로서 사용하기 위한 (4S,5R)-3-디클로로아세틸-2,2-디메틸-4-플루오로메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘(화합물 XIIIa)의 용액을 수득한다.
실시예 14
(1R,2S)-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-프로판올(플로르페니콜)의 제조
(4S,5R)-3-디클로로아세틸-2,2-디메틸-4-플루오로메틸-5-[4-(메틸설포닐)페 닐]-1,3-옥사졸리딘(화합물 XIIIa)(60.5 g, 0.1519 moles)을 p-톨루엔 설폰산을 함유하는 메틸렌 클로라이드(300 mL) 및 물(100 mL) 속에서 60℃에서 수시간에 걸쳐 선택적으로 가수분해한다. 메틸렌 클로라이드를 증류에 의해 제거하고 20 내지 25℃로 냉각시켜 생성물을 침전시킨다. 여과하고, 물(100 mL) 및 톨루엔(100 mL)으로 세척한 후 건조시켜 (1R,2S)-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-프로판올(플로르페니콜)을 수득한다.

Claims (85)

  1. a) 화학식 VI의 에스테르 화합물을 옥사졸리딘 형성 시약과 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 형성시키는 단계;
    b) 화학식 XIV의 화합물을 반응계내에서 환원제를 사용하여 알코올성 용매 속에서 환원시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성시키는 단계;
    c) 화학식 VIII의 화합물을 반응계내에서 N-아실화제와 반응시켜 화학식 XII의 옥사졸리딘 보호된 아미노디올 화합물을 형성시키는 단계;
    d) 화학식 XII의 화합물을 불화제를 사용하여 유기 용매의 존재하에 불화시켜 화학식 XIII의 화합물을 수득하는 단계; 및
    e) 화학식 XIII의 화합물을 산 또는 염기 촉매로 선택적으로 가수분해시켜 화학식 XI의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식 XI의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    여기서 옥사졸리딘 형성 시약이 포름알데하이드, 아세톤, 2-메톡시프로펜, 2,2-디메톡시프로판, 2,2-디에톡시프로판 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; N-아실화제가 메틸디클로로아세테이트, 에틸디클로로아세테이트, 디클로로아세틸클라이드, 메틸클로로아세테이트, 에틸클로로아세테이트, 클로로아세틸클로라이드, 메틸트리클로로아세테이트, 에틸트리클로로아세테이트, 트리클로로아세틸클로라이드, 메틸디플루오로아세테이트, 에틸디플루오로아세테이트, 디플루오로아세틸클로라이드, 메틸플루오로아세테이트, 에틸플루오로아세테이트, 플루오로아세틸클로라이드, 메틸트리플루오로아세테이트, 에틸트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세틸클로라이드, 디클로로아세틸브로마이드, 디플루오로아세틸브로마이드, 아세틸클로라이드, 아세틸브로마이드 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 불화제가 N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)디에틸아민, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)디메틸아민, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)디프로필아민, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)피롤리딘, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)-2-메틸피롤리딘, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)-4-메틸피페라진, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)-모르폴린, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)피페리딘, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민, (디에틸아미노)설푸르 트리플루오라이드, 비스-(2-메톡시에틸)아미노설푸르 트리플루오라이드, N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-프로판아민(이시카와 시약) 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법:
    화학식 VI
    Figure 112013040974619-pct00044
    화학식 VIII
    Figure 112013040974619-pct00045
    화학식 XI
    Figure 112013040974619-pct00046
    화학식 XII
    Figure 112013040974619-pct00047
    화학식 XIII
    Figure 112013040974619-pct00048
    화학식 XIV
    Figure 112013040974619-pct00049
    상기 화학식 VI, 화학식 VIII, 및 화학식 XI 내지 XIV에서,
    R1은 메틸설포닐이고;
    R2 및 R3은 메틸이고;
    R5는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 또는 펜틸이며;
    R7은 CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2F, CHF2 또는 CF3이다.
  2. 삭제
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  8. 제1항에 있어서, 화학식 VI의 화합물이
    Figure 112008017580193-pct00050
    인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 VI의 화합물이
    Figure 112008017580193-pct00051
    인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 화학식 VI의 화합물이
    Figure 112008017580193-pct00052
    인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 옥사졸리딘 형성 시약이 아세톤, 2-메톡시프로펜, 2,2-디메톡시프로판, 2,2-디에톡시프로판 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 옥사졸리딘 형성 시약이 2,2-디메톡시프로판인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 2,2-디메톡시프로판 대 화학식 VI의 화합물의 몰 비(molar ratio)가 1:1 내지 5:1인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 2,2-디메톡시프로판 대 화학식 VI의 화합물의 몰 비가 1:1인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 에스테르 옥사졸리딘 형성 용매가 옥사졸리딘 형성 시약 자체이거나 또는 알코올성 용매인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 에스테르 옥사졸리딘 형성 용매가 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 펜탄올 또는 이의 혼합물인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 에스테르 옥사졸리딘 형성 용매가 메탄올인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 에스테르 옥사졸리딘 촉진 염기가 탄산리튬, 수산화리튬, 트리에틸아민 또는 트리메틸아민인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 에스테르 옥사졸리딘 촉진 용매가 탄산리튬인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 에스테르 옥사졸리딘 촉진 온도가 80℃ 미만인 방법.
  21. 삭제
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  25. 제1항에 있어서, 화학식 XIV의 화합물이
    Figure 112013040974619-pct00057
    인 방법.
  26. 제1항에 있어서, 화학식 XIV의 화합물이
    Figure 112013040974619-pct00058
    인 방법.
  27. 제1항에 있어서, 환원제가 NaBH4, KBH4, Ca(BH4)2, LiBH4 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 환원제가 KBH4인 방법.
  29. 제28항에 있어서, KBH4 대 화학식 VI의 화합물의 몰 비가 1:1 내지 2:1인 방법.
  30. 제29항에 있어서, KBH4 대 화학식 VI의 화합물의 몰 비가 1.5:1인 방법.
  31. 제27항에 있어서, 환원이 60℃ 이하의 온도에서 수행되는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 환원이 6시간 이내에 완료되는 방법.
  33. 제1항에 있어서, 알코올성 용매가 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 펜탄올, 에틸렌 글리콜, 글리세린 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 용매가 메탄올 또는 에탄올인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 용매가 메탄올인 방법.
  36. 삭제
  37. 제1항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물이
    Figure 112013040974619-pct00060
    인 방법.
  38. 제1항에 있어서, N-아실화제가 화학식 R6COR7의 화합물이고, 여기서 R6이 Cl, Br, 메톡시 또는 에톡시이고; R7이 CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2F, CHF2 또는 CF3인 방법.
  39. 삭제
  40. 제38항에 있어서, R6이 Cl인 방법.
  41. 삭제
  42. 제38항에 있어서, R7이 CHCl2인 방법.
  43. 삭제
  44. 제38항에 있어서, N-아실화제가 메틸디클로로아세테이트 또는 디클로로아세틸클로라이드인 방법.
  45. 제44항에 있어서, N-아실화제가 디클로로아세틸클로라이드인 방법.
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 제1항에 있어서, N-아실화제 대 화학식 VIII의 화합물의 몰 당량비가 1:1 내지 3:1인 방법.
  49. 제48항에 있어서, N-아실화제 대 화학식 VIII의 화합물의 몰 당량비가 1.1:1인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 디클로로아세틸 클로라이드 대 화학식 VIII의 화합물의 몰 비가 1:1 내지 3:1인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 디클로로아세틸 클로라이드 대 화학식 VIII의 화합물의 몰 비가 1.1 대 1인 방법.
  52. 제44항에 있어서, N-아실화 단계가 20 내지 30℃의 온도에서 수행되는 방법.
  53. 제52항에 있어서, N-아실화 반응이 2 내지 4시간 내에 완료되는 방법.
  54. 삭제
  55. 삭제
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  57. 제1항에 있어서, 화학식 XII의 화합물이
    Figure 112013040974619-pct00064
    인 방법.
  58. 삭제
  59. 제1항에 있어서, 불화제가 N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-프로판아민인 방법.
  60. 제59항에 있어서, N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-프로판아민 대 화학식 XII의 화합물의 몰 비가 1:1 내지 2:1인 방법.
  61. 제60항에 있어서, N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-프로판아민 대 화학식 XII의 화합물의 몰 비가 1.5:1인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 불화 단계가 80℃ 내지 110℃의 온도 및 4.14 x 105 Pa의 압력에서 수행되는 방법.
  63. 제1항에 있어서, 유기 용매가 1,2-디클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 클로로벤젠, 염소화된 탄화수소 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 유기 용매가 메틸렌 클로라이드인 방법.
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 제1항에 있어서, 화학식 XIII의 화합물이
    Figure 112013040974619-pct00068
    인 방법.
  69. 삭제
  70. 제1항에 있어서, 화학식 XI의 화합물이 하기 식의 플로르페니콜인 방법.
    Figure 112013040974619-pct00070
  71. 제1항에 있어서, 산 촉매가 희석된 수성 염산, 황산 또는 인산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔 설폰산인 방법.
  72. 제71항에 있어서, 산 촉매가 p-톨루엔 설폰산인 방법.
  73. 제1항에 있어서, 염기 촉매가 LiOH, NaOH, KOH, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드 또는 칼륨 에톡사이드인 방법.
  74. 제73항에 있어서, 염기 촉매가 K2CO3인 방법.
  75. 제74항에 있어서, 선택적인 가수분해의 온도가 80℃ 이하인 방법.
  76. 제1항에 있어서, 메틸렌 클로라이드가 선택적 가수분해용 유기 용매인 방법.
  77. 제1항에 있어서, 화학식 XI의 화합물을 C1-10 알킬 모노, 디 또는 트리 알코올과 물의 혼합물로 정제하여 화학식 XI의 화합물을 형성시키는 방법.
  78. 삭제
  79. 삭제
  80. 제77항에 있어서, 정제가 이소프로판올과 물의 혼합물 속에서 수행되는 방법.
  81. 제80항에 있어서, 이소프로판올 대 물의 용적 비가 1:5 내지 5:1인 방법.
  82. 제81항에 있어서, 이소프로판올 대 물의 용적 비가 1:1인 방법.
  83. 제82항에 있어서, 정제용 용해 온도가 1:1의 이소프로판올 및 물의 환류점인 방법.
  84. 제77항에 있어서, 정제 반응물을 10 내지 30℃로 냉각시켜 목적 화합물을 결정화시키는 방법.
  85. 제84항에 있어서, 정제 반응물을 20 내지 25℃로 냉각시켜 목적 화합물을 결정화시키는 방법.
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