KR20100022999A - 플로르페니콜에 대한 중간체로서 유용한 옥사졸린-보호된 아미노디올 화합물의 제조방법 - Google Patents

플로르페니콜에 대한 중간체로서 유용한 옥사졸린-보호된 아미노디올 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본원에는 화학식 IV의 옥사졸린-보호된 아미노디올 화합물의 제조방법이 기재되어 있다. 당해 화합물은 플로르페니콜 및 관련 화합물을 제조하는 방법에 있어서 유용한 중간체이다.
화학식 IV
Figure 112009079319967-PCT00109
위의 화학식 IV에서,
R2 및 R4는 명세서에서 정의한 바와 같다.
옥사졸린-보호된 아미노디올 화합물, 플로르페니콜, 중간체.

Description

플로르페니콜에 대한 중간체로서 유용한 옥사졸린-보호된 아미노디올 화합물의 제조방법 {A process for preparing oxazoline-protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol}
본 발명은 에스테르 아미드 및 에스테르 옥사졸린 화합물로부터 옥사졸린-보호된 아미노디올 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 플로르페니콜 및 관련 화합물의 제조방법에 있어서 유용한 중간체이다.
플로르페니콜은 화학식 I의 광역 항균 스펙트럼(broad spectrum)의 항생제이다.
Figure 112009079319967-PCT00001
이것은 그람 양성 및 그람 음성 세균 뿐만 아니라 리케챠 감염(rickettsial infection) 둘 다의 치료를 위한 수의학용 의약에서 광범위하게 적용되어 왔다. 플로르페니콜은 또한 2,2-디클로로-N-[(1S,2R)-1-(플루오로메틸)-2-하이드록시-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에틸}-아세트아미드 또는 [R-(R*,S*)]-2,2-디클로로-N-[1-(플루오로메틸)-2-하이드록시-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에틸]아세트아미드로서 공지되어 있다.
이의 기술내용이 본원에 참조로 인용되어 있는 미국 특허 제5,663,361호는 화학식 II의 플로르페니콜 중간체의 합성 및 플로르페니콜의 제조방법에 있어서의 이의 용도를 기술하고 있다.
Figure 112009079319967-PCT00002
위의 화학식 II에서,
R1은 페닐 또는 디클로로메틸이다.
이의 기술내용이 본원에 참조로 인용되어 있는 일본 특허 출원 제JP1975148326(A)호[문헌 참조; Clark et al., Synthesis, 1991, 891-894] 및 중국 특허 제CN1326926A호는 화학식 III의 (2R,3S)-에틸-2-아미노-3-((4-(메틸설포닐)페닐)-3-하이드록시-프로피오네이트로부터의 R1이 페닐인 화학식 II의 플로르페니콜 중간체의 제조를 기술하고 있다.
Figure 112009079319967-PCT00003
상기한 방법의 주요 단점은, 플로르페니콜이 목적하는 최종 생성물인 경우, 플로르페니콜을 제조하기 위해서는 몇 가지 추가의 단계를 거쳐야 한다는 것이다. 첫째, R1이 페닐인 화학식 II의 화합물을 불소화시켜야 하고; 둘째, 페닐 옥사졸린 보호 그룹을 제거해야 하고, 생성된 등몰량 벤조산 폐기물을 처리해야 하며; 셋째, 플로르페니콜을 제조하기 위해 생성된 화합물을 아실화시켜야 한다. 이러한 비능률적인 공정들은 높은 생산 및 폐기물 처리 비용을 야기한다.
출원인은 본 발명에 이르러 놀랍게도, 보다 효율적이고 비용-절감 방법을 허용하면서, 출발 화합물로서 화학식 V의 화합물로부터 화학식 IV의 옥사졸린-보호된 아미노디올 화합물을 형성하기 위한 의미있는 가공 잇점을 밝혀냈다. 따라서, 본 발명은 플로르페니콜, 이의 유사체, 이와 관련된 에스테르 아미드, 에스테르 옥사졸린 및 옥사졸린 중간체를 제조하기 위한 효율적이고 경제적인 방법이라는 잇점을 갖는다. 본 발명은 옥사졸린-보호된 아미노디올 화합물, 및 플로르페니콜의 합성에 포함되는 유용한 중간체를 제조하기 위한 대안적인 방법에 관한 것이다.
발명의 요지
본 발명은 화학식 IV의 옥사졸린-보호된 아미노디올 화합물 또는 이의 산 부 가염의 제조방법을 제공한다:
Figure 112009079319967-PCT00004
위의 화학식 IV에서,
R2는 수소, 메틸티오, 메틸설폭시, 메틸설포닐, 플루오로메틸티오, 플루오로메틸설폭시, 플루오로메틸설포닐, 니트로, 플루오로, 브로모, 클로로, 아세틸, 벤질, 페닐, 할로 치환된 페닐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 아르알킬, C2-6 아르알케닐 또는 C2-6 헤테로사이클릭 그룹이고;
R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 디할로알킬, C1-6 트리할로알킬, CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2F, CHF2, CF3, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로할로알킬, C3-8 사이클로디할로알킬, C3-8 사이클로트리할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 아르알킬, C2-6 아르알케닐, C2-6 헤테로사이클릭, 벤질 또는 페닐 알킬이고, 여기서, 페닐 환은 1개 또는 2개의 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환될 수 있다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 V의 화합물 또는 이의 산 부가염(여기서, 산 부가염은 HCl, HNO3, H2SO4, H3PO4 또는 아세트산 염이다)을 용기 속에서 아미드-촉진 화합물을 갖는 아미드-형성 용매 속에서 아미드-촉진 시약(amide-promoting reagent)과 반응시켜 화학식 VI의 에스테르 아미드 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure 112009079319967-PCT00005
위의 화학식 V에서,
R2는 앞에서 정의한 바와 같고;
R3은 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 벤질, 페닐 또는 C1-6 알킬페닐이다.
Figure 112009079319967-PCT00006
위의 화학식 VI에서,
R2, R3 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 VI의 화합물을 용기 속에서, 분리하거나 분리하지 않고서(즉, 동일 반응계 내에서), 옥사졸린-촉진 화합물의 존재하에 옥사졸린-형성 용매 속에서 옥사졸린-촉진 시약과 반응시켜 화학식 VII의 에스테르 옥사졸린을 형성함으로써 연장된다:
Figure 112009079319967-PCT00007
위의 화학식 VII에서,
R2, R3 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같고, 화학식 VI의 화합물과 비교하여, 역전된 상대적 입체화학이 비대칭 벤질성 탄소에 존재한다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 VII의 화합물을 용기 속에서, 분리하거나 분리하지 않고서(즉, 동일 반응계 내에서), 키랄 중심-역전 용매(chiral center-inverting solvent) 속에서 키랄 중심-역전 염기와 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성함으로써 연장된다:
Figure 112009079319967-PCT00008
위의 화학식 VIII에서,
R2, R3 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같고, 화학식 VII의 화합물과 비교하여, 역전된 상대적 입체화학이 비대칭 α-카보닐 탄소에 존재한다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 VIII의 화합물을 용기 속에서, 분리하거나 분리하지 않고서(즉, 동일 반응계 내에서), 환원-촉진 용매 속에서 환원제와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 형성함으로써 연장된다:
화학식 IV
Figure 112009079319967-PCT00009
위의 화학식 IV에서,
R2 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 이의 기술내용이 본원에 참조로 인용되어 있는 미국 특허 제4,743,700호, 제4,876,352호, 제5,332,835호, 제5,382,673호 및 제5,567,844호에 기재된 바와 같이 화학식 IV의 화합물을 불소화시킴으로써 연장된다. 몇몇 양태에서, 당해 방법은 이의 기술내용이 본원에 참조로 인용되어 있는 미국 특허 제5,382,673호 및 문헌[참조; Guangzhong et al. in J. Org. Chem 62, 2996-98, (1997)]에 기재된 바와 같이 옥사졸린 환을 개환시켜 플로르페니콜 및 관련 화합물을 형성함으로써 추가로 연장된다.
또한, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 이의 산 부가염을 제공한다:
화학식 V
Figure 112009079319967-PCT00010
위의 화학식 V에서,
R2 및 R3은 앞에서 정의한 바와 같고, 단 R2가 메틸설포닐인 경우, R3은 CH3 또는 CH2CH3이 아니며, 화학식 V의 화합물이 산 부가염인 경우, 산 부가염은 HCl, HNO3, H2SO4, H3PO4 또는 아세트산 염이다.
또한, 본 발명은 화학식 VI의 화합물 또는 이의 산 부가염을 제공한다:
화학식 VI
Figure 112009079319967-PCT00011
위의 화학식 VI에서,
R2는 메틸설포닐이고; R3은 CH3 또는 CH2CH3이고; R4는 CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고, 단 화학식 VI의 화합물이 산 부가염인 경우, 산 부가염은 HCl, HNO3, H2SO4, H3PO4 또는 아세트산 염이다.
또한, 본 발명은 화학식 VII의 화합물 또는 이의 산 부가염을 제공한다:
화학식 VII
Figure 112009079319967-PCT00012
위의 화학식 VII에서,
R2, R3 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같고, 단 R2가 메틸설포닐이고 R4가 페닐인 경우, R3은 CH3 또는 CH2CH3이 아니고; 화학식 VI의 화합물이 산 부가염인 경우, 산 부가염은 HCl, HNO3, H2SO4, H3PO4 또는 아세트산 염이다.
또한, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 산 부가염을 제공한다:
화학식 VIII
Figure 112009079319967-PCT00013
위의 화학식 VIII에서,
R2, R3 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같고, 단 R2가 메틸설포닐이고 R4가 페닐인 경우, R3은 CH3 또는 CH2CH3이 아니고; 화학식 VI의 화합물이 산 부가염인 경우, 산 부가염은 HCl, HNO3, H2SO4, H3PO4 또는 아세트산 염이다.
본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용되는 경우, 아래에 나열한 용어들은, 달리 나타내지 않는 한, 바로 아래에 나타낸 바와 같이 사용되고 정의되는 것으로 고려될 것이다. 다른 용어들에 대한 정의가 명세서 전반에 걸쳐 발생할 수 있다. 사용되는 모든 용어들은 용어의 복수형, 능동형 및 수동형을 포함하는 것으로 고려된다.
용어 "아세틸"은 CH3CO- 라디칼을 의미한다.
용어 "알코올성 용매"는 메탄올, 에탄올 및 이의 혼합물과 같은 C1 내지 C10 알코올, 에틸렌 글리콜과 같은 C2 내지 C10 디알코올 및 글리세린과 같은 C1 내지 C10 트리알코올을 포함한다. 대안적으로, 용어 알코올성 용매는 적합한 보조용매(즉, 상승작용으로 인해 매우 증진된 용매력을 갖는 혼합물을 형성하기 위해 일반적으로 낮은 농도로 원래의 용매에 첨가되는 제2 용매)와 혼합된 당해 알콜을 포함한다. 이러한 보조용매는, C4 내지 C10 알칸과 같은 알코올성 용매, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 용매, 클로로벤젠과 같은 할로벤젠, 및 디에틸에테르, 3급-부틸메틸에테르, 이소프로필에테르 및 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 또는 상기 보조용매 중 어느 것의 혼합물과 같은 알코올성 용매와 혼화성인 다른 용매를 포함할 수 있다.
용어 "알킬"은 메틸, 에틸, 프로필 또는 2급-부틸과 같은 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다. 대안적으로, 알킬내 탄소의 수가 명시될 수 있다. 예를 들면, "C1-6 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 함유하는 위에서 기재한 바와 같은 "알킬"을 의미한다.
용어 "C2-6 알케닐"은 하나 이상의 이중 탄소-탄소(-C=C-) 결합을 갖고 2, 3, 4, 5 또는 6개 탄소원자를 함유하는 불포화 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 알케닐 그룹의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 2-부테닐, 1,3-부타디에닐, 3-펜테닐 및 2-헥세닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "C2-6 알키닐"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소(-C≡C-) 결합을 갖고 2, 3, 4, 5 또는 6개 탄소원자를 함유하는 불포화 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 알키닐 그룹의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-펜텐-4-이닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "C1-6 알콕시"는 알킬-O- 그룹을 의미하며, 여기서, 용어 "알킬"은 본원에 정의되어 있다. 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들면, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "아릴"은 페닐, 또는 C1 내지 C6 알킬 또는 "할로"로 치환된 페닐을 의미하며, 여기서, 페닐 및 할로는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "C1-6 아르알킬"은 수소원자의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유도되는 라디칼인 아릴 라디칼에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 C1-6 알킬을 의미한다.
용어 "C2-6 아르알케닐"은 수소원자의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유도되는 라디칼인 아릴 라디칼에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 C2-6 알케닐을 의미한다.
용어 "아미드-촉진 화합물"은 아미드-촉진 시약과 유리 아민과의 반응을 증진시키거나, 증가시키거나, 가속화시키거나 또는 달리 촉진시키는 산 또는 염기를 나타낸다.
용어 "아미드-촉진 시약"은, 유리 아민과 반응시키는 경우, 아미드를 생성하는 시약을 나타내며, 여기서, 카보닐 및 아미드의 카보닐에 부착되는 치환체 그룹은 아미드-촉진 시약으로부터 유도된다.
용어 "아미드-촉진 용매"는 아미드-촉진 시약과 유리 아민 사이의 반응을 증진시키거나, 증가시키거나, 가속화시키거나 또는 달리 촉진시키는 용매이다.
용어 "브로모"는 화학 원소 브롬을 의미한다.
"치환된 벤질"은 C1 내지 C6 알킬 또는 "할로"로 치환된 벤질을 의미하며, 여기서, 벤질은 공식적으로 톨루엔으로부터 유도된 1가 라디칼 C6H5CH2(즉, 메틸벤젠)이다.
용어 "클로로"는 화학 원소 염소를 의미한다.
용어 "C3-8 사이클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 함유하는 포화 사이클릭 탄화수소 그룹(즉, 폐환된 알킬 그룹)을 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "C3-8 사이클로할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 할로로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 C3-8 사이클로알킬을 의미한다.
용어 "C3-8 사이클로디할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 할로로 2회 치환된 본원에 정의된 바와 같은 C3-8 사이클로알킬을 의미하며, 여기서, 할로 원자는 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "C3-8 사이클로트리할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 할로로 3회 치환된 본원에 정의된 바와 같은 C3-8 사이클로알킬을 의미하며, 여기서, 할로 원자는 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "C2 내지 C10 디알코올"은 2개의 하이드록실 그룹 및 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소원자를 함유하는 알코올을 의미한다.
용어 "C1-6디할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 할로로 2회 치환된 본원에 정의된 바와 같은 C1-6 알킬을 의미하며, 여기서, 할로 원자는 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "플루오로"는 화학 원소 불소를 의미한다.
용어 "플루오로메틸설포닐"은 CH2FSO2- 라디칼을 의미한다.
용어 "플루오로메틸설폭시"는 CH2FSO- 라디칼을 의미한다.
용어 "플루오로메틸티오"는 CH2FS- 라디칼을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 본원에 정의된 바와 같은 할로로 대체된, 상기한 바와 같은 알킬을 의미한다.
용어 "할로 치환된 페닐"은 본원에 정의된 바와 같은 할로로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 페닐을 의미한다.
용어 "C2-6 헤테로사이클릭 그룹"은 환-형성 탄소원자 중의 하나 이상이 헤테로원자, 예를 들면, 산소, 질소 또는 황 원자로 대체되어 있는 환 시스템 라디칼을 의미하며, 이는 모노- 또는 폴리사이클릭(예를 들면, 2개 이상의 융합된 환을 가짐) 환 시스템 뿐만 아니라 스피로 환 시스템을 포함한다. 환 시스템은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 함유할 수 있고, 방향족 또는 비-방향족일 수 있다.
"요오도"는 화학 원소 요오드를 의미한다.
용어 "메틸설포닐"은 CH3SO2- 라디칼을 의미한다.
용어 "메틸설폭시"는 CH3SO- 라디칼을 의미한다.
용어 "메틸티오"는 CH3S- 라디칼을 의미한다.
용어 "C1 내지 C10 모노알코올"은 하나의 하이드록실 그룹 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소원자를 함유하는 알코올을 의미한다.
용어 "일치환된 아미노"는 수소 중의 하나가 다른 원자 또는 라디칼로 치환된 -NH2 라디칼을 의미한다.
용어 "니트로"는 -NO2 라디칼을 의미한다.
용어 "옥사졸린 촉진 화합물"은 옥사졸린-촉진 시약과 α-하이드록시 β-아미드 그룹과의 반응에 의해 형성된 옥사졸린 환의 형성 및 안정성을 촉진시키는 염기를 의미한다.
용어 "옥사졸린-촉진 시약"은, α-하이드록시 β-아미드 그룹과 반응시키는 경우, 옥사졸린 환을 형성하도록 하는 시약을 의미하며, 여기서, 옥사졸린 환에서의 아미드 작용기의 아민 및 하이드록실 작용기의 산소와 결합하는 탄소 및 탄소의 치환체 그룹은 "옥사졸린-촉진 시약"으로부터 유도된다.
용어 "옥사졸린-형성 용매"는 옥사졸린-촉진 시약과 α-하이드록시-β-아미드 그룹 사이의 반응을 증진시키거나, 증가시키거나, 가속화시키거나 또는 달리 촉진시켜 옥사졸린 환을 형성하는 용매를 의미한다.
"페닐"은 방향족 탄화수소 C6H6인 벤젠의 1가 라디칼 C6H5-을 의미한다.
용어 "페닐 알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 페닐로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다.
용어 "C1 내지 C10 트리알코올"은 3개의 하이드록실 그룹 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소원자를 함유하는 알코올을 의미한다.
용어 "C1-6트리할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 할로로 3회 치환된 본원에 정의된 바와 같은 C1-6 알킬을 의미하며, 여기서, 할로 원자는 동일하거나 상이할 수 있다.
명세서 및 첨부된 청구의 범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 화학명은 이의 모든 입체이성체와 광학이성체 및 라세미체 뿐만 아니라 상이한 비율의 별도의 거울상이성체의 혼합물을 포함해야 하며, 여기서, 이러한 이성체 및 거울상이성체는 또한 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 예를 들면, 수화물로서 존재한다. 이성체는 통상의 기술, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 사용하여 분리할 수 있다. 거울상이성체는, 예를 들면, 분별 결정화, 분해능 또는 고성능(또는 고압) 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 라세믹 혼합물의 분리에 의해 분리할 수 있다. 부분입체이성체는, 예를 들면, 분별 결정화, HPLC 또는 섬광 크로마토그래피에 의한 이성체 혼합물의 분리에 의해 분리할 수 있다. 입체이성체는 또한 라세미화 또는 에피머화를 야기하지 않는 조건하에서 또는 키랄 시약을 사용한 유도체화에 의해, 키랄성 출발 물질로부터 키랄성 합성에 의해 제조될 수 있다. 출발 물질 및 조건은 당업계의 숙련가들의 재량내에 있을 것이다. 모든 입체이성체는 본 발명의 범위내에 포함된다.
하나의 국면에서, 본 발명은 화학식 IV의 옥사졸린-보호된 아미노디올 화합물 또는 이의 산 부가염의 제조방법을 제공한다:
화학식 IV
Figure 112009079319967-PCT00014
위의 화학식 IV에서,
R2는 수소, 메틸티오, 메틸설폭시, 메틸설포닐, 플루오로메틸티오, 플루오로메틸설폭시, 플루오로메틸설포닐, 니트로, 플루오로, 브로모, 클로로, 아세틸, 벤질, 페닐, 할로 치환된 페닐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 아르알킬, C2-6 아르알케닐 또는 C2-6 헤테로사이클릭 그룹이고;
R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 디할로알킬, C1-6 트리할로알킬, CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2F, CHF2, CF3, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로할로알킬, C3-8 사이클로디할로알킬, C3-8 사이클로트리할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 아르알킬, C2-6 아르알케닐, C2-6 헤테로사이클릭, 벤질 또는 페닐 알킬이고, 여기서, 페닐 알킬의 페닐은 1개 또는 2개의 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 IV의 옥사졸린-보호된 아미노디올 화합물은 플로르페니콜 및 관련 화합물을 형성하는 데 있어서 유용한 중간체이다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은
a) 화학식 V의 화합물 또는 이의 산 부가염을 용기 속에서 아미드-촉진 화합물을 갖는 아미드-형성 용매 속에서 아미드-촉진 시약과 반응시켜 화학식 VI의 에스테르 아미드 화합물을 형성하는 단계;
화학식 V
Figure 112009079319967-PCT00015
위의 화학식 V에서,
R2는 앞에서 정의한 바와 같고;
R3은 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 벤질, 페닐 또는 C1-6 알킬페닐이며,
단, 화학식 V의 화합물이 산 부가염인 경우, 산 부가염은 HCl, HNO3, H2SO4, H3PO4 또는 아세트산 염이다.
화학식 VI
Figure 112009079319967-PCT00016
위의 화학식 VI에서,
R2, R3 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
b) 화학식 VI의 화합물을 용기 속에서, 분리하거나 분리하지 않고서(즉, 동일 반응계 내에서), 옥사졸린-촉진 화합물의 존재하에 옥사졸린-형성 용매 속에서 옥사졸린-촉진 시약과 반응시켜 화학식 VII의 에스테르 옥사졸린 화합물을 형성하는 단계;
화학식 VII
Figure 112009079319967-PCT00017
위의 화학식 VII에서,
R2, R3 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같고, 화학식 VI의 화합물과 비교하여, 역전된 상대적 입체화학이 비대칭 벤질성 탄소에 존재한다.
c) 화학식 VII의 화합물을 용기 속에서, 분리하거나 분리하지 않고서(즉, 동일 반응계 내에서), 키랄 중심-역전 용매 속에서 키랄 중심-역전 염기와 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 단계; 및
화학식 VIII
Figure 112009079319967-PCT00018
위의 화학식 VIII에서,
R2, R3 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같고, 화학식 VII의 화합물과 비교하여, 역전된 상대적 입체화학이 비대칭 α-카보닐 탄소에 존재한다.
d) 화학식 VIII의 화합물을 용기 속에서, 분리하거나 분리하지 않고서(즉, 동일 반응계 내에서), 환원-촉진 용매 속에서 환원제와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
화학식 IV
Figure 112009079319967-PCT00019
위의 화학식 IV에서,
R2 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, R2는 메틸티오, 메틸설폭시 또는 메틸설포닐이다. 몇몇 양태에서, R2는 메틸설포닐이다.
몇몇 양태에서, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸 또는 펜틸이다. 몇몇 양태에서, R3은 메틸 또는 에틸이다. 몇몇 양태에서, R3은 에틸이다.
몇몇 양태에서, R4는 CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2F, CHF2 또는 CF3이다. 몇몇 양태에서, R4는 CH2Cl, CHCl2 또는 CCl3이다. 몇몇 양태에서, R4는 CHCl2이다.
몇몇 양태에서, 화학식 V의 화합물(출발 물질)은 화학식 Va의 화합물 또는 이의 산 부가염이다:
Figure 112009079319967-PCT00020
위의 화학식 Va에서,
R3은 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 화학식 Va의 화합물은 산 부가염이다. 몇몇의 이러한 양태에서, 산 부가염은 HCl이다.
몇몇 양태에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 Vb의 화합물 또는 이의 산 부가염이다:
Figure 112009079319967-PCT00021
몇몇 양태에서, 화학식 Vb의 화합물은 산 부가염이다. 몇몇의 이러한 양태에서, 산 부가염은 HCl이다.
몇몇 양태에서, 플로르페니콜이 목적하는 최종 생성물인 경우, 화학식 V의 화합물은 화학식 Vc의 화합물 또는 이의 산 부가염이다:
Figure 112009079319967-PCT00022
몇몇 양태에서, 화학식 Vc의 화합물은 산 부가염이다. 몇몇의 이러한 양태에서, 산 부가염은 HCl이다.
앞서 언급한 바와 같이, 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법의 제1 부분은 화학식 V의 화합물을 용기 속에서 아미드-촉진 화합물을 갖는 아미드-형성 용매 속에서 아미드-촉진 시약과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 형성하는 것을 필요로 한다:
화학식 VI
Figure 112009079319967-PCT00023
위의 화학식 VI에서,
R2, R3 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "용기" 또는 "반응 용기"는 반응 단계를 완료되도록 진행시키면서 반응물을 보유할 수 있는, 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 공지된 컨테이너를 의미한다. 용기의 크기 및 유형은, 예를 들면, 배치의 크기 및 선택되는 특정 반응물에 따라 좌우될 것이다.
광범위한 적합한 화학식 R5COR4의 아미드-촉진 시약(여기서, R4는 앞에서 정의한 바와 같고, R5는 할로 또는 C1-6 알콕시이다)이 본 발명의 방법을 실시하는 데 사용될 수 있다. 몇몇 양태에서, R5는 Cl 또는 CH3O이고, R4는 CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2F, CHF2 또는 CF3이다. 몇몇 양태에서, R4는 CH2Cl, CHCl2 또는 CCl3이다. 몇몇 양태에서, R4는 CHCl2이다. 몇몇 양태에서, 예를 들면, 플로르페니콜이 목적하는 최종 생성물인 경우, 아미드-촉진 시약은 CH3OCOCHCl2 또는 ClCOCHCl2이다. 몇몇 양태에서, 아미드-촉진 시약은 ClCOCHCl2이다.
본 발명의 방법에서 유용한 아미드-형성 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 에테르, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같지만 이에 제한되지 않는 다수의 당업계에 인지되는 용매 중의 하나일 수 있다. 몇몇 양태에서, 아미드-형성 용매는 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 방법에서 유용한 아미드-촉진 화합물은 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 트리메틸아민, 트리에틸아민, p-톨루엔 설폰산, 메탄설폰산, 아세트산, 염산, 황산, 질산, 인산 또는 이들의 혼합물과 같지만 이에 제한되지 않는 다수의 당업계에 인지되는 화합물 중의 하나일 수 있다. 몇몇 양태에서, 아미드-촉진 화합물은 트리에틸아민을 포함한다.
몇몇 양태에서, 아미드-촉진 시약 및 화학식 V의 화합물은 약 1:1 내지 약 3:1의 몰 비를 갖는다. 몇몇 양태에서, 아미드-촉진 시약이 ClCOCHCl2인 경우, ClCOCHCl2 대 화학식 V의 화합물의 몰 비는 약 1.2 내지 약 1.5 대 약 1이다. 몇몇 양태에서, 아미드-촉진 화합물이 트리에틸아민인 경우, 트리에틸아민 대 화학식 V의 화합물의 몰 비는 약 1.2 내지 약 1.5 대 약 1이다. 몇몇 양태에서, 아미드-촉진 화합물이 트리에틸아민인 경우, 트리에틸아민 대 화학식 V의 화합물의 산 부가염의 몰 비는 약 2:1 내지 약 5:1이다. 몇몇 양태에서, 반응 단계 a)는 약 -25℃ 내지 약 25℃의 온도를 갖는다. 몇몇 양태에서, 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 10℃이다.
몇몇 양태에서, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VIa의 화합물이다:
Figure 112009079319967-PCT00024
위의 화학식 VIa에서,
R2 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VIb의 화합물이다:
Figure 112009079319967-PCT00025
위의 화학식 VIb에서,
R2 및 R3은 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VIc의 화합물이다:
Figure 112009079319967-PCT00026
위의 화학식 VIc에서,
R3 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VId의 화합물이다:
Figure 112009079319967-PCT00027
위의 화학식 VId에서,
R2는 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VIe의 화합물이다:
Figure 112009079319967-PCT00028
위의 화학식 VIe에서,
R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VIf의 화합물이다:
Figure 112009079319967-PCT00029
위의 화학식 VIf에서,
R3은 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 예를 들면, 플로르페니콜이 목적하는 최종 생성물인 경우, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VIg의 화합물이다:
Figure 112009079319967-PCT00030
.
일단 화학식 VI의 아미드 에스테르 화합물이 제조되면, 이를 분리하거나 분리하지 않고서(즉, 동일 반응계내에서), 티오닐 클로라이드, 삼염화인, 오염화인, 삼브롬화인, 삼요오드화인, 옥시염화인, p-톨루엔설포닐 클로라이드, p-브로모설포닐 클로라이드, p-니트로벤젠설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드, 노나플루오로부탄설포닐 클로라이드, 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐 클로라이드 또는 이들의 혼합물과 같지만 이에 제한되지 않는 옥사졸린-촉진 시약과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 형성한다:
화학식 VII
Figure 112009079319967-PCT00031
위의 화학식 VII에서,
R2, R3 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같고, 화학식 VI의 화합물과 비교하여, 역전된 상대적 입체화학이 비대칭 벤질성 탄소에 존재한다. 몇몇 양태에서, 예를 들면, 플로르페니콜이 목적하는 최종 생성물인 경우, 옥사졸린-촉진 시약은 티오닐 클로라이드를 포함한다.
본 발명의 방법에서 유용한 옥사졸린-형성 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 에테르, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같지만 이에 제한되지 않는 다수의 당업계에 인지되는 용매 중의 하나일 수 있다. 몇몇 양태에서, 옥사졸린-형성 용매는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 방법에서 유용한 옥사졸린-촉진 화합물은 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 피리딘, 트리메틸아민, 트리에틸아민 또는 이들의 혼합물과 같지만 이에 제한되지 않는 다수의 당업계에 인지되는 화합물 중의 하나일 수 있다. 몇몇 양태에서, 옥사졸린-촉진 시약 및 화학식 VI의 화합물은 약 1:1 내지 약 6:1의 몰 비를 갖는다. 몇몇 양태에서, 몰 비는 약 2:1이다. 몇몇 양태에서, 옥사졸린-촉진 화합물은 트리에틸아민을 포함하고, 옥사졸린-촉진 시약에 대한 트리에틸아민의 몰 비는 약 1:1 내지 약 3:1이다. 몇몇 양태에서, 몰 비는 약 2:1이다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 방법의 반응 단계 b)는 약 -25℃ 내지 약 25℃의 온도를 갖는다. 몇몇 양태에서, 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 10℃이다.
몇몇 양태에서, 화학식 VII의 화합물은 화학식 VIIa의 화합물이다:
Figure 112009079319967-PCT00032
위의 화학식 VIIa에서,
R2 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 화학식 VII의 화합물은 화학식 VIIb의 화합물이다:
Figure 112009079319967-PCT00033
위의 화학식 VIIb에서,
R2 및 R3은 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 화학식 VII의 화합물은 화학식 VIIc의 화합물이다:
Figure 112009079319967-PCT00034
위의 화학식 VIIc에서,
R3 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 화학식 VII의 화합물은 화학식 VIId의 화합물이다:
Figure 112009079319967-PCT00035
위의 화학식 VIId에서,
R2는 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 화학식 VII의 화합물은 화학식 VIIe의 화합물이다:
Figure 112009079319967-PCT00036
위의 화학식 VIIe에서,
R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 화학식 VII의 화합물은 화학식 VIIf의 화합물이다:
Figure 112009079319967-PCT00037
위의 화학식 VIIf에서,
R3은 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 예를 들면, 플로르페니콜이 목적하는 최종 생성물인 경우, 화학식 VII의 화합물은 화학식 VIIg의 화합물이다:
Figure 112009079319967-PCT00038
.
일단 화학식 VII의 에스테르 옥사졸린 화합물이 제조되면, 이를 분리하거나 분리하지 않고서(즉, 동일 반응계 내에서), 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 이들의 혼합물과 같지만 이에 제한되지 않는 키랄 중심-역전 염기와 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성한다:
화학식 VIII
Figure 112009079319967-PCT00039
위의 화학식 VIII에서,
R2, R3 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같고, 화학식 VII의 화합물과 비교하여, 역전된 상대적 입체화학이 비대칭 α-카보닐 탄소에 존재한다. 본원에서 사용되는 용어 "키랄 중심-역전 염기"는 키랄성 α-카보닐 탄소로부터 수소를 추출하여 α-카보닐 탄소 상대적 입체화학 배위가 이의 원래의 입체화학 배위에 대해 역전되거나 반대되도록 하는 염기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "키랄 중심-역전 용매"는 α-카보닐 탄소에서 키랄 중심-역전 염기에 의해 상대적 입체화학의 역전을 증진, 증가, 가속화 또는 달리 촉진시키는 용매를 나타낸다. 본 발명의 방법에서 유용한 키랄 중심-역전 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 에테르, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같지만 이에 제한되지 않는 다수의 당업계에 인지되는 용매 중의 하나일 수 있다. 몇몇 양태에서, 키랄 중심-역전 용매는 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
몇몇 양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 화학식 VIIIa의 화합물이다:
Figure 112009079319967-PCT00040
위의 화학식 VIIIa에서,
R2 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 화학식 VIIIb의 화합물이다:
Figure 112009079319967-PCT00041
위의 화학식 VIIIb에서,
R2 및 R3은 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 화학식 VIIIc의 화합물이다:
Figure 112009079319967-PCT00042
위의 화학식 VIIIc에서,
R3 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 화학식 VIIId의 화합물이다:
Figure 112009079319967-PCT00043
위의 화학식 VIIId에서,
R2는 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 화학식 VIIIe의 화합물이다:
Figure 112009079319967-PCT00044
위의 화학식 VIIIe에서,
R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 화학식 VIIIf의 화합물이다:
Figure 112009079319967-PCT00045
위의 화학식 VIIIf에서,
R3은 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 예를 들면, 플로르페니콜이 목적하는 최종 생성물인 경우, 화학식 VIII의 화합물은 화학식 VIIIg의 화합물이다:
Figure 112009079319967-PCT00046
.
일단 화학식 VIII의 화합물이 제조되면, 이를 분리하거나 분리하지 않고서(즉, 동일 반응계 내에서) 환원-촉진 용매 속에서 환원제와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 형성한다:
화학식 IV
Figure 112009079319967-PCT00047
위의 화학식 IV에서,
R2 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "환원제"는 화합물로부터의 산소원자의 상실, 화합물에 의한 전자의 증가 또는 화합물의 산화수(산화 상태)의 감소를 촉진시키는 시약을 나타낸다. 광범위한 적합한 환원제가 본 발명의 방법을 실시하는 데 사용될 수 있다. 적합한 환원제의 비제한적인 목록은 NaBH4, KBH4, Ca(BH4)2, LiBH4 및 이 들의 혼합물을 포함한다. 몇몇 양태에서, 환원제는 KBH4, NaBH4 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 몇몇 양태에서, 환원제는 KBH4를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "환원-촉진 용매"는 화합물로부터의 산소원자의 상실, 화합물에 의한 전자의 증가 또는 화합물의 산화수(산화 상태)의 감소를 촉진시키는 용매를 나타낸다. 본 발명의 방법의 환원-촉진 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 펜탄올 및 이들의 혼합물과 같지만 이에 제한되지 않는 다수의 당업계에 인지되는 용매 중의 하나일 수 있다. 몇몇 양태에서, 환원-촉진 용매는 물, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 몇몇 양태에서, 환원-촉진 용매는 메탄올을 포함한다.
몇몇 양태에서, 환원제 및 화학식 VIII의 화합물은 약 1:1 내지 약 2:1의 몰 비를 갖는다. 몇몇 양태에서, 환원제가 KBH4인 경우, 화학식 VIII의 화합물에 대한 KBH4의 몰 비는 약 1.5:1이다. 몇몇의 이러한 양태에서, 환원-촉진 용매는 메탄올을 포함한다.
몇몇 양태에서, 반응 단계 d)는 약 30℃ 내지 약 80℃의 온도에서 약 8시간내에 수행할 수 있다. 몇몇 양태에서, 온도는 약 6O℃ 미만이고, 반응 단계는 약 6시간 미만에서 실질적으로 완료된다.
몇몇 양태에서, 예를 들면, 무수 상태가 바람직한 경우, 환원제는, 예를 들면, LiAlH4, NaAlH4 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 이러한 양태에서, 환원-촉진 용매는, 예를 들면, 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
몇몇 양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVa의 화합물이다:
Figure 112009079319967-PCT00048
위의 화학식 IVa에서,
R2는 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVb의 화합물이다:
Figure 112009079319967-PCT00049
위의 화학식 IVb에서,
R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 예를 들면, 플로르페니콜이 목적하는 최종 생성물인 경우, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVc의 화합물이다:
Figure 112009079319967-PCT00050
.
일단 화학식 IV의 화합물이 제조되면, 이 화합물을 플로르페니콜 및 관련 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 사용할 수 있다. 따라서, 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 IV의 화합물을, 분리하거나 분리하지 않고서(즉, 동일 반응계 내에서), 유기 용매의 존재하에 불소화제로 불소화시켜 화학식 IX의 화합물을 형성함으로써 연장된다:
Figure 112009079319967-PCT00051
위의 화학식 IX에서,
R2 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 방법을 위해 적합한 불소화제는 나트륨 플루오라이드, 칼륨 플루오라이드, 세슘 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로-1-부탄설포닐 플루오라이드, 클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스-(테트라플루오로보레이트), N-(2-클 로로-1,1,2-트리플루오로에틸)디에틸아민, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)디메틸아민, N-(2-클로로-1,1,2-트리플오로에틸)디프로필아민, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)피롤리딘, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)-2-메틸피롤리딘, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)-4-메틸피페라진, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)-모르폴린, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)피페리딘, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민, (디에틸아미노) 황 트리플루오라이드, 비스-(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드, N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-프로판아민(이시카와 시약(Ishikawa Reagent)) 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
몇몇 양태에서, 불소화제는 N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-프로판아민을 포함한다. 몇몇 양태에서, 불소화제, 예를 들면, N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-프로판아민 및 화학식 IV의 화합물은 약 1:1 내지 약 2:1의 몰 비를 갖는다. 몇몇 양태에서, 화학식 IV의 화합물에 대한 N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-프로판아민의 몰 비는 약 1.5:1이다.
몇몇 양태에서, 불소화 단계는 약 80℃ 내지 약 110℃의 온도 및 약 60psi의 압력에서 실시된다.
몇몇 양태에서, 불소화 단계 동안 사용되는 유기 용매는 1,2-디클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 클로로벤젠, 염소화 탄화수소 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 몇몇 양태에서, 유기 용매는 메틸렌 클로라이드를 포함한다.
몇몇 양태에서, 화학식 IX의 화합물은 화학식 IXa의 화합물에 상응한다:
Figure 112009079319967-PCT00052
위의 화학식 IXa에서,
R2는 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 화학식 IX의 화합물은 화학식 IXb의 화합물에 상응한다:
Figure 112009079319967-PCT00053
위의 화학식 IXb에서,
R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 예를 들면, 플로르페니콜이 목적하는 최종 생성물인 경우, 화학식 IX의 화합물은 화학식 IXc의 화합물에 상응한다:
Figure 112009079319967-PCT00054
.
화학식 IX의 화합물을 제조한 후, 이를 분리하거나 분리하지 않고서(즉, 동일 반응계 내에서) 물 및 산 촉매 또는 염기성 촉매로 가수분해시켜 화학식 X의 화합물을 형성할 수 있다:
Figure 112009079319967-PCT00055
위의 화학식 X에서,
R1 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
광범위한 산 촉매가 본 발명의 방법을 실시하는 데 사용될 수 있다. 적합한 산 촉매의 비제한적인 목록은 무기 산, 예를 들면, 묽은 수성 염산, 황산, 질산, 인산 및 이들의 혼합물 뿐만 아니라 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔 설폰산 및 이들의 혼합물을 포함한다. 몇몇 양태에서, 산 촉매는 하나 이상의 무기 산과 하나 이상의 유기 산의 혼합물이다. 몇몇 양태에서, 산 촉매는 p-톨루엔 설폰산을 포함한다.
광범위한 염기성 촉매가 본 발명의 방법을 실시하는 데 사용될 수 있다. 적 합한 염기성 촉매의 비제한적인 목록은 무기 염기, 예를 들면, LiOH, NaOH, KOH, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, NH4OH 및 이들의 혼합물 뿐만 아니라 유기 염기, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 에톡사이드 및 이들의 혼합물을 포함한다. 몇몇 양태에서, 염기성 촉매는 하나 이상의 무기 염기와 하나 이상의 유기 염기의 혼합물이다. 몇몇 양태에서, 염기성 촉매는 NH4OH를 포함한다.
몇몇 양태에서, 가수분해 단계는 유기 용매, 물, 또는 유기 용매와 물의 혼합물 중의 화학식 IX의 화합물 및 산 촉매 또는 염기성 촉매를 사용하여 실시된다. 가수분해 단계에서 유용한 유기 용매의 비제한적인 목록은 아세톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물을 포함한다. 몇몇 양태에서, 유기 용매는 이소프로판올, 메틸렌 클로라이드 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 몇몇 양태에서, 유기 용매와 물의 혼합물은 메틸렌 클로라이드를 포함한다. 몇몇 양태에서, 약 0.5 내지 약 3몰당량의 물이 화학식 IX의 화합물 각 몰에 대해 사용된다. 몇몇 양태에서, 약 1 내지 약 2몰당량의 물이 화학식 IX의 화합물 각 몰에 대해 사용된다.
본 발명의 방법의 가수분해 단계는 약 100℃까지의 온도에서 수행될 수 있다. 즉, 가수분해는 약 100℃ 이하의 온도에서 수행된다. 몇몇 양태에서, 온도는 약 30℃ 미만이다.
본 발명의 방법의 몇몇 양태에서, 가수분해 단계는 화학식 IX의 화합물을 유 기 용매와 물의 혼합물 속에서 산 촉매 또는 염기성 촉매와 함께 약 100℃ 미만의 온도에서 가열함을 추가로 포함한다.
다른 적합한 가수분해 단계는 당업계의 통상의 숙련가들에게 자명할 것이다.
몇몇 양태에서, 화학식 X의 화합물은 화학식 Xa의 화합물에 상응한다:
Figure 112009079319967-PCT00056
위의 화학식 Xa에서,
R4는 앞에서 기재한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 화학식 X의 화합물은 화학식 Xb의 화합물에 상응한다:
Figure 112009079319967-PCT00057
위의 화학식 Xb에서,
R2는 앞에서 기재한 바와 같다.
몇몇 양태에서, 예를 들면, 플로르페니콜이 목적하는 최종 생성물인 경우, 화학식 X의 화합물은 화학식 I의 플로르페니콜에 상응한다:
화학식 I
Figure 112009079319967-PCT00058
본 발명의 방법의 몇몇 양태에서, 생성된 화학식 VI의 아미드 에스테르 화합물, 생성된 화학식 VII의 에스테르 옥사졸린 화합물, 생성된 화학식 VIII의 화합물, 생성된 화학식 IV의 화합물, 생성된 화학식 IX의 불소화 화합물, 생성된 화학식 X의 가수분해 화합물 또는 이들의 조합물을 분리한다. 몇몇 양태에서, 생성된 화합물 또는 이의 조합물을 분리하지 않는다(즉, 동일 반응계내에 있다).
화학식 X의 화합물을 제조한 후, 화학식 X의 화합물을 C1-10 알킬 모노알코올, C1-10 알킬 디알코올 또는 C1-10 알킬 트리알코올과 물의 혼합물로 임의로 정제하여 순수한 화학식 X의 화합물을 형성할 수 있다. C1-10 모노알코올의 비제한적인 목록은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 2급-부탄올, t-부탄올, 펜탄올 및 이들의 혼합물을 포함한다. C1-10 디알코올의 비제한적인 목록은 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함한다. C1-10 트리알코올의 비제한적인 예는 글리세린이다.
본 발명의 방법의 몇몇 양태에서, 정제 단계를 위한 C1-10 모노알코올은 이소프로판올을 포함한다. 본 발명의 방법의 몇몇 양태에서, 정제 단계를 위한 C1-10 디 알코올은 프로필렌 글리콜을 포함한다. 본 발명의 방법의 몇몇 양태에서, 정제 단계를 위한 C1-10 트리알코올은 글리세린을 포함한다. 몇몇 양태에서, 플로르페니콜이 목적하는 최종 생성물인 경우, 알콜과 물의 혼합물은 하나 이상의 C1-10 모노알코올을 포함한다. 이러한 몇몇 양태에서, 하나 이상의 C1-10 모노알코올은 이소프로판올이다.
몇몇 양태에서, 알코올(예를 들면, 이소프로판올) 및 물은 약 1:5 내지 약 5:1의 비로 존재한다. 몇몇 양태에서, 알코올 대 물의 비는 약 1:1이다. 몇몇 양태에서, 알코올은 이소프로판올을 포함하고, 이소프로판올 대 물 혼합물의 비는 약 1:1이다. 몇몇 양태에서, 화학식 X의 화합물 및 약 1:1 이소프로판올 및 물 혼합물은 약 1:1 내지 약 10:1의 중량 대 용적 비를 갖는다. 몇몇 양태에서, 화학식 X의 화합물 대 약 1:1 이소프로판올 및 물 혼합물의 중량 대 용적 비는 약 1:4.6이다.
본 발명의 방법의 정제 단계의 몇몇 양태에서, 화학식 X의 화합물을 약 1:1 이소프로판올 및 물 혼합물에 용해시키고(여기서, 화학식 X의 화합물 및 약 1:1 이소프로판올 및 물 혼합물은 약 1:4.6의 중량 대 용적 비를 갖는다), 혼합물의 환류점으로 가열시킨다. 생성된 용액을 활성탄 및 필터 조제로 여과하여 청정화시킨 다음 약 10℃ 내지 약 30℃로 냉각시켜 순수한 화학식 X의 결정화된 화합물을 수득한다. 본원에서 사용되는 용어 "순수한" 또는 "정제된"은 정제되지 않은 화합물에 비해 불순물의 수준이 감소되고 색상이 개선됨을 의미한다. 몇몇 양태에서, 용액 을 약 20℃ 내지 약 25℃로 냉각시켜 용액으로부터 화학식 X의 정제된 화합물을 결정화시킨다. 몇몇 양태에서, 용액으로부터 결정화된 화학식 X의 정제된 화합물은 플로르페니콜이다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 이의 산 부가염을 제공한다:
화학식 V
Figure 112009079319967-PCT00059
위의 화학식 V에서,
R2 및 R3은 앞에서 정의한 바와 같고, 단 R2가 메틸설포닐인 경우, R3은 CH3 또는 CH2CH3이 아니며, 화학식 V의 화합물이 산 부가염인 경우, 산 부가염은 HCl, HNO3, H2SO4, H3PO4 또는 아세트산 염이다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물 또는 이의 산 부가염을 제공한다:
화학식 VI
Figure 112009079319967-PCT00060
위의 화학식 VI에서,
R2는 메틸설포닐이고; R3은 CH3 또는 CH2CH3이고; R4는 CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고, 단 화학식 VI의 화합물이 산 부가염인 경우, 산 부가염은 HCl, HNO3, H2SO4, H3PO4 또는 아세트산 염이다. 이러한 몇몇 양태에서, R4는 CH2Cl이다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물 또는 이의 산 부가염을 제공한다:
화학식 VII
Figure 112009079319967-PCT00061
위의 화학식 VII에서,
R2, R3 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같고, 단 R2가 메틸설포닐이고 R4가 페닐인 경우, R3은 CH3 또는 CH2CH3이 아니고; 화학식 VI의 화합물이 산 부가염인 경우, 산 부가염은 HCl, HNO3, H2SO4, H3PO4 또는 아세트산 염이다. 이러한 몇몇 양태에서, R2는 메틸설포닐이고, R3은 CH3 또는 CH2CH3이며, R4는 CHCl2이다.
또한, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 산 부가염을 제공한다:
화학식 VIII
Figure 112009079319967-PCT00062
위의 화학식 VIII에서,
R2, R3 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같고, 단 R2가 메틸설포닐이고 R4가 페닐인 경우, R3은 CH3 또는 CH2CH3이 아니고; 화학식 VIII의 화합물이 산 부가염인 경우, 산 부가염은 HCl, HNO3, H2SO4, H3PO4 또는 아세트산 염이다. 이러한 몇몇 양태에서, R2는 메틸설포닐이고, R3은 CH3 또는 CH2CH3이고, R4는 CHCl2이다.
다음의 가상의 제조 실시예는 본 발명의 방법 및 화합물의 대표적인 예이다. 본 발명의 특정 양태에 따라 본 발명을 상세하게 기재하였지만, 다음의 실시예는 추가로 단지 본 발명을 예시하고 열거하는 역할을 하며, 본 발명의 유효 범위를 제한하거나 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1
(2R,3S) 에틸 2-(디클로로아세트아미도)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-하이드록 시-프로파노에이트 (화합물 VIg)의 제조
트리에틸아민(약 2.1g, 0.0210moles)을 함유하는 메탄올(약 75ml.) 중의 (2R,3S) 에틸 2-아미노-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-하이드록시-프로파노에이트(화합물 II)(5g, 0.01740moles)를 약 0℃ 내지 약 10℃에서 디클로로아세틸 클로라이드(약 3.1g, 0.0210moles)와 반응시킬 수 있다. 메틸렌 클로라이드 및 물을 첨가하고, 유기 층을 분리하며, 유기 층을 물로 세척한 다음 용매를 증발시키고 건조시켜 (2R,3S) 에틸 2-(디클로로아세트아미도)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-하이드록시-프로파노에이트(화합물 VIg)를 수득할 수 있다.
실시예 2
에틸 2-(디클로로메틸)-4,5-디하이드로-5(R)-[4-(메틸설포닐)페닐]-4(R)-옥사졸카복실레이트(화합물 VIIg)의 제조
클로로포름(약 50ml) 중의 (2R,3S) 에틸 2-(디클로로아세트아미도)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-하이드록시-프로파노에이트(화합물 VIg)(약 5g, 0.0126moles)를 약 0℃ 내지 약 1O℃에서 티오닐 클로라이드(약 3.Og, 0.0252moles)와 반응시킬 수 있다. 트리에틸아민(약 5.1g, 0.0504moles) 및 물(약 100mL)을 가하고, 층을 분리하고, 유기 층을 추가의 물로 세척하고, 용매를 증발시킨 다음 건조시켜 에틸 2-(디클로로메틸)-4,5-디하이드로-5(R)-[4-(메틸설포닐)페닐]-4(R)-옥사졸카복실레이트(화합물 VIIg)를 수득할 수 있다.
실시예 3
에틸 2-(디클로로메틸)-4,5-디하이드로-5(R)-[4-(메틸설포닐)페닐]-4(S)-옥사졸카복실레이트(화합물 VIIIg)의 제조
나트륨 메톡사이드(약 0.7g, 0.0131moles)를 함유하는 메탄올(약 50mL) 중의 에틸 2-(디클로로메틸)-4,5-디하이드로-5(R)-[4-(메틸설포닐)페닐]-4(R)-옥사졸카복실레이트(화합물 VIIg)(약 5g, 0.0131moles)를 에피머화시킬 수 있다. 이어서, 염산으로 중화시키고, 메틸렌 클로라이드(약 200mL)를 첨가하며, 유기 층을 물로 추출하고, 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 에틸 2-(디클로로메틸)-4,5-디하이드로-5(R)-[4-(메틸설포닐)페닐]-4(S)-옥사졸카복실레이트(화합물 VIIIg)를 수득할 수 있다.
실시예 4
(4R,5R)-2-(디클로로메틸)-4,5-디하이드로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-옥사졸메탄올(화합물 IVc)의 제조
메탄올(약 50mL) 중의 에틸 2-(디클로로메틸)-4,5-디하이드로-5(R)-[4-(메틸설포닐)페닐]-4(S)-옥사졸카복실레이트(화합물 VIIIg)(약 5g, 0.0131moles)를 온도를 약 60℃ 미만으로 유지하면서 약 6시간에 걸쳐 수소화붕소칼륨(약 1.1g, 0.0204moles)과 반응시킬 수 있다. 약 1N HCl 및 물을 첨가하고, 생성된 고체를 여과하며, 물로 세척하고 건조시켜 (4R,5R)-2-(디클로로메틸)-4,5-디하이드로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-옥사졸메탄올(화합물 IVc)을 수득할 수 있다.
실시예 5
(4R,5R)-2-(디클로로메틸)-4,5-디하이드로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-옥사졸메탄올(화합물 IVc)의 제조
단계 1: 트리에틸아민(약 2.1g, 0.0210moles)을 함유하는 메탄올(약 75mL) 중의 (2R,3S) 에틸 2-아미노-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-하이드록시-프로파노에이트(화합물 II)(약 5g, 0.01740moles)를 약 0℃ 내지 약 10℃에서 디클로로아세틸 클로라이드(약 3.1g, 0.0210moles)와 반응시켜 (2R,3S) 에틸 2-(디클로로아세트아미도)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-하이드록시-프로파노에이트(화합물 VIg)를 형성할 수 있으며, 이는 후속 단계에서 분리하지 않고서 사용된다.
단계 2: 메탄올을 증발시키고, 메틸렌 클로라이드로 대체하며, 약 0℃ 내지 약 10℃로 냉각시키고, 티오닐 클로라이드(약 4.1g, 0.0348moles)를 약 2시간 동안 교반하면서 가한 다음 얼음과 물의 혼합물을 첨가하고, 유기 층을 분리하며, 포화 NaHCO3 및 물로 세척하여 에틸 2-(디클로로메틸)-4,5-디하이드로-5(R)-[4-(메틸설포닐)페닐]-4(R)-옥사졸카복실레이트(화합물 VIIg)을 수득할 수 있으며, 이는 후속 단계에서 분리하지 않고서 사용된다.
단계 3: 메틸렌 클로라이드를 증발시키고, 메탄올로 대체하며, 나트륨 메톡사이드(약 0.9g, 0.0174moles)를 가하고, 염산으로 중화시켜 에틸 2-(디클로로메틸)-4,5-디하이드로-5(R)-[4-(메틸설포닐)페닐]-4(S)-옥사졸카복실레이트(화합물 VIIIg)를 동일 반응계내에서 수득할 수 있다.
단계 4: 동일 반응계내에서 화합물 VIIIg에 수소화붕소칼륨(약 1.4g, 0.0261moles)을 온도를 약 6O℃ 미만으로 유지하면서 약 6시간에 걸쳐 교반하면서 가할 수 있다. 이어서, 약 1N HCl 및 물을 가하고, 생성된 고체를 여과하며, 물로 세척하고 건조시켜 (4R,5R)-2-(디클로로메틸)-4,5-디하이드로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-옥사졸메탄올(화합물 IVc)을 수득할 수 있다.
실시예 6
플로르페니콜(화합물 I)의 제조
N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-프로판아민(약 5g, 0.0224moles)를 함유하는 메틸렌 클로라이드 중의 (4R,5R)-2-(디클로로메틸)-4,5-디하이드로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-옥사졸메탄올(화합물 IVc)(약 5g, 0.0148moles)을 약 95℃ 내지 약 100℃에서 반응시켜 (4S,5R)-2-(디클로로메틸)-4-(플루오로메틸)-4,5-디하이드로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-옥사졸(화합물 IXc)을 동일 반응계내에서 생성할 수 있다. 약 25℃ 미만으로 냉각시키고, 물(약 0.4g, 0.0222moles) 및 수산화암모늄(약 0.0237moles)을 가하며, 생성된 고체를 여과하고, 이소프로판올 및 물로 세척한 다음 건조시켜 플로르페니콜(화합물 I)을 수득할 수 있다.
실시예 7
플로르페니콜의 정제
실시예 6의 플로르페니콜(화합물 I)(약 25g, 0.0700moles)을 환류하에 물(약 60mL) 및 이소프로판올(약 60mL)에 용해시켜 혼합물을 제공할 수 있다. 숯을 가한 후, 여과에 의해 청정화하고, 약 20℃ 내지 약 25℃로 냉각시키며, 고체를 여과하고, 약 1:1 물/이소프로판올(약 20mL)로 세척한 다음 혼합물을 건조시켜 순수한 플로르페니콜(화합물 I)을 수득할 수 있다.
본원 및 첨부된 청구의 범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는, 명세서에 달리 나타내지 않는 한, 복수형을 포함함을 주지해야 한다. 당해 특허 문서에 언급된 각각의 특허, 특허원, 기술 논문 및 보고서, 정부, 무역 및 산업 공보, 책 및 상기한 공보를 포함한 인쇄된 공보는 전문이 본원에 참고로 인용되는 것으로 의도된다.
당해 기술분야의 숙련가들이 인지하는 바와 같이, 발명의 취지를 벗어나지 않으면서 발명의 양태에 다수의 변화 및 수정이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변화는 발명의 범위내에 드는 것으로 의도된다.

Claims (141)

  1. a) 화학식 V의 화합물 또는 이의 산 부가염을 아미드-촉진 화합물을 갖는 아미드-형성 용매 속에서 아미드-촉진 시약(amide-promoting reagent)과 반응시켜 화학식 VI의 에스테르 아미드 화합물을 형성하는 단계;
    b) 화학식 VI의 화합물을 옥사졸린-촉진 화합물의 존재하에 옥사졸린-형성 용매 속에서 옥사졸린-촉진 시약과 반응시켜 화학식 VII의 에스테르 옥사졸린 화합물을 형성하는 단계;
    c) 화학식 VII의 화합물을 키랄 중심-역전 용매(chiral center-inverting solvent) 속에서 키랄 중심-역전 염기와 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 단계; 및
    d) 화학식 VIII의 화합물을 환원-촉진 용매 속에서 환원제와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 IV의 옥사졸린-보호된 아미노디올 화합물 또는 이의 산 부가염의 제조방법:
    화학식 IV
    Figure 112009079319967-PCT00063
    위의 화학식 IV에서,
    R2는 수소, 메틸티오, 메틸설폭시, 메틸설포닐, 플루오로메틸티오, 플루오로메틸설폭시, 플루오로메틸설포닐, 니트로, 플루오로, 브로모, 클로로, 아세틸, 벤질, 페닐, 할로 치환된 페닐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 아르알킬, C2-6 아르알케닐 또는 C2-6 헤테로사이클릭 그룹이고;
    R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 디할로알킬, C1-6 트리할로알킬, CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2F, CHF2, CF3, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로할로알킬, C3-8 사이클로디할로알킬, C3-8 사이클로트리할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 아르알킬, C2-6 아르알케닐, C2-6 헤테로사이클릭, 벤질 또는 페닐 알킬이고, 여기서, 페닐 알킬의 페닐은 1개 또는 2개의 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환될 수 있다.
    화학식 V
    Figure 112009079319967-PCT00064
    위의 화학식 V에서,
    R2는 앞에서 정의한 바와 같고;
    R3은 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 벤질, 페닐 또는 C1-6 알킬페닐이며,
    단, 화학식 V의 화합물이 산 부가염인 경우, 산 부가염은 HCl, HNO3, H2SO4, H3PO4 또는 아세트산 염이다.
    화학식 VI
    Figure 112009079319967-PCT00065
    위의 화학식 VI에서,
    R2, R3 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
    화학식 VII
    Figure 112009079319967-PCT00066
    위의 화학식 VII에서,
    R2, R3 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같고, 화학식 VI의 화합물과 비교하여, 역전된 상대적 입체화학이 비대칭 벤질성 탄소에 존재한다.
    화학식 VIII
    Figure 112009079319967-PCT00067
    위의 화학식 VIII에서,
    R2, R3 및 R4는 앞에서 정의한 바와 같고, 화학식 VII의 화합물과 비교하여, 역전된 상대적 입체화학이 비대칭 α-카보닐 탄소에 존재한다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 메틸티오, 메틸설폭시 또는 메틸설포닐인 방법.
  3. 제2항에 있어서, R2가 메틸설포닐인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R3이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸 또는 펜틸인 방법.
  5. 제4항에 있어서, R3이 메틸 또는 에틸인 방법.
  6. 제5항에 있어서, R3이 에틸인 방법.
  7. 제6항에 있어서, R4가 CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2F, CHF2 또는 CF3인 방법.
  8. 제7항에 있어서, R4가 CH2Cl, CHCl2 또는 CCl3인 방법.
  9. 제8항에 있어서, R4가 CHCl2인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 화학식 Va의 화합물 또는 이의 산 부가염인 방법:
    화학식 Va
    Figure 112009079319967-PCT00068
    위의 화학식 Va에서,
    R3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 Va의 화합물이 산 부가염인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 산 부가염이 HCl 염인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 화학식 Vb의 화합물 또는 이의 산 부가염인 방법:
    화학식 Vb
    Figure 112009079319967-PCT00069
    .
  14. 제13항에 있어서, 화학식 Vb의 화합물이 산 부가염인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 산 부가염이 HCl 염인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 화학식 Vc의 화합물 또는 이의 산 부가염인 방법:
    화학식 Vc
    Figure 112009079319967-PCT00070
    .
  17. 제16항에 있어서, 화학식 Vc의 화합물이 산 부가염인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 산 부가염이 HCl 염인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 단계 a)의 아미드-촉진 시약이 화학식 R5COR4를 갖고, 여기서, R4가 제1항에서 정의한 바와 같고, R5가 할로 또는 C1-6 알콕시인 방법.
  20. 제19항에 있어서, R4가 CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고, R5가 Cl 또는 CH3O인 방법.
  21. 제20항에 있어서, R4가 CH2Cl, CHCl2 또는 CCl3인 방법.
  22. 제21항에 있어서, R4가 CHCl2인 방법.
  23. 제19항에 있어서, 아미드-촉진 시약이 CH3OCOCHCl2 또는 ClCOCHCl2인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 아미드-촉진 시약이 ClCOCHCl2인 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 플로르페니콜이 최종 생성물인 방법.
  26. 제1항에 있어서, 단계 a)의 아미드-형성 용매가 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 에테르, 톨루엔 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 아미드-형성 용매가 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  28. 제1항에 있어서, 단계 a)의 아미드-촉진 화합물이 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 트리메틸아민, 트리에틸아민, p-톨루엔 설폰산, 메탄설폰산, 아세트산, 염산, 황산, 질산, 인산 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 아미드-촉진 화합물이 트리에틸아민을 포함하는 방법.
  30. 제1항에 있어서, 단계 a)의 아미드-촉진 시약 및 화학식 V의 화합물이 약 1:1 내지 약 3:1의 몰 비를 갖는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 아미드-촉진 시약이 ClCOCHCl2이고, ClCOCHCl2 대 화학식 V의 화합물의 몰 비가 약 1.2 내지 약 1.5 대 약 1인 방법.
  32. 제30항에 있어서, 아미드-촉진 화합물이 트리에틸아민이고, 트리에틸아민 대 화학식 V의 화합물의 몰 비가 약 1.2 내지 약 1.5 대 약 1인 방법.
  33. 제30항에 있어서, 아미드-촉진 화합물이 트리에틸아민이고, 트리에틸아민 대 화학식 V의 화합물의 산 부가염의 몰 비가 약 2:1 내지 약 5:1인 방법.
  34. 제1항에 있어서, 단계 a)가 약 -25℃ 내지 약 25℃의 온도를 갖는 방법.
  35. 제30항에 있어서, 단계 a)가 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도를 갖는 방법.
  36. 제1항에 있어서, 화학식 VI의 화합물이 화학식 VIa의 화합물인 방법:
    화학식 VIa
    Figure 112009079319967-PCT00071
    위의 화학식 VIa에서,
    R2 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  37. 제1항에 있어서, 화학식 VI의 화합물이 화학식 VIb의 화합물인 방법:
    화학식 VIb
    Figure 112009079319967-PCT00072
    위의 화학식 VIb에서,
    R2 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  38. 제1항에 있어서, 화학식 VI의 화합물이 화학식 VIc의 화합물인 방법:
    화학식 VIc
    Figure 112009079319967-PCT00073
    위의 화학식 VIc에서,
    R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  39. 제1항에 있어서, 화학식 VI의 화합물이 화학식 VId의 화합물인 방법:
    화학식 VId
    Figure 112009079319967-PCT00074
    위의 화학식 VId에서,
    R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  40. 제1항에 있어서, 화학식 VI의 화합물이 화학식 VIe의 화합물인 방법:
    화학식 VIe
    Figure 112009079319967-PCT00075
    위의 화학식 VIe에서,
    R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  41. 제1항에 있어서, 화학식 VI의 화합물이 화학식 VIf의 화합물인 방법:
    화학식 VIf
    Figure 112009079319967-PCT00076
    위의 화학식 VIf에서,
    R3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  42. 제1항에 있어서, 화학식 VI의 화합물이 화학식 VIg의 화합물인 방법:
    화학식 VIg
    Figure 112009079319967-PCT00077
    .
  43. 제42항에 있어서, 플로르페니콜이 최종 생성물인 방법.
  44. 제1항에 있어서, 단계 b)의 옥사졸린-촉진 시약이 티오닐 클로라이드, 삼염화인, 오염화인, 삼브롬화인, 삼요오드화인, 옥시염화인, p-톨루엔설포닐 클로라이드, p-브로모설포닐 클로라이드, p-니트로벤젠설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드, 노나플루오로부탄설포닐 클로라이드, 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐 클로라이드 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 화학식 VI의 화합물 및 단계 b)의 옥사졸린-촉진 시약이 화학식 VII의 화합물을 형성하는 방법:
    화학식 VII
    Figure 112009079319967-PCT00078
    위의 화학식 VII에서,
    R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, 화학식 VI의 화합물과 비교하여, 역전된 상대적 입체화학이 비대칭 벤질성 탄소에 존재한다.
  46. 제45항에 있어서, 옥사졸린-촉진 시약이 티오닐 클로라이드를 포함하는 방법.
  47. 제45항에 있어서, 플로르페니콜이 최종 생성물인 방법.
  48. 제1항에 있어서, 단계 b)의 옥사졸린-형성 용매가 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 에테르, 톨루엔 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 옥사졸린-형성 용매가 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  50. 제1항에 있어서, 단계 b)의 옥사졸린-촉진 화합물이 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 피리딘, 트리메틸아민, 트리에틸아민 또는 이들의 혼합물을 포함하 는 방법.
  51. 제1항에 있어서, 단계 b)의 옥사졸린-촉진 시약 및 화학식 VI의 화합물이 약 1:1 내지 약 6:1의 몰 비를 갖는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 몰 비가 약 2:1인 방법.
  53. 제51항에 있어서, 옥사졸린-촉진 화합물이 트리에틸아민을 포함하고, 트리에틸아민 대 옥사졸린-촉진 시약의 몰 비가 약 1:1 내지 3:1인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 몰 비가 약 2:1인 방법.
  55. 제1항에 있어서, 단계 b)가 약 -25℃ 내지 약 25℃의 온도를 갖는 방법.
  56. 제54항에 있어서, 온도가 약 0℃ 내지 약 10℃인 방법.
  57. 제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 화학식 VIIa의 화합물인 방법:
    화학식 VIIa
    Figure 112009079319967-PCT00079
    위의 화학식 VIIa에서,
    R2 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  58. 제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 화학식 VIIb의 화합물인 방법:
    화학식 VIIb
    Figure 112009079319967-PCT00080
    위의 화학식 VIIb에서,
    R2 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  59. 제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 화학식 VIIc의 화합물인 방법:
    화학식 VIIc
    Figure 112009079319967-PCT00081
    위의 화학식 VIIc에서,
    R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  60. 제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 화학식 VIId의 화합물인 방법:
    화학식 VIId
    Figure 112009079319967-PCT00082
    위의 화학식 VIId에서,
    R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  61. 제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 화학식 VIIe의 화합물인 방법:
    화학식 VIIe
    Figure 112009079319967-PCT00083
    위의 화학식 VIIe에서,
    R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  62. 제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 화학식 VIIf의 화합물인 방법:
    화학식 VIIf
    Figure 112009079319967-PCT00084
    위의 화학식 VIIf에서,
    R3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  63. 제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 화학식 VIIg의 화합물인 방법:
    화학식 VIIg
    Figure 112009079319967-PCT00085
    .
  64. 제63항에 있어서, 플로르페니콜이 최종 생성물인 방법.
  65. 제1항에 있어서, 단계 c)의 키랄 중심-역전 염기가 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  66. 제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물 및 단계 c)의 키랄 중심-역전 염기가 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 방법:
    화학식 VIII
    Figure 112009079319967-PCT00086
    위의 화학식 VIII에서,
    R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, 화학식 VII의 화합물과 비교하 여, 역전된 상대적 입체화학이 비대칭 α-카보닐 탄소에 존재한다.
  67. 제1항에 있어서, 단계 c)의 키랄 중심-역전 용매가 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 에테르, 톨루엔 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  68. 제66항에 있어서, 키랄 중심-역전 용매가 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  69. 제1항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물이 화학식 VIIIa의 화합물인 방법:
    화학식 VIIIa
    Figure 112009079319967-PCT00087
    위의 화학식 VIIIa에서,
    R2 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  70. 제1항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물이 화학식 VIIIb의 화합물인 방법:
    화학식 VIIIb
    Figure 112009079319967-PCT00088
    위의 화학식 VIIIb에서,
    R2 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  71. 제1항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물이 화학식 VIIIc의 화합물인 방법:
    화학식 VIIIc
    Figure 112009079319967-PCT00089
    위의 화학식 VIIIc에서,
    R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  72. 제1항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물이 화학식 VIIId의 화합물인 방법:
    화학식 VIIId
    Figure 112009079319967-PCT00090
    위의 화학식 VIIId에서,
    R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  73. 제1항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물이 화학식 VIIIe의 화합물인 방법:
    화학식 VIIIe
    Figure 112009079319967-PCT00091
    위의 화학식 VIIIe에서,
    R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  74. 제1항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물이 화학식 VIIIf의 화합물인 방법:
    화학식 VIIIf
    Figure 112009079319967-PCT00092
    위의 화학식 VIIIf에서,
    R3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  75. 제1항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물이 화학식 VIIIg의 화합물인 방법:
    화학식 VIIIg
    Figure 112009079319967-PCT00093
    .
  76. 제75항에 있어서, 플로르페니콜이 최종 생성물인 방법.
  77. 제1항에 있어서, 환원-촉진 용매 속에서 화학식 VIII의 화합물 및 단계 d)의 환원제가 화학식 IV의 화합물을 형성하는 방법:
    화학식 IV
    Figure 112009079319967-PCT00094
    위의 화학식 IV에서,
    R2 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  78. 제77항에 있어서, 환원제가 NaBH4, KBH4, Ca(BH4)2, LiBH4 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  79. 제78항에 있어서, 환원제가 KBH4, NaBH4 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  80. 제79항에 있어서, 환원제가 KBH4를 포함하는 방법.
  81. 제77항에 있어서, 환원-촉진 용매가 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 펜탄올 및 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  82. 제81항에 있어서, 환원-촉진 용매가 물, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  83. 제82항에 있어서, 환원-촉진 용매가 메탄올을 포함하는 방법.
  84. 제77항에 있어서, 단계 d)의 환원제 및 화학식 VIII의 화합물이 약 1:1 내지 약 2:1의 몰 비를 갖는 방법.
  85. 제84항에 있어서, 환원제가 KBH4이고, KBH4 대 화학식 VIII의 화합물의 몰 비가 약 1.5:1인 방법.
  86. 제77항에 있어서, 환원-촉진 용매가 메탄올을 포함하는 방법.
  87. 제77항에 있어서, 반응 단계 d)가 약 30℃ 내지 약 80℃의 온도에서 약 8시간내에 수행되는 방법.
  88. 제87항에 있어서, 온도가 약 6O℃ 미만이고, 단계 b)가 약 6시간 미만내에 실질적으로 완료되는 방법.
  89. 제1항에 있어서, 환원제가 LiAlH4, NaAlH4 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  90. 제89항에 있어서, 환원-촉진 용매가 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  91. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 화학식 IVa의 화합물인 방법:
    화학식 IVa
    Figure 112009079319967-PCT00095
    위의 화학식 IVa에서,
    R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  92. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 화학식 IVb의 화합물인 방법:
    화학식 IVb
    Figure 112009079319967-PCT00096
    위의 화학식 IVb에서,
    R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  93. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 화학식 IVc의 화합물인 방법:
    화학식 IVc
    Figure 112009079319967-PCT00097
    .
  94. 제93항에 있어서, 플로르페니콜이 최종 생성물인 방법.
  95. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물을 유기 용매의 존재하에서 불소화제로 불소화시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 IX
    Figure 112009079319967-PCT00098
    위의 화학식 IX에서,
    R2 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  96. 제95항에 있어서, 불소화제가 나트륨 플루오라이드, 칼륨 플루오라이드, 세슘 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로-1-부탄설포닐 플루오라이드, 클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스-(테트라플루오로보레이트), N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)디에틸아민, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)디메틸아민, N-(2-클로로-1,1,2-트리플오로에틸)디프로필아민, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)피롤리딘, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)-2-메틸피롤리딘, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)-4-메틸피페라진, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)-모르폴린, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)피페리딘, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민, (디에틸아미노) 황 트리플루오라이드, 비스-(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드, N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-프로판아민 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  97. 제96항에 있어서, 불소화제가 N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-프로판아민인 방법.
  98. 제96항에 있어서, 불소화제 및 화학식 IV의 화합물이 약 1:1 내지 약 2:1의 몰 비를 갖는 방법.
  99. 제98항에 있어서, 불소화제가 N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-프로판아민인 방법.
  100. 제99항에 있어서, N,N-디에틸-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-프로판아민 대 화학식 IV의 화합물의 몰 비가 약 1.5:1인 방법.
  101. 제95항에 있어서, 불소화 단계가 약 80℃ 내지 약 110℃의 온도 및 약 60psi의 압력에서 수행되는 방법.
  102. 제95항에 있어서, 불소화 단계의 유기 용매가 1,2-디클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 클로로벤젠, 염소화 탄화수소 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  103. 제95항에 있어서, 유기 용매가 메틸렌 클로라이드를 포함하는 방법.
  104. 제95항에 있어서, 화학식 IX의 화합물이 화학식 IXa의 화합물에 상응하는 방법:
    화학식 IXa
    Figure 112009079319967-PCT00099
    위의 화학식 IXa에서,
    R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  105. 제95항에 있어서, 화학식 IX의 화합물이 화학식 IXb의 화합물에 상응하는 방법:
    화학식 IXb
    Figure 112009079319967-PCT00100
    위의 화학식 IXb에서,
    R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  106. 제95항에 있어서, 화학식 IX의 화합물이 화학식 IXc의 화합물에 상응하는 방법:
    화학식 IXc
    Figure 112009079319967-PCT00101
    .
  107. 제95항에 있어서, 화학식 IX의 화합물을 산 촉매 또는 염기성 촉매 및 물로 가수분해시켜 화학식 X의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 X
    Figure 112009079319967-PCT00102
    위의 화학식 X에서,
    R2 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  108. 제107항에 있어서, 화학식 X의 화합물이 플로르페니콜인 방법.
  109. 제107항에 있어서, 산 촉매가 하나 이상의 무기 산, 하나 이상의 유기 산 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  110. 제108항에 있어서, 산 촉매가 묽은 수성 염산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔 설폰산 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  111. 제110항에 있어서, 산 촉매가 p-톨루엔 설폰산을 포함하는 방법.
  112. 제107항에 있어서, 염기성 촉매가 하나 이상의 무기 염기, 하나 이상의 유기 염기 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  113. 제112항에 있어서, 염기성 촉매가 LiOH, NaOH, KOH, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, NH4OH, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 에톡사이드 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  114. 제112항에 있어서, 염기성 촉매가 NH4OH를 포함하는 방법.
  115. 제107항에 있어서, 가수분해 단계가 약 10O℃ 이하의 온도에서 수행되는 방법.
  116. 제115항에 있어서, 온도가 약 30℃ 미만인 방법.
  117. 제107항에 있어서, 가수분해 단계가 화학식 IX의 화합물을 산 촉매 또는 염기성 촉매 및 물과 함께 약 100℃ 미만의 온도에서 가열함을 추가로 포함하는 방법.
  118. 제107항에 있어서, 약 0.5 내지 약 3몰당량의 물이 화학식 IX의 화합물 각 몰에 대해 사용되는 방법.
  119. 제107항에 있어서, 약 1 내지 약 2몰당량의 물이 화학식 IX의 화합물 각 몰에 대해 사용되는 방법.
  120. 제1항에 있어서, 화학식 X의 화합물이 화학식 Xa의 화합물에 상응하는 방법:
    화학식 Xa
    Figure 112009079319967-PCT00103
    위의 화학식 Xa에서,
    R4는 제1항에 기재한 바와 같다.
  121. 제1항에 있어서, 화학식 X의 화합물이 화학식 Xb의 화합물에 상응하는 방법:
    화학식 Xb
    Figure 112009079319967-PCT00104
    위의 화학식 Xb에서,
    R2는 제1항에 기재한 바와 같다.
  122. 제120항에 있어서, 화학식 X의 화합물이 플로르페니콜인 방법.
  123. 제120항에 있어서, 화학식 X의 화합물을 정제하여 정제된 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  124. 제123항에 있어서, 정제 단계가 C1-10 알킬 모노알코올, C1-10 알킬 디알코올 또는 C1-10 알킬 트리알코올과 물의 혼합물을 사용함을 포함하는 방법.
  125. 제124항에 있어서, 혼합물이 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 2급-부탄올, t-부탄올, 펜탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  126. 제125항에 있어서, 혼합물이 이소프로판올 및 물을 포함하는 방법.
  127. 제126항에 있어서, 이소프로판올 및 물 혼합물이 약 1:5 내지 약 5:1의 비를 갖는 방법.
  128. 제127항에 있어서, 이소프로판올 대 물의 비가 약 1:1인 방법.
  129. 제128항에 있어서, 화학식 X의 화합물 및 약 1:1 이소프로판올과 물 혼합물이 약 1:1 내지 약 10:1의 중량 대 용적 비를 갖는 방법.
  130. 제129항에 있어서, 화학식 IX의 화합물 대 약 1:1 이소프로판올과 물 혼합물 의 중량 대 용적 비가 약 1:4.6인 방법.
  131. 제130항에 있어서, 정제 단계가 1:1 이소프로판올 및 물 혼합물의 환류점인 용해 온도를 갖는 방법.
  132. 제123항에 있어서, 정제 단계가 약 10℃ 내지 약 30℃의 냉각 온도를 사용하여 결정화된 화학식 X의 화합물을 수득함을 포함하는 방법.
  133. 제132항에 있어서, 냉각 온도가 약 2O℃ 내지 약 25℃인 방법.
  134. 제132항에 있어서, 화학식 X의 화합물이 플로르페니콜인 방법.
  135. 화학식 V의 화합물 또는 이의 산 부가염:
    화학식 V
    Figure 112009079319967-PCT00105
    위의 화학식 V에서,
    R2 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같고, 단 R2가 메틸설포닐인 경우, R3은 CH3 또는 CH2CH3이 아니며, 화학식 V의 화합물이 산 부가염인 경우, 산 부가염은 HCl, HNO3, H2SO4, H3PO4 또는 아세트산 염이다.
  136. 화학식 VI의 화합물 또는 이의 산 부가염:
    화학식 VI
    Figure 112009079319967-PCT00106
    위의 화학식 VI에서,
    R2는 메틸설포닐이고; R3은 CH3 또는 CH2CH3이고; R4는 CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고, 단 화학식 VI의 화합물이 산 부가염인 경우, 산 부가염은 HCl, HNO3, H2SO4, H3PO4 또는 아세트산 염이다.
  137. 제136항에 있어서, R3이 CH3 또는 CH2CH3이고, R4가 CHCl2인 화합물.
  138. 화학식 VII의 화합물 또는 이의 산 부가염:
    화학식 VII
    Figure 112009079319967-PCT00107
    위의 화학식 VII에서,
    R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고;
    단 R2가 메틸설포닐이고 R4가 페닐인 경우, R3은 CH3 또는 CH2CH3이 아니고;
    화학식 VI의 화합물이 산 부가염인 경우, 산 부가염은 HCl, HNO3, H2SO4, H3PO4 또는 아세트산 염이다.
  139. 제138항에 있어서, R2가 메틸설포닐이고, R3이 CH3 또는 CH2CH3이고, R4가 CHCl2인 화합물.
  140. 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 산 부가염:
    화학식 VIII
    Figure 112009079319967-PCT00108
    위의 화학식 VIII에서,
    R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고;
    단 R2가 메틸설포닐이고 R4가 페닐인 경우, R3은 CH3 또는 CH2CH3이 아니고;
    화학식 VIII의 화합물이 산 부가염인 경우, 산 부가염은 HCl, HNO3, H2SO4, H3PO4 또는 아세트산 염이다.
  141. 제140항에 있어서, R2가 메틸설포닐이고, R3이 CH3 또는 CH2CH3이고, R4가 CHCl2인 화합물.
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