CN110330463B - 一种氟苯尼考中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟苯尼考中间体的制备方法，该方法使用环合物噁唑啉为起始原料，经氯化亚砜氯化再经氟化钾氟化后成功将氟原子引入，开发出制备氟苯尼考中间体氟化物噁唑啉的新型工艺合成方法。本发明工艺简单，原材料投入低，产品收率高，具有很强的市场竞争力。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体技术领域，特别是涉及一种氟苯尼考中间体的制备方法。
背景技术
氟苯尼考是新一代氯霉素类广谱抗生素，可用于治疗革兰氏阳性、革兰氏阴性和立克次体引起的感染，在临床医疗及农业上有着广泛的用途。氟苯尼考的合成工艺路线比较多，大部分合成都是从初始物到中间体再到氟苯尼考成品的过程。
专利US5382673介绍了一种使用D-苏式对甲砜基苯基丝氨酸乙酯经硼氢化钾还原、二氯乙腈环合,反应得到环合物噁唑啉(也称为(4R,5R)-2-(1,1—二氯甲基)-4-羟甲基一5-(4一甲砜基苯基)-4,5一噁唑啉)。环合物噁唑啉经Ishikawa试剂氟化,然后水解制得氟苯尼考。该工艺收率可以达到82.1％，但是制作流程较为复杂，首先在反应釜中加入二氯甲烷与二乙胺均匀后，10℃以下缓慢通入六氟丙烯，室温搅拌18小时得到氟化试剂，其次才能将环合物噁唑啉与lshikawa试剂在100℃左右氟化2小时回收溶剂；将产物加到醋酸钠、异丙醇水溶液中,回流4小时,水解后回收溶剂,浓缩、结晶、离心,精制而得成品。该工艺对工设备具有较高要求，而且反应时间较长。另一方面环合物噁唑啉在与氟化剂反应的同时会生成酰胺，这样对后续的生产极为不利。
专利CN103304505A同样使用环合物噁唑啉为起始反应物，该工艺也使用Ishikawa试剂氟化，但加大了二氯甲烷的用量，氟化完成回收二氯甲烷后经碱溶液水洗后制取氟苯尼考。该工艺尽管有效改变了氟苯尼考的颜色及杂质含量，但是相对应的增加了一些工艺投资，过程增多，且未改变用Ishikawa试剂氟化的方法，仍然不能令人满意。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种氟苯尼考中间体的制备方法。该方法提供一种以环合物噁唑啉为起始反应物制备氟苯尼考中间体氟化物噁唑啉的方法，较大程度的实现了对氟原子利用，具有流程简单，高效利用的特点，市场前景广阔。
本发明的原理是：以US5382673专利中得到的环合物噁唑啉((4R,5R)-2- (1,1—二氯甲基)-4-羟甲基-5-(4-甲砜基苯基)-4,5一噁唑啉)为起始反应物，先向其中加入氯化亚砜，用氯原子将环合物噁唑啉的羟基取代，再向其中加入氟化钾，从而成功实现氟化。该工艺先使羟基变为一个易于离去的基团，再氟化制取氟化物噁唑啉((4S,5R)-2-(1,1—二氯甲基)-4-氟甲基-5-(4- 甲砜基苯基)-4,5一噁唑啉)，省却了以往通过二乙胺与六氟丙烯制备lshikawa 试剂的复杂过程。
第一步使用氯化亚砜进行氯代反应：
第二步使用氟化钾进行取代反应：
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种氟苯尼考中间体的制备方法，包括以下步骤：
a.将环合物噁唑啉以摩尔比1:15～25的比例溶入溶剂二氯甲烷中，在温度控制在10℃～20℃条件下，缓慢滴加氯化亚砜，控制环合物噁唑啉与氯化亚砜的摩尔比为1:1.3～1.5，生成中间产物；
b.制造特制氟化钾：将氟化钾溶于甲醇中(氟化钾和甲醇的摩尔比为1:8～ 16)，在60℃～70℃条件中加热回流1小时后，再于25℃～35℃条件下减压(真空度小于-0.08MPa)回收甲醇，制备的氟化钾于100℃的真空箱中干燥7小时，得到蓬松的特制氟化钾成品；
c.将步骤a得到的中间产物与步骤b得到的特制氟化钾以摩尔比为1:1.1～ 1.3混合，在10℃～50℃的条件下反应0.5～1.5小时，反应结束后，回收二氯甲烷后得到氟化物噁唑啉(制备氟苯尼考用的中间体)。
优选的，所述的步骤a中环合物噁唑啉与二氯甲烷摩尔比1:15；温度控制在15℃；环合物与氯化亚砜的摩尔比为1:1.4。
优选的，所述的步骤b中氟化钾:甲醇的摩尔比为1:12；在65℃条件中加热回流1小时后，再于30℃减压(真空度小于-0.08MPa)回收甲醇。
优选的，所述的步骤c中中间产物与特制氟化钾的摩尔比为1:1.2；反应温度为30℃；反应时间为1.0小时。
优选的，所述的步骤c中二氯甲烷的回收为常压回收二氯甲烷；或者先常压回收二氯甲烷，待回收温度升高到60℃～70℃再减压(真空度小于-0.08MPa) 回收。因为常压回收的二氯甲烷回收率不能得到很好的保证，因此，更优选为采用先常压，后减压的方法进行回收。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1.本发明提供一种制备氟苯尼考中间体的新方法，使用环合物噁唑啉为起始原料，经氯化亚砜氯化再经氟化钾氟化后成功将氟原子引入，开发出制备氟化物噁唑啉的新型工艺合成方法。
2.本发明工艺较大程度的实现了对氟原子的利用，同时又避免了制备 Ishikawa试剂的复杂过程。引入的副产物较少，在氯化过程中会产生氯化氢和二氧化硫气体，相比较于使用Ishikawa试剂作为氟化剂产生的酰胺，本工艺的副产物处理相对容易。
3.本发明使用氟化钾作为氟化剂相对减少了氟化剂的原料投入费用；具有很强的市场竞争力。
总之，本发明提供了一种制备氟苯尼考中间体的新方法，该方法工艺简单，原材料投入低，产品收率高，具有很强的市场竞争力。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例一：
特制氟化钾的制造：称取58克氟化钾溶于480毫升甲醇中，在65℃条件中加热回流1小时后，再于30℃条件下减压回收甲醇，制备的氟化钾于100℃的真空箱中干燥7小时，得到蓬松的棉絮状特制氟化钾成品，该成品有效的增加了氟化钾的比表面积，因此增加了极大的增加了氟化钾的活性(其它实施例省略此制造方法)。
取10g制得的环合物噁唑啉，再取50.25g二氯甲烷，搅拌，使环合物溶解在二氯甲烷中，再将4.57g氯化亚砜滴加在环合物的二氯甲烷溶液中，期间保持温度在15℃，保温反应90min。再将特制氟化钾2.06g加入其中于30℃保温反应一小时，反应完毕，回收二氯甲烷，先常压回收二氯甲烷，温度升高到65℃再减压回收，由此得到氟化物噁唑啉(也称为(4S,5R)-2-(1,1—二氯甲基)-4- 氟甲基-5-(4-甲砜基苯基)-4,5一噁唑啉)，质量收率为96.0％。
实施例二：
取10g制得的环合物噁唑啉，再取50.25g二氯甲烷，搅拌，使环合物溶解在二氯甲烷中，再将4.93g氯化亚砜滴加在环合物的二氯甲烷溶液中，期间保持温度在15℃，保温反应90min。再将特制氟化钾2.06加入其中于30℃保温反应一小时，反应完毕，回收二氯甲烷，先常压回收二氯甲烷，温度升高到65℃再减压回收，由此得到氟化物噁唑啉，质量收率为96.2％。
实施例三：
取10g制得的环合物噁唑啉，再取50.25g二氯甲烷，搅拌，使环合物溶解在二氯甲烷中，再将5.28g氯化亚砜滴加在环合物的二氯甲烷溶液中，期间保持温度在15℃，保温反应90min。再将特制氟化钾2.03g加入其中于30℃保温反应一小时，反应完毕，回收二氯甲烷，先常压回收二氯甲烷，温度升高到65℃再减压回收，由此得到氟化物噁唑啉，质量收率为96.1％。
实施例四：
取10g制得的环合物噁唑啉，再取50.25g二氯甲烷，搅拌，使环合物溶解在二氯甲烷中，再将4.93g氯化亚砜滴加在环合物的二氯甲烷溶液中，期间保持温度在10℃，保温反应90min。再将特制氟化钾2.03g加入其中于30℃保温反应一小时，反应完毕，回收二氯甲烷，先常压回收二氯甲烷，温度升高到65℃再减压回收，由此得到氟化物噁唑啉，质量收率为95.5％。
实施例五：
取10g制得的环合物噁唑啉，再取50.25g二氯甲烷，搅拌，使环合物溶解在二氯甲烷中，再将4.93g氯化亚砜滴加在环合物的二氯甲烷溶液中，期间保持温度在20℃，保温反应90min。再将特制氟化钾2.03g加入其中于30℃保温反应一小时，反应完毕，回收二氯甲烷，先常压回收二氯甲烷，温度升高到65℃再减压回收，由此得到氟化物噁唑啉，质量收率为95.8％。
实施例六：
取10g制得的环合物噁唑啉，再取50.25g二氯甲烷，搅拌，使环合物溶解在二氯甲烷中，再将4.93g氯化亚砜滴加在环合物的二氯甲烷溶液中，期间保持温度在15℃，保温反应90min。再将特制氟化钾1.89g加入其中于30℃保温反应一小时，反应完毕，回收二氯甲烷，先常压回收二氯甲烷，温度升高到65℃再减压回收，由此得到氟化物噁唑啉，质量收率为96.0％。
实施例七：
取10g制得的环合物噁唑啉，再取50.25g二氯甲烷，搅拌，使环合物溶解在二氯甲烷中，再将4.93g氯化亚砜滴加在环合物的二氯甲烷溶液中，期间保持温度在15℃，保温反应90min。再将特制氟化钾2.23g加入其中于30℃保温反应一小时，反应完毕，回收二氯甲烷，先常压回收二氯甲烷，温度升高到65℃再减压回收，由此得到氟化物噁唑啉，质量收率为96.2％。
实施例八：
取10g制得的环合物噁唑啉，再取50.25g二氯甲烷，搅拌，使环合物溶解在二氯甲烷中，再将4.93g氯化亚砜滴加在环合物的二氯甲烷溶液中，期间保持温度在15℃，保温反应90min。再将特制氟化钾2.06g加入其中于50℃保温反应一小时，反应完毕，回收二氯甲烷，先常压回收二氯甲烷，温度升高到65℃再减压回收，由此得到氟化物噁唑啉，质量收率为94.8％。
实施例九：
取10g制得的环合物噁唑啉，再取50.25g二氯甲烷，搅拌，使环合物溶解在二氯甲烷中，再将4.93g氯化亚砜滴加在环合物的二氯甲烷溶液中，期间保持温度在15℃，保温反应90min。再将特制氟化钾2.06g加入其中于10℃保温反应一小时，反应完毕，回收二氯甲烷，先常压回收二氯甲烷，温度升高到65℃再减压回收，由此得到氟化物噁唑啉，质量收率为94.3％。
实施例十：
取10g制得的环合物噁唑啉，再取50.25g二氯甲烷，搅拌，使环合物溶解在二氯甲烷中，再将4.93g氯化亚砜滴加在环合物的二氯甲烷溶液中，期间保持温度在15℃，保温反应90min。再将特制氟化钾2.06g加入其中于30℃保温反应半小时，反应完毕，回收二氯甲烷，先常压回收二氯甲烷，温度升高到65℃再减压回收，由此得到氟化物噁唑啉，质量收率为95.7％。
实施例十一：
取10g制得的环合物噁唑啉，再取50.25g二氯甲烷，搅拌，使环合物溶解在二氯甲烷中，再将4.93g氯化亚砜滴加在环合物的二氯甲烷溶液中，期间保持温度在15℃，保温反应90min。再将特制氟化钾2.06g加入其中于30℃保温反应一个半小时，反应完毕，回收二氯甲烷，先常压回收二氯甲烷，温度升高到65℃再减压回收，由此得到氟化物噁唑啉，质量收率为96.0％。
其中：实施例1、2、3对比了环合物与氯化亚砜的投料摩尔比。从收率情况来看，当二者投料比为1:1.4时，基本已经氯化完全。
实施例2、4、5对比了氯化反应温度。当温度在15℃时反应获得的收率最高，氯化反应对温度比较敏感，控制好温度是保证反应成功的关键。
实施例2、6、7对比环合物与氟化钾投料比。二者比例达到1:1.2时，氟化基本完全，增加氟化钾的投料反而会对原料造成浪费。
实施例2、8、9对比保温反应温度。从实验数据来看保温反应温度应控制在30℃左右，较高温度与较低温度都不利于氟化反应的进行。
实施例2、10、11对比保温反应时间。小试保温反应1小时可以满足氟化反应的需要，延长保温时间半小时对反应造成的影响不大。
各实施例数据如表1所示：
表1本发明各实施例数据总汇
应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (5)
1.一种氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.将环合物噁唑啉以摩尔比1:15～25的比例溶入溶剂二氯甲烷中，在温度控制在10℃～20℃条件下，缓慢滴加氯化亚砜，控制环合物噁唑啉与氯化亚砜的摩尔比为1:1.3～1.5，生成中间产物；
b.制造特制氟化钾：以氟化钾和甲醇的摩尔比为1: 8～16的比例将氟化钾溶于甲醇中，在60℃～70℃条件中加热回流1小时后，再于25℃～35℃条件下减压回收甲醇，制备的氟化钾于100℃的真空箱中干燥7小时，得到特制氟化钾成品；
c.将步骤a得到的中间产物与步骤b得到的特制氟化钾以摩尔比为1:1.1～1.3混合，在10℃～50℃的条件下反应0.5～1.5小时，反应结束后，回收二氯甲烷后得到氟化物噁唑啉；
所述环合物噁唑啉为(4R, 5R) -2- (1, 1-二氯甲基)-4-羟甲基-5- (4-甲砜基苯基)-4, 5-噁唑啉；所述氟化物噁唑啉为(4S, 5R) -2- (1, 1-二氯甲基)-4-氟甲基-5-(4-甲砜基苯基)-4, 5-噁唑啉。
2.如权利要求1所述的氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤a中环合物噁唑啉与二氯甲烷摩尔比1:15；温度控制在15℃；环合物噁唑啉与氯化亚砜的摩尔比为1:1.4。
3.如权利要求1所述的氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤b中氟化钾:甲醇的摩尔比为1:12；在65℃条件中加热回流1小时后，再于30℃减压至真空度小于-0.08MPa条件下回收甲醇。
4.如权利要求1所述的氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤c中中间产物与特制氟化钾的摩尔比为1:1.2；反应温度为30℃；反应时间为1.0小时。
5.如权利要求1所述的氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤c中二氯甲烷的回收为常压回收二氯甲烷；或者先常压回收二氯甲烷，待温度升高至60℃～70℃再减压至真空度小于-0.08MPa进行回收。
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Legal Events
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| CB02 | Change of applicant information | ||
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Address after: 261108 advanced manufacturing industrial park, Binhai Economic Development Zone, Weifang City, Shandong Province Applicant after: Shandong Guobang Pharmaceutical Co.,Ltd. Applicant after: Guobang Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Address before: 261108 Shandong Weifang Binhai Economic Development Zone advanced manufacturing Industrial Park incense Jiangxi 02131 Street Applicant before: SHANDONG GUOBANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Applicant before: GUOBANG MEDICINE CHEMICAL GROUP Co.,Ltd. |
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