CN103254103A - 氟化剂在制备氟苯尼考工艺中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氟化剂在制备氟苯尼考工艺中的应用，具体地说采用采用氟化剂和氟苯尼考中间体（4R,5R）-2-（二氯甲基）4,5-二氢-5-（4-甲砜苯基)-4-恶唑甲醇（5）或（4R,5R）-3-乙酰基-2,2-二甲基-4-羟甲基-5-（4-甲砜苯基）恶唑烷（6）进行氟化反应，然后水解获得，所述的氟化剂具有如下的结构式：
Description
技术领域
本发明涉及一种氟化剂在制备氟苯尼考工艺中的应用。
背景技术
氟苯尼考（florfenical,1）是美国Schering-Plough Animal Health公司研发并产业化的兽用抗菌药（Syriopoulou V.P.等,Antimicrob.Agents Chemother,1980,19,294.）。该化合物的作用机制是与细菌的70S核糖体的50S紧密结合，阻止细菌蛋白质的合成，从而起到杀菌效果。本药物具有广谱的抗菌活性，对其他一些抗菌素的耐药性（如氯霉素、甲砜霉素等）具有良好的拟制作用，可用于治疗革兰氏阴、阳性菌和力克次体的感染，对牛、猪、鸡特别是水产动物的细菌性呼吸道系统疾病有显著的疗效。而且由于该药物在动物体内代谢快，残留少，是个十分安全的兽用抗菌素，目前它的用量正在迅速扩大（余虹，李逐波。国内氟苯尼考的合成和开发进展。畜牧兽医科技信息,2007,（2）,14.）。
在氟苯尼考的制备工艺中，包括了一步伯羟基氟化的过程，在已发表的文章和专利中，基本上都是利用Ishikawa试剂（2）来实现的（USP：5382673,1995.；USP:4876352,1989.），该试剂具有制备简单，适用范围广，试验操作方便，产率适中的优点。但在大量制备氟苯尼考的工厂也碰到了氟化剂成本高和反应后副产四氟丙酰胺(3)综合利用难等问题。
发明内容
本发明涉及一种氟化剂在制备氟苯尼考工艺中的应用。
本发明在制备氟苯尼考工艺中开发了一种新的氟化试剂，对制备氟苯尼考的常用中间体的伯羟基进行氟化的一个方法。所述的氟化剂是四氟乙烯和二级胺的加成物（4），具有如下结构，其中取代基R可以是甲基（4a）、乙基（4b）和丙基（4c）.
本发明中分别对中间体（4R,5R）-2-（二氯甲基）4,5-二氢-5-（4-甲砜苯基)-4-恶唑甲醇（5）及（4R,5R）-3-乙酰基-2,2-二甲基-4-羟甲基-5-（4-甲砜苯基）恶唑烷（6）进行了氟化研究，取得了良好的结果。
具体地说，在有机溶剂中、80-110℃和0.5-0.9Mpa，氟苯尼考中间体和氟化剂反应30-60分钟；反应液在回流温度下和异丙醇水溶液进行水解反应1-2小时，得氟苯尼考：所述的氟苯尼考中间体和氟化剂的摩尔比为1:1-2；所述的氟苯尼考中间体是（4R,5R）-2-（二氯甲基）4,5-二氢-5-（4-甲砜苯基)-4-恶唑甲醇（5）或（4R,5R）-3-乙酰基-2,2-二甲基-4-羟甲基-5-（4-甲砜苯基）恶唑烷（6）；所述的氟苯尼考中间体、异丙醇和水的摩尔比为1：1-5：1-5。
本发明的氟化反应中所述的有机溶剂可以是苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙醚等
本发明的反应产物通常经过水洗涤和浓缩后处理纯化。
本氟化剂具有制备简单，价格便宜，由于氟化剂本身分子量小，所以用量少，而且副产物可以很方便地综合利用等优点。
具体实施方式
通过下述实施例可以进一步理解本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例1化合物5的氟化实验：
反应式：
典型操作步骤：
在1000毫升的带磁力搅拌的干净干燥高压釜中，依次加入化合物（5,50克,0.149摩尔），溶剂氯仿或二氯甲烷（150毫升）及0.238摩尔的氟化剂（4a，34.6克；4b，41.3克；4c，47.8克），拧紧高压釜及关闭所有阀门。开动搅拌控制转速在50-80转/分钟，慢慢加热到80-110℃，这时候体系压力在0.9Mpa以下，反应30-60分钟。停止加热，保持搅拌转速在30转/分钟，使体系温度降至室温后，开釜并将釜内料液转入水解反应瓶，开搅拌，慢慢加入(氟化钾8g水42g)氟化钾水溶液,继续反应1小时，停止反应。回收氯仿或二氯甲烷并减压蒸馏至干，然后加入(异丙醇120g水80g)异丙醇水溶液，回流1-2小时，减压回收异丙醇至锅中有结晶析出，加入175g水，冷却至10℃-室温，抽滤，滤饼用水洗涤pH6～7，甩干，得粗品氟苯尼考粗品，纯度94%。熔点151-154度（文献：152-154度），旋光：+17.8°(c,1.2,DMF)[文献值：17.9(c,1.2,DMF)]。
实验结果：
| 编号 | 氟化剂 | 产率（%） | 纯度（%） | 熔点(℃) | 旋光 |
| 1 | 4a | 52 | 82 | 147 | 17.4 |
| 2 | 4b | 67 | 94 | 152.8-154 | 17.8 |
| 3 | 4c | 63 | 92.4 | 152-153 | 17.7 |
实施例2化合物6的氟化实验：
反应式：
典型操作步骤：
在1000毫升的带磁力搅拌的干净干燥高压釜中，依次加入化合物（6,50克,0.153摩尔），溶剂二氯甲烷或苯（150毫升）及0.245摩尔的氟化剂（4a，35.6克；4b，41.5克；4c，48.2克），拧紧高压釜及关闭所有阀门。开动搅拌控制转速在50-80转/分钟，慢慢加热到80-110℃，这时候体系压力在0.7Mpa以下，反应30-60分钟。停止加热，保持搅拌转速在30转/分钟，使体系温度降至室温后，开釜并将釜内料液转入水解反应瓶，按实施例1方法处理后，得氟苯尼考粗品。反应结果见下表：
环合物6和氟化剂反应结果
| 编号 | 氟化剂 | 产率（%） | 纯度（%） | 熔点(℃) | 旋光 |
| 1 | 4a | 45 | 82 | 145 | 17 |
| 2 | 4b | 60 | 94 | 152.8-154 | 17.6 |
| 3 | 4c | 54 | 92.4 | 151-153 | 17.4 |
Claims (4)
1.一种氟化剂在制备氟苯尼考工艺中的应用，所述的氟化剂具有如下的结构式：其中，取代基R是甲基、乙基或丙基；所述的氟苯尼考是
2.如权利要求1所述的应用，其特征是在有机溶剂中、80-110℃和0.5-0.9Mpa，氟苯尼考中间体和氟化剂反应30-60分钟；反应液在回流温度下和异丙醇水溶液进行水解反应1-2小时，得氟苯尼考：所述的氟苯尼考中间体和氟化剂的摩尔比为1:1-2；所述的氟苯尼考中间体是（4R,5R）-2-（二氯甲基）4,5-二氢-5-（4-甲砜苯基)-4-恶唑甲醇（5）或（4R,5R）-3-乙酰基-2,2-二甲基-4-羟甲基-5-（4-甲砜苯基）恶唑烷（6）；所述的氟苯尼考中间体、异丙醇和水的摩尔比为1：1-5：1-5。
3.如权利要求2所述的应用，其特征是所述的反应产物经过水洗涤和浓缩。
4.如权利要求2所述的应用，其特征是所述的有机溶剂是苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、石油醚或乙醚。
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2013
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