CN104530128B - 一种磷酸特地唑胺二钠盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种磷酸特地唑胺二钠盐及其制备方法，属医药技术领域。该磷酸特地唑胺二钠盐的X-射线粉末衍射图在反射角2θ为12.2±0.2°，17.5±0.2°，19.7±0.2°，21.3±0.2°，24.7±0.2°，32.0±0.2°处有特征吸收峰，具有优良的稳定性、纯度，非常适合作为原料药用于冻干粉针制剂的生产。此外，本发明所述的磷酸特地唑胺二钠盐的制备方法简单易操作、反应条件温和、使用有机溶剂种类以及使用量小是一种绿色环保、易于产业化的创新方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物及其制备方法，尤其涉及一种恶唑烷酮类抗生素磷酸特地唑胺二钠盐，即3-[3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-吡啶基]苯基]-5-(羟基甲基)-2-恶唑烷酮磷酸酯二钠盐，及其制备方法，属医药技术领域。
背景技术
抗生素的广泛使用使得细菌的耐药性问题日益严重，新型抗耐药菌药物的研究已成为抗菌药物研究的主要方向。其中，首个全合成的恶唑烷酮类抗菌药物利奈唑胺已成功上市，并取得了良好的临床治疗效果。
磷酸特地唑胺(Tedizolid Phosphate)是由Dong-A Pharmaceutical研发的第二代恶唑烷酮类抗生素，授权Cubist Pharmaceuticals和Bayer进行商业化开发，获得FDA优先审评资格，并于2014年06月20日经FDA批准上市，商品名：Sivextro。尚未在中国上市。
Sivextro获批用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤软组织感染(ABSSSI)，旨在治疗严重或危及生命的感染。磷酸特地唑胺在体内迅速被磷酸酯酶水解为具有活性的前体药物特地唑胺，通过抑制细菌蛋白质合成而发挥药效。与利奈唑胺相比，具有更长的半衰期。
磷酸特地唑胺的III期临床研究试验中显示，其临床效果与利奈唑胺相当，有效率分别为78％和76％，在胃肠道和血小板减少方面的不良反应要比利奈唑胺少，耐药性的发生率也更低。有试验显示特地唑胺的耐受性也优于万古霉素。该产品同时具备静脉注射和口服剂型，方便了临床由静脉注射向口服转换。用法为每天一次共六天，比利奈唑胺的每天两次共十天的使用方式更方便，治疗周期缩短40％。
东亚制药在中国申请授权了化合物专利ZL200480037612.2，保护期于2024.12.17届满。2009年10月特留斯治疗学公司申请了制备方法专利CN200980140144.4还在实审中。2010年2月特留斯治疗学公司申请了游离酸的晶型专利CN201080014363.0在实审中，公开了游离酸的晶型I具有比二钠盐更稳定且不吸湿的优点，该技术方案提供了一种以重量计至少大约96％以上含量的结晶游离酸和结晶盐(二钠盐)，研究过程中发现二钠盐由于吸湿性强不稳定而不适合用于固体制剂，比如片剂的制备，但其溶解性很好，因此适合于静脉制剂的制备。将二钠盐溶液冻干来制备注射用无菌冻干粉，二钠盐极易溶解，有利于在无菌水中再溶解得到溶液，直接加入到静脉输液包中，输液包可含有等渗溶液如0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液，但是，由于现有技术中所公开的方法制备的二钠盐吸湿性强、稳定性差，因此，不利于冻干粉针制剂的制备，严重影响了制剂质量。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供一种磷酸特地唑胺二钠盐，该磷酸特地唑胺二钠盐吸湿性小，具有优良的稳定性与纯度；此外本发明进一步提供该磷酸特地唑胺二钠盐的制备方法。
本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
一种磷酸特地唑胺二钠盐，该磷酸特地唑胺二钠盐的X-射线粉末衍射图在反射角2θ为12.2±0.2°，17.5±0.2°，19.7±0.2°，21.3±0.2°，24.7±0.2°，32.0±0.2°处有特征吸收峰。
上述磷酸特地唑胺二钠盐，该磷酸特地唑胺二钠盐的X-射线粉末衍射图如图2所示。
上述磷酸特地唑胺二钠盐，该磷酸特地唑胺二钠盐的制备方法如下：
其中，所述磷酸特地唑胺与碱的摩尔比为1：2.5～3.5；所述碱选自Ph3CNa的乙醚溶液、EtONa的乙醇溶液或t-BuONa的叔丁醇溶液；所述磷酸特地唑胺与溶剂的重量g：体积ml比为1：10～15；所述溶剂选自异丙醇、乙醇或叔丁醇。
上述磷酸特地唑胺二钠盐，该磷酸特地唑胺二钠盐的制备方法如下：
(1)将磷酸特地唑胺与溶剂在室温下搅拌，逐渐加入碱进行反应，反应完毕，所得反应液备用；
(2)步骤(1)所得的反应液经后处理后，或直接向步骤(1)所得的经反应液中，加入活性炭脱色、抽滤、萃取，所得水相备用；
(3)向步骤(2)所得的水相中滴加有机溶剂，室温搅拌析晶，抽滤，有机溶剂淋洗，真空干燥得磷酸特地唑胺二钠盐；
其中，所述步骤(1)中的逐渐加入控制在30-40min，反应温度控制在40-45℃；所述步骤(2)中的后处理为抽滤，乙醇淋洗，得粗品，将粗品溶于纯化水中；所述步骤(2)中的萃取，使用二氯甲烷进行；所述步骤(3)中的有机溶剂与水相体积比为4：1；所述步骤(3)中的滴加有机溶剂，滴加速度为1～2小时；所述步骤(3)中的有机溶剂为乙醚或异丙醚。
一种上述磷酸特地唑胺二钠盐的制备方法，反应路线如下：
上述磷酸特地唑胺二钠盐的制备方法，所述磷酸特地唑胺与碱的摩尔比为1：2.5～3.5；所述碱选自Ph3CNa的乙醚溶液、EtONa的乙醇溶液或t-BuONa的叔丁醇溶液；所述磷酸特地唑胺与溶剂的重量g：体积ml比为1：10～15；所述溶剂选自异丙醇、乙醇或叔丁醇。
上述磷酸特地唑胺二钠盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)将磷酸特地唑胺与溶剂在室温下搅拌，逐渐加入碱进行反应，反应完毕，所得反应液备用；
(2)步骤(1)所得的反应液经后处理后，或直接向步骤(1)所得的经反应液中，加入活性炭脱色、抽滤、萃取，所得水相备用；
(3)向步骤(2)所得的水相中滴加有机溶剂，室温搅拌析晶，抽滤，有机溶剂淋洗，真空干燥得磷酸特地唑胺二钠盐。
上述磷酸特地唑胺二钠盐的制备方法，所述步骤(1)中的逐渐加入控制在30-40min，反应温度控制在40-45℃。
上述磷酸特地唑胺二钠盐的制备方法，所述步骤(2)中的后处理为抽滤，乙醇淋洗，得粗品，将粗品溶于纯化水中；所述步骤(2)中的萃取，使用二氯甲烷进行。
上述磷酸特地唑胺二钠盐的制备方法，所述步骤(3)中的有机溶剂与水相体积比为4：1；所述步骤(3)中的滴加有机溶剂，滴加速度为1～2小时；所述步骤(3)中的有机溶剂为乙醚或异丙醚。
本发明所述的磷酸特地唑胺二钠盐具有优良的稳定性、纯度，申请人对本发明所述的磷酸特地唑胺二钠盐进行了引湿性和纯度的测定。结果表明，本发明所述的磷酸特地唑胺二钠盐具有引湿性小、纯度高等特性，说明本发明所述的磷酸特地唑胺二钠盐非常适合作为原料药用于冻干粉针制剂的生产。此外，本发明所述的磷酸特地唑胺二钠盐的制备方法不仅使所制得的磷酸特地唑胺二钠盐具有优良的稳定性、纯度，而且方法本身具有简单易操作、反应条件温和、使用有机溶剂种类以及使用量小，因此，本发明所述的磷酸特地唑胺二钠盐的制备方法是一种绿色环保、易于产业化的创新方法。
附图说明
图1本发明实施例1所述的磷酸特地唑胺二钠盐的高效液相纯度谱图
图2本发明实施例1所述的磷酸特地唑胺二钠盐晶型的X-射线粉末衍射图谱
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但这些具体实施方式不对本发明构成任何限制。
实施例1本发明所述的磷酸特地唑胺二钠盐的制备
| 物料名称 | 分子量 | 投料量(g) | 摩尔数 | 摩尔比 |
| 磷酸特地唑胺 | 450 | 1 | 0.0022 | 1 |
| 三苯基甲基钠Ph3CNa | 266 | 1.55 | 0.0058 | 2.64 |
制备方法，包括如下步骤：
(1)向50ml的单口瓶中加入1g磷酸特地唑胺、15ml异丙醇室温搅拌，恒压滴液漏斗滴加15ml含1.55g Ph3CNa的乙醚溶液，40min滴加完毕，反应温度控制在40-45℃，反应过程中溶液逐渐由淡红色变为白色，TLC监测，2h后停止反应，所得反应液备用；
(2)步骤(1)所得的反应液加入0.1g活性炭脱色0.5h，抽滤，滤液用10ml二氯甲烷萃取2次，合并水相，所得水相备用；
(3)向步骤(2)所得的水相中滴加60ml乙醚，1h滴加完毕后，室温搅拌析晶0.5h，抽滤，10ml乙醚淋洗2次，真空干燥得磷酸特地唑胺二钠盐0.96g，收率87.45％。引湿增重1.2％，纯度99.91％，如图1所示。
本实施例1所得的磷酸特地唑胺二钠盐的X-射线粉末衍射图在反射角2θ为12.2±0.2°，17.5±0.2°，19.7±0.2°，21.3±0.2°，24.7±0.2°，32.0±0.2°处有特征吸收峰，如图2所述。
实施例2本发明所述的磷酸特地唑胺二钠盐的制备
| 物料名称 | 分子量 | 投料量(g) | 摩尔数 | 摩尔比 |
| 磷酸特地唑胺 | 450 | 2 | 0.0044 | 1 |
| 乙醇钠EtONa | 68 | 0.99 | 0.0146 | 3.32 |
制备方法，包括如下步骤：
(1)向50ml的单口瓶中加入2g磷酸特地唑胺、20ml乙醇室温搅拌，恒压滴液漏斗滴加10ml含0.99g EtONa的乙醇溶液，30min滴加完毕，反应温度控制在40-45℃，反应过程中溶液逐渐由淡黄色变为白色，TLC监测，2h原料消失后停止反应，所得反应液备用；
(2)步骤(1)所得的反应液，抽滤，乙醇淋洗得粗品2.20g，将粗品溶于25ml纯化水中搅拌溶解，加入0.2g活性炭脱色0.5h，抽滤，滤液用15ml二氯甲烷萃取2次，合并水相，所得水相备用；
(3)向步骤(2)所得的水相中滴加100ml异丙醚，1.5h滴加完毕后，室温搅拌析晶0.5h，抽滤，10ml乙醚淋洗2次，真空干燥得磷酸特地唑胺二钠盐1.99g，收率90.64％。引湿增重1.5％，纯度99.91％。
实施例3本发明所述的磷酸特地唑胺二钠盐的制备
| 物料名称 | 分子量 | 投料量(g) | 摩尔数 | 摩尔比 |
| 磷酸特地唑胺 | 450 | 2 | 0.0044 | 1 |
| 叔丁基醇钠t-BuONa | 96 | 1.29 | 0.0134 | 3.04 |
制备方法，包括如下步骤：
(1)向50ml的单口瓶中加入2g磷酸特地唑胺、25ml叔丁醇室温搅拌，恒压滴液漏斗滴加15ml含1.29g t-BuONa的叔丁醇溶液，40min滴加完毕，反应温度控制在40-45℃，反应过程中溶液逐渐由淡黄色变为白色，TLC监测，2h原料消失后停止反应，所得反应液备用；
(2)步骤(1)所得的反应液加入0.2g活性炭脱色0.5h，抽滤，滤液用15ml二氯甲烷萃取2次，合并水相，所得水相备用；
(3)向步骤(2)所得的水相中滴加100ml异丙醚，1.5h滴加完毕后，室温搅拌析晶0.5h，抽滤，10ml异丙醚淋洗2次，真空干燥得磷酸特地唑胺二钠盐2.07g，收率94.28％。引湿增重1.7％，纯度99.90％。
实施例4本发明所制备的磷酸特地唑胺二钠盐的稳定性测定
对比例为以专利200980140144.4实施例8中的方法制备的样品，该磷酸特地唑胺二钠盐晶型的X-射线粉末衍射显示其为非晶型，引湿增重16.6％。
实施例1-3和对比例进行加速试验，加速试验的条件为在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下，放置3个月。
表1加速试验
由表1可见：与对比例制备的样品相比，实施例1-3所制备的样品纯度更高，通过加速试验后，实施例1-3所制备的样品纯度降低得更慢，有关物增加的更慢，稳定性更好。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种磷酸特地唑胺二钠盐，其特征在于，该磷酸特地唑胺二钠盐的X-射线粉末衍射图如图2所示。
2.一种制备如权利要求1所述的磷酸特地唑胺二钠盐的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将磷酸特地唑胺与溶剂在室温下搅拌，逐渐加入碱进行反应，反应完毕，所得反应液备用；
(2)步骤(1)所得的反应液经后处理后，或直接向步骤(1)所得的反应液中，加入活性炭脱色、抽滤、萃取，所得水相备用；
(3)向步骤(2)所得的水相中滴加有机溶剂，室温搅拌析晶，抽滤，有机溶剂淋洗，真空干燥得磷酸特地唑胺二钠盐；
其中，所述步骤(1)中的逐渐加入控制在30-40min，反应温度控制在40-45℃；所述步骤(2)中的后处理为抽滤，乙醇淋洗，得粗品，将粗品溶于纯化水中；所述步骤(2)中的萃取，使用二氯甲烷进行；所述步骤(3)中的有机溶剂与水相体积比为4：1；所述步骤(3)中的滴加有机溶剂，滴加速度为1～2小时；所述步骤(3)中的有机溶剂为乙醚或异丙醚。
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