CN111153867B - 一种氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，解决了现有技术存在氟苯尼考中间体环合物噁唑啉氟化方法中，存在处理的难度大、收率低、且造成试剂大量的浪费与环境压力、不适于氟苯尼考的大批量生产的技术问题。本发明提供一种氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，氟化剂为N,N二甲基二氟甲基胺；氟苯尼考中间体环合物噁唑啉氟化工艺过程中产生的N,N二甲基甲酰胺(DMF)可与碳酰氟再次反应后，可以再次制得氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化反应所需要的氟化剂，实现了氟化试剂的再生，符合绿色化工要求，经济效益显著。本发明广泛应用于医药中间体技术领域。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体技术领域，特别是涉及一种氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法。
背景技术
氟苯尼考是新一代氯霉素类广谱抗生素，在临床医疗及农业上有着广泛的用途。环合物是合成氟苯尼考的关键中间体，氟苯尼考中间体环合物的化学名称：(4R,5R)-2-(二氯甲基)-4-羟甲基一5-(4一甲发砜基苯基)-4,5一噁唑啉)，其在合成氟苯尼考过程中必然需经过氟化过程。
现有专利US5382673中介绍了氟苯尼考中间体环合物噁唑啉(结构一)(也称为(4R,5R)-2-(二氯甲基)-4-羟甲基一5-(4一甲发砜基苯基)-4,5一噁唑啉)与lshikawa试剂反应完成氟化，进而水解、精制得到氟苯尼考成品。该工艺尽管可以成功完成氟化，但是氟化过程产生的N,N二乙基四氟丙酰胺是该工艺的一个很大缺陷：一方面：该酰胺可以经水夹带除去一部分，但是去除不干净，产品中残存的N,N二乙基四氟丙酰胺会溶解较多的氟苯尼考，增加后处理的难度，另一方面，萃取过后的N,N二乙基四氟丙酰胺很难处理，想要从里面继续拿回化工产品难度很大，N,N二甲基四氟乙胺不可再生利用，造成有机试剂大量的浪费与环境压力，不符合当今追求的绿色环保理念。
另外，专利US2009/0030246A1中也介绍了使用N,N二甲基四氟乙胺作为进料醇的氟化剂，可以成功制备出氟化物，并且可以实现N,N二甲基四氟乙胺的再生。该发明很好的利用了氟化过程产生的N,N二甲基二氟乙酰胺，但是在实际的氟苯尼考生产过程中，环合物噁唑啉与N,N二甲基四氟乙胺反应产生的N,N二甲基二氟乙酰胺，并不容易从氟化产物中去除，仍然需要通过水来把酰胺夹带出来，而且使用该氟化剂做出的氟苯尼考含量较低，黏性很大，不容易过滤，不适于氟苯尼考的大量生产。
所以随着人们在不对称催化领域的深入研究，提高反应转化率和实现绿色合成的成为关键技术，因此，开展一种氟苯尼考中间体环合物的氟化新方法的研究，对于探索氟苯尼考合成新工艺具有深远意义。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术的不足，提供一种以氟化过程反应条件温和，原子利用率高、三废少，后处理工艺简单，产物收率高，且实现氟化试剂的循环利用，适合工业生产的，符合当今追求的绿色环保节能理念的氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法。
本发明解决技术问题所采用的技术方案是：本发明提供一种氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，氟化剂为N,N二甲基二氟甲基胺。
优选的，氟化剂的制备方法为：由碳酰氟(氟光气)，在-10℃条件下，缓慢充入到N,N二甲基甲酰胺(DMF)中，制得氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺。
优选的，具体包括以下步骤：先将氟苯尼考中间体环合物噁唑啉(结构一)溶入溶剂二氯甲烷中，然后缓慢加入氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺，保温氟化反应，反应完毕后，取氟化料液，分离回收溶剂后，得到所需的氟化物(结构二)。
优选的，其还包括：将反应后经真空分离回收氟化料液中的N,N二甲基甲酰胺(DMF)，经氟化剂的制备方法，再生出氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺，从而实现氟化剂的循环利用。
优选的，氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺的加入温度控制在10～20℃。
优选的，氟苯尼考中间体环合物噁唑啉(结构一)与氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺的投料摩尔比为1:1.1～1.3。
优选的，保温氟化反应条件为：在40℃～80℃条件下保温反应5～15h。
优选的，反应完毕后，需经降温至40℃以下后，再取氟化料液。
优选的，氟苯尼考中间体环合物噁唑啉(结构一)与溶剂二氯甲烷的投料摩尔比为1:5～15。
本发明的有益效果：
(1)本发明氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，提供一种氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的新氟化方法，具体为使用碳原子数更少的N,N二甲基二氟甲基胺为氟化试剂，使氟化过程条件温和，原子利用率高、三废少，在一定程度避免了现有技术中使用lshikawa试剂需要高温氟化对所需的氟化物造成破坏，使产物收率高、后处理工艺简单，且实现氟化试剂的循环利用，适合工业生产，符合当今追求的绿色环保节能理念。
(2)本发明氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，氟苯尼考中间体环合物噁唑啉氟化工艺过程中产生的N,N二甲基甲酰胺(DMF)可与碳酰氟再次反应后，可以再次制得氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化反应所需要的氟化剂，从而实现了氟化试剂的再生，节能环保，符合绿色化工要求，成本低，经济效益显著。
(3)总之，本发明氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，工艺在成功实现氟化的同时，最大程度的对氟化副产物N,N二甲基甲酰胺(DMF)的二次可循环利用，实现了工业化循环利用，很好的解决了现代化企业发展过程中面临的经济与环境的双重矛盾。
附图说明：
图1本发明氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的结构式(结构一)；
图2本发明氟苯尼考中间体环合物噁唑啉氟化后得到所需的氟化物的结构式(结构二)。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。本发明中所使用的方法如无特殊规定，均为常规的生产方法；所使用的原料，如无特殊规定，均为常规的市售产品。
实施例01：
氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法中，氟化剂为N,N二甲基二氟甲基胺的制备方法为：由碳酰氟(氟光气)，在-10℃条件下，缓慢充入到DMF中，制得氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺。
实施例1：
氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，具体包括以下步骤：取30g氟苯尼考中间体环合物噁唑啉(结构一)于反应釜中，先向其中加入75.36g溶剂二氯甲烷，冷却至15℃后，加入实施例01制得的氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺9.28g，加料完毕后开始升温，待温度升到60℃后保温反应10h，反应完毕，降温至40℃以下后，再泄压，取氟化料液，直接高真空分离回收溶剂后，得到所需的氟化物(结构二)，摩尔收率95.5％(该收率为对应环合物的收率)。
实施例2：
氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，具体包括以下步骤：取30g氟苯尼考中间体环合物噁唑啉(结构一)于反应釜中，先向其中加入75.36g溶剂二氯甲烷，冷却至15℃后加入实施例01制得的氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺10.1g，加料完毕开始升温，待温度升到60℃后保温反应10h，反应完毕，降温至40℃以下后，再泄压，取氟化料液，直接高真空分离回收溶剂后，得到所需的氟化物(结构二)，摩尔收率97.4％(该收率为对应环合物的收率)。
实施例3：
氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，具体包括以下步骤：取30g氟苯尼考中间体环合物噁唑啉(结构一)于反应釜中，先向其中加入75.36g溶剂二氯甲烷，冷却至15℃后加入实施例01制得的氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺11g，加料完毕开始升温，待温度升到60℃后保温反应10h，反应完毕，降温至40℃以下后，再泄压，取氟化料液，直接高真空分离回收溶剂后，得到所需的氟化物(结构二)，摩尔收率97.3％(该收率为对应环合物的收率)。
实施例4：
氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，具体包括以下步骤：取30g氟苯尼考中间体环合物噁唑啉(结构一)于反应釜中，先向其中加入75.36g溶剂二氯甲烷，冷却至10℃后加入实施例01制得的氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺10.1g，加料完毕开始升温，待温度升到60℃后保温反应10h，反应完毕，降温至40℃以下后，再泄压，取氟化料液，直接高真空分离回收溶剂后，得到所需的氟化物(结构二)，摩尔收率97.1％(该收率为对应环合物的收率)。
实施例5：
氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，具体包括以下步骤：取30g氟苯尼考中间体环合物噁唑啉(结构一)于反应釜中，先向其中加入75.36g溶剂二氯甲烷，冷却至20℃后加入实施例01制得的氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺10.1g，加料完毕开始升温，待温度升到60℃后保温反应10h，反应完毕，降温至40℃以下后，再泄压，取氟化料液，直接高真空分离回收溶剂后，得到所需的氟化物(结构二)，摩尔收率96.4％(该收率为对应环合物的收率)。
实施例6：
氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，具体包括以下步骤：取30g氟苯尼考中间体环合物噁唑啉(结构一)于反应釜中，先向其中加入75.36g溶剂二氯甲烷，冷却至15℃后加入实施例01制得的氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺10.13g，加料完毕开始升温，待温度升到40℃后保温反应10h，反应完毕，降温至40℃以下后，再泄压，取氟化料液，直接高真空分离回收溶剂后，得到所需的氟化物(结构二)，摩尔收率95％(该收率为对应环合物的收率)。
实施例7：
氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，具体包括以下步骤：取30g氟苯尼考中间体环合物噁唑啉(结构一)于反应釜中，先向其中加入75.36g溶剂二氯甲烷，冷却至15℃后加入实施例01制得的氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺10.09g，加料完毕开始升温，待温度升到80℃后保温反应10h，反应完毕，降温至40℃以下后，再泄压，取氟化料液，直接高真空分离回收溶剂后，得到所需的氟化物(结构二)，摩尔收率96％(该收率为对应环合物的收率)。
实施例8：
氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，具体包括以下步骤：取30g氟苯尼考中间体环合物噁唑啉(结构一)于反应釜中，先向其中加入75.36g溶剂二氯甲烷，冷却至15℃后加入实施例01制得的氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺10.11g，加料完毕开始升温，待温度升到60℃后保温反应5h，反应完毕，降温至40℃以下后，再泄压，取氟化料液，直接高真空分离回收溶剂后，得到所需的氟化物(结构二)，摩尔收率95.7％(该收率为对应环合物的收率)。
实施例9：
氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，具体包括以下步骤：取30g氟苯尼考中间体环合物噁唑啉(结构一)于反应釜中，先向其中加入75.36g溶剂二氯甲烷，冷却至15℃后加入实施例01制得的氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺10.13g，加料完毕开始升温，待温度升到60℃后保温反应15h，反应完毕，降温至40℃以下后，再泄压，取氟化料液，直接高真空分离回收溶剂后，得到所需的氟化物(结构二)，摩尔收率97.6％(该收率为对应环合物的收率)。
实施例10：
氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，具体包括以下步骤：取30g氟苯尼考中间体环合物噁唑啉(结构一)于反应釜中，先向其中加入38g溶剂二氯甲烷，冷却至15℃后加入实施例01制得的氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺10.12g，加料完毕开始升温，待温度升到60℃后保温反应10h，反应完毕，降温至40℃以下后，再泄压，取氟化料液，直接高真空分离回收溶剂后，得到所需的氟化物(结构二)，摩尔收率96.5％(该收率为对应环合物的收率)。
实施例11：
氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，具体包括以下步骤：取30g氟苯尼考中间体环合物噁唑啉(结构一)于反应釜中，先向其中加入113g溶剂二氯甲烷，冷却至15℃后加入实施例01制得的氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺10.11g，加料完毕开始升温，待温度升到60℃后保温反应10h，反应完毕，降温至40℃以下后，再泄压，取氟化料液，直接高真空分离回收溶剂后，得到所需的氟化物(结构二)，摩尔收率97.2％(该收率为对应环合物的收率)。
本发明的实施例1-实施例12氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法中，实验数据结果统计如下：
由以上实验数据结果可知：
本发明实施例1,2,3对比环合物与氟化剂的投料比，由实验数据结果可以得到氟苯尼考中间体环合物噁唑啉与氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺的摩尔投料比为1:1.2时，其收率为最优值，此时既能保证反应充分，又可以节省氟化剂原料。
本发明实施例2,4,5对比了氟化前期起始投料温度，在温度稍低的情况下会对氟化试剂形成一定保护，所以不宜在较高温度下投入氟化剂。
实施例2,6,7对比氟化反应温度实验数据结果可以，温度过高或者过低都不利于氟化反应的进行，所以控制氟化反应温度10℃～20℃条件下有利于反应的进行。
本发明实施例2,8,9对比保温反应时间，从实验数据结果来看氟化反应在10h左右基本已经反应完全，较长时间保温对氟化反应收率无较大影响。
本发明实施例2,10,11对比氟苯尼考中间体环合物噁唑啉与溶剂二氯甲烷投料比可知，二氯甲烷投料多少会对氟化反应的压力造成一定影响，进而影响氟化反应效果；氟化反应控制在氟苯尼考中间体环合物噁唑啉与二氯甲烷摩尔投料比1:10的比例下进行时，其收率最优。
另外，还可以进一步将实施例1-实施例12氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法中，反应后经高真空回收氟化料液中N,N二甲基甲酰胺(DMF)，再经实施例01的制备方法，制成实施例1-实施例12氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法中的氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺，从而实现氟化试剂的循环利用。
另外，本发明氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，提供一种氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的新氟化方法，具体为使用碳原子数更少的N,N二甲基二氟甲基胺为氟化试剂，使氟化过程条件温和，一定程度避免了现有技术中使用lshikawa试剂需要高温氟化，对所需的氟化物造成破坏，使产物收率高、后处理工艺简单，且实现氟化试剂的循环利用，符合当今追求的绿色环保节能理念。
本发明氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，氟苯尼考中间体环合物噁唑啉氟化工艺过程中产生的N,N二甲基甲酰胺(DMF)可与碳酰氟再次反应后，可以再次制得氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化反应所需要的氟化剂，从而实现了氟化试剂的再生，符合绿色化工要求，经济效益显著。
综上所述，本发明氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，反应条件温和，原子利用率高、三废少、操作简便，成本低，适合工业生产，符合当今追求的环保节能理念，与现有技术相比，具有显著的进步。工艺在成功实现氟化的同时，最大程度的对氟化副产物N,N二甲基甲酰胺(DMF)的二次可循环利用，实现了工业化循环利用，很好的解决了现代化企业发展过程中面临的经济与环境的双重矛盾。
惟以上所述者，仅为本发明的具体实施例而已，当不能以此限定本发明实施的范围，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (5)
1.一种氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，其特征在于，包括以下步骤：先将氟苯尼考中间体环合物噁唑啉溶入溶剂二氯甲烷中，然后温度控制在10～20℃缓慢加入所述氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺，在40℃～80℃条件下保温反应5～15h，反应完毕后，取氟化料液，分离回收溶剂后，得到所需的氟化物；所述噁唑啉的结构式如下：
所述氟化物的结构式如下：
所述氟苯尼考中间体环合物噁唑啉与氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺的投料摩尔比为1:1.1～1.3。
2.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，其特征在于，所述氟化剂的制备方法为：由碳酰氟，在-10℃条件下，缓慢充入到N,N二甲基甲酰胺中，制得氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺。
3.根据权利要求2所述的一种氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，其特征在于，其还包括：将反应后经真空分离回收氟化料液中的N,N二甲基甲酰胺，经所述氟化剂的制备方法，再生出氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺，从而实现氟化剂的循环利用。
4.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，其特征在于，所述反应完毕后，需经降温至40℃以下后，再取氟化料液。
5.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，其特征在于，所述氟苯尼考中间体环合物噁唑啉与溶剂二氯甲烷的投料摩尔比为1:5～15。
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| GR01 | Patent grant | ||
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