JP2010529016A - フロルフェニコールへの中間体として有用なオキサゾリン保護アミノジオール化合物を調製するための方法 - Google Patents

Abstract

式ＩＶのオキサゾリン保護アミノジオール化合物を調製する方法が開示される。これらの化合物は、フロルフェニコールおよび関連化合物を調製するための方法において有用な中間体である。本発明は、エステルアミドおよびエステルオキサゾリン化合物からオキサゾリン保護アミノジオール化合物を調製するための方法に関する。本発明は、より効率的でコストを削減する方法を可能にする、出発材料としての式Ｖの化合物から式ＩＶのオキサゾリン保護アミノジオール化合物を形成するための重要な処理上の利点を提供する。

Description

本発明は、エステルアミドおよびエステルオキサゾリン化合物からオキサゾリン保護アミノジオール化合物を調製するための方法に関する。これらの化合物は、フロルフェニコールおよび関連化合物を調製するための方法において有用な中間体である。

（発明の背景）
フロルフェニコールは、式Ｉの広域スペクトル抗生物質である。

これは、獣医学において、グラム陽性およびグラム陰性の両方の細菌ならびにリケッチア感染症の治療のための幅広い用途を有する。フロルフェニコールは、２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル］−アセトアミドまたは［Ｒ−（Ｒ^＊，Ｓ^＊）］−２，２−ジクロロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル］アセトアミドとしても知られている。

参照によりその開示が本明細書に組み込まれる特許文献１は、式ＩＩのフロルフェニコール中間体［式中、Ｒ_１はフェニルまたはジクロロメチルである］の合成およびフロルフェニコールを作製するための方法におけるそれらの使用を記載している。

参照によりその開示が本明細書に組み込まれる、特許文献２、非特許文献１および特許文献３は、式ＩＩＩの（２Ｒ，３Ｓ）−エチル−２−アミノ−３−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオネートからの、式ＩＩのフロルフェニコール中間体［式中、Ｒ_１はフェニルである］の調製を記載している。

米国特許第５，６６３，３６１号明細書 特開昭５０−１４８３２６号公報 中国特許出願公開第１３２６９２６号明細書

Ｃｌａｒｋら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１年、８９１〜８９４頁

（発明の概要）
上述の方法の主な欠点は、フロルフェニコールが所望の最終生成物である場合、フロルフェニコールを生成するためにいくつかの追加ステップをとらねばならないことである。第一に、式ＩＩの化合物［式中、Ｒ_１がフェニルである場合］をフッ素化させなくてはならず、第二に、フェニルオキサゾリン保護基を除去し、得られた等モルの安息香酸廃棄物を処分しなくてはならず、第三に、得られた化合物をアシル化してフロルフェニコールを生成しなくてはならない。この非効率的な方法は、高い生産コストおよび廃棄物処分コストをもたらす。本発明は、これらの欠陥に対処するものである。

出願人らは、驚くべきことに、より効率的でコストを削減する方法を可能にする、出発材料としての式Ｖの化合物から式ＩＶのオキサゾリン保護アミノジオール化合物を形成するための重要な処理上の利点を今や見出した。故に、本発明は、フロルフェニコール、その類似体、エステルアミド、エステルオキサゾリンおよびそれらに関係するオキサゾリン中間体を調製するための効率的かつ経済的な方法であるという利点を有する。本発明は、オキサゾリン保護アミノジオール化合物およびフロルフェニコールの合成に含まれる有用な中間体を調製する代替方法を目的としている。

本発明は、式ＩＶのオキサゾリン保護アミノジオール化合物またはその酸付加塩を調製するための方法を提供する：

［式中、
Ｒ_２は、水素、メチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、フルオロメチルチオ、フルオロメチルスルホキシ、フルオロメチルスルホニル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アセチル、ベンジル、フェニル、ハロ置換フェニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アラルキル、Ｃ_２〜６アラルケニルまたはＣ_２〜６複素環式基であり、
Ｒ_４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ジハロアルキル、Ｃ_１〜６トリハロアルキル、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨＢｒ_２、ＣＢｒ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ３、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロジハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロトリハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アラルキル、Ｃ_２〜６アラルケニル、Ｃ_２〜６複素環式、ベンジルまたはフェニルアルキルであり、ここで、フェニル環は、１もしくは２個のハロゲン、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシによって置換されていてよい］。

いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ベッセル内の式Ｖの化合物またはその酸付加塩：

［式中、
Ｒ_２は上記で定義された通りであり、
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、ベンジル、フェニルまたはＣ_１〜６アルキルフェニルであり、酸付加塩は、ＨＣｌ、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４または酢酸塩である］
を、アミド促進化合物を加えたアミド形成溶媒中のアミド促進試薬と反応させて、式ＶＩのエステルアミド化合物を形成するステップを含む：

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りである］。

いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ベッセル内の式ＶＩの化合物を、単離してまたは単離せずに（すなわち、インサイチュで）、オキサゾリン促進化合物の存在下、オキサゾリン形成溶媒中のオキサゾリン促進試薬と反応させて、式ＶＩＩのエステルオキサゾリンを形成するステップによって続く：

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りであり、式ＶＩの化合物のものと比較して、反転した相対立体化学が不斉ベンジル炭素に存在する］。

いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ベッセル内の式ＶＩＩの化合物を、単離してまたは単離せずに（すなわち、インサイチュで）、キラル中心反転溶媒（ｃｈｉｒａｌ ｃｅｎｔｅｒ−ｉｎｖｅｒｔｉｎｇ ｓｏｌｖｅｎｔ）中のキラル中心反転塩基と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物を形成するステップによって続く：

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りであり、式ＶＩＩの化合物のものと比較して、反転した相対立体化学が不斉α−カルボニル炭素に存在する］。

いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ベッセル内の式ＶＩＩＩの化合物を、単離してまたは単離せずに（すなわち、インサイチュで）、還元促進溶媒中の還元剤と反応させて、式ＩＶの化合物を形成するステップによって続く：

［式中、Ｒ_２およびＲ_４は上記で定義された通りである］。

いくつかの実施形態において、本発明の方法は、参照によりその開示が本明細書に組み込まれる、米国特許第４，７４３，７００号、同第４，８７６，３５２号、同第５，３３２，８３５号、同第５，３８２，６７３号および同第５，５６７，８４４号に記載されている通り、式ＩＶの化合物をフッ素化させるステップに続く。いくつかの実施形態において、該方法は、参照によりその開示が本明細書に組み込まれる、米国特許第５，３８２，６７３号およびＧｕａｎｇｚｈｏｎｇら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ、６２巻、２９９６〜９８頁（１９９７年）に記載されている通り、オキサゾリン環を開環させて、フロルフェニコールおよび関連化合物を形成するステップによってさらに続く。

本発明は、式Ｖの化合物またはその酸付加塩も提供する：

［式中、Ｒ_２およびＲ_３は上記で定義された通りであり、但し、Ｒ_２がメチルスルホニルである場合、Ｒ_３はＣＨ_３でもＣＨ_２ＣＨ_３でもなく、式Ｖの化合物が酸付加塩である場合、酸付加塩は、ＨＣｌ、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４または酢酸塩である］。

本発明は、式ＶＩの化合物またはその酸付加塩も提供する：

［式中、Ｒ_２はメチルスルホニルであり、Ｒ_３はＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ_４は、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨＢｒ_２、ＣＢｒ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ３であり、但し、式ＶＩの化合物が酸付加塩である場合、酸付加塩は、ＨＣｌ、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４または酢酸塩である］。

本発明は、式ＶＩＩの化合物またはその酸付加塩も提供する：

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りであり、但し、Ｒ_２がメチルスルホニルであり、Ｒ_４がフェニルである場合、Ｒ_３はＣＨ_３でもＣＨ_２ＣＨ_３でもなく、式ＶＩの化合物が酸付加塩である場合、酸付加塩は、ＨＣｌ、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４または酢酸塩である］。

本発明は、式ＶＩＩＩの化合物またはその酸付加塩をさらに提供する：

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りであり、但し、Ｒ_２がメチルスルホニルであり、Ｒ_４がフェニルである場合、Ｒ_３はＣＨ_３でもＣＨ_２ＣＨ_３でもなく、式ＶＩの化合物が酸付加塩である場合、酸付加塩は、ＨＣｌ、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４または酢酸塩である］。

（実施形態の詳細な説明）
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、別段の指示がない限り、以下に列挙されている用語が使用され、真下に示される通りに定義されることを意図されている。他の用語の定義は、本明細書の至るところに出現し得る。使用されているすべての用語は、用語の複数形、能動態および過去時制形を含むことが意図されている。

用語「アセチル」は、ＣＨ_３ＣＯ−基を意味する。

用語「アルコール性溶媒」は、メタノール、エタノールおよびそれらの混合物等のＣ_１〜Ｃ_１０モノアルコール、エチレングリコール等のＣ_２〜Ｃ_１０ジアルコールならびにグリセリン等のＣ_１〜Ｃ_１０トリアルコールを含む。代替として、用語アルコール性溶媒は、任意の適切な共溶媒（すなわち、概して低濃度で元の溶媒に添加され、相乗効果によって溶媒力が大幅に増強された混合物を形成する第２の溶媒）と混合されたそのようなアルコールを含む。そのような共溶媒は、Ｃ_４〜Ｃ_１０アルカン等のアルコール性溶媒、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族溶媒、クロロベンゼン等のハロベンゼン、ならびにジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテルおよびテトラヒドロフラン等のエーテルと混和可能な他の溶媒、または上記共溶媒のいずれかの混合物を含み得る。

用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピルまたはｓｅｃ−ブチル等の飽和の直鎖または分岐鎖アルキルを意味する。代替として、アルキル中の炭素の数を指定してよい。例えば、「Ｃ_１〜６アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有する上記の通りの「アルキル」を意味する。

用語「Ｃ_２〜６アルキル」は、少なくとも１つの二重炭素−炭素（−Ｃ＝Ｃ−）結合を有し、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有する不飽和の分岐鎖または非分岐鎖炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、３−ペンテニルおよび２−ヘキセニル等を含むがこれらに限定されない。

用語「Ｃ_２〜６アルキニル」は、少なくとも１つの三重炭素−炭素（−Ｃ≡Ｃ−）結合を有し、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有する不飽和の分岐鎖または非分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンテン−４−イニル等を含むがこれらに限定されない。

用語「Ｃ_１〜６アルコキシ」はアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、用語「アルキル」は、本明細書において定義されている。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ等を含むがこれらに限定されない。

用語「アリール」は、フェニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルもしくは「ハロ」によって置換されているフェニルを意味し、ここで、フェニルおよびハロは本明細書で定義されている通りである。

用語「Ｃ_１〜６アラルキル」は、水素原子の除去によって芳香族炭化水素から誘導された任意の基であるアリール基によって置換されている、本明細書で定義されている通りのＣ_１〜６アルキルを意味する。

用語「Ｃ_２〜６アラルケニル」は、水素原子の除去によって芳香族炭化水素から誘導された任意の基であるアリール基によって置換されている、本明細書で定義されている通りのＣ_２〜６アルケニルを意味する。

用語「アミド促進化合物」は、アミド促進試薬の遊離アミンとの反応を増強し、増大させ、加速させまたは別様に容易にする酸または塩基を指す。

用語「アミド促進試薬」は、遊離アミンと反応させるとアミドを生成するような試薬を指し、ここで、アミドのカルボニルおよびカルボニルに結合している置換基は、アミド促進試薬由来のものである。

用語「アミド促進溶媒」は、アミド促進試薬と遊離アミンとの間の反応を増強し、増大させ、加速させまたは別様に容易にする溶媒である。

用語「ブロモ」は、化学元素の臭素を意味する。

「置換ベンジル」は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは「ハロ」によって置換されているベンジルを意味し、ここで、ベンジルは、トルエンから形式上誘導された一価の基Ｃ_６Ｈ_５ＣＨ_２（すなわち、メチルベンゼン）である。

用語「クロロ」は、化学元素の塩素（ｃｈｏｒｉｎｅ）を意味する。

用語「Ｃ_３〜８シクロアルキル」は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有する飽和環式炭化水素基（すなわち、環化したアルキル基）を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むがこれらに限定されない。

用語「Ｃ_３〜８シクロハロアルキル」は、本明細書で定義されている通りのハロによって置換されている本明細書で定義されている通りのＣ_３〜８シクロアルキルを意味する。

用語「Ｃ_３〜８シクロジハロアルキル」は、本明細書で定義されている通りのハロによって２回置換されている本明細書で定義されている通りのＣ_３〜８シクロアルキルを意味し、ここで、ハロ原子は、同じであっても異なっていてもよい。

用語「Ｃ_３〜８シクロトリハロアルキル」は、本明細書で定義されている通りのハロによって３回置換されている本明細書で定義されている通りのＣ_３〜８シクロアルキルを意味し、ここで、ハロ原子は、同じであっても異なっていてもよい。

用語「Ｃ_２〜Ｃ_１０ジアルコール」は、２個のヒドロキシル基および２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含有するアルコールを意味する。

用語「Ｃ_１〜６ジハロアルキル」は、本明細書で定義されている通りのハロによって２回置換されている本明細書で定義されている通りのＣ_１〜６アルキルを意味し、ここで、ハロ原子は、同じであっても異なっていてもよい。

用語「フルオロ」は、化学元素のフッ素を意味する。

用語「フルオロメチルスルホニル」はＣＨ_２ＦＳＯ_２−基を意味する。

用語「フルオロメチルスルホキシ」はＣＨ_２ＦＳＯ−基を意味する。

用語「フルオロメチルチオ」はＣＨ_２ＦＳ−基を意味する。

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

「ハロアルキル」は、１個または複数の水素が本明細書で定義されている通りのハロによって置き換えられている、上述の通りのアルキルを意味する。

用語「ハロ置換フェニル」は、本明細書で定義されている通りのハロによって置換されている本明細書で定義されている通りのフェニルを意味する。

用語「Ｃ_２〜６複素環式基」は、環形成炭素原子の１つまたは複数が、酸素、窒素または硫黄原子等のヘテロ原子によって置き換えられている環系基を意味し、単環または多環式（例えば、２つ以上の縮合環を有する）環系およびスピロ環系を含む。環系は、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有してよく、芳香族または非芳香族であってよい。

「ヨード」は、化学元素のヨウ素を意味する。

用語「メチルスルホニル」はＣＨ_３ＳＯ_２−基を意味する。

用語「メチルスルホキシ」はＣＨ_３ＳＯ−基を意味する。

用語「メチルチオ」はＣＨ_３Ｓ−基を意味する。

用語「Ｃ_１〜Ｃ_１０モノアルコール」は、１個のヒドロキシル基および１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含有するアルコールを意味する。

用語「一置換アミノ」は、その水素の１つが別の原子または基によって置換されている−ＮＨ_２基を意味する。

用語「ニトロ」は−ＮＯ_２基を意味する。

用語「オキサゾリン促進化合物」は、オキサゾリン促進試薬のα−ヒドロキシβ−アミド基との反応によって形成されるオキサゾリン環の形成および安定性を容易にする塩基を意味する。

用語「オキサゾリン促進試薬」は、α−ヒドロキシβ−アミド基と反応させるとオキサゾリン環を生成するような試薬を意味し、ここで、オキサゾリン環中のヒドロキシル官能基の酸素とアミド官能基のアミンとを結合している炭素および炭素の置換基は、「オキサゾリン促進試薬」から誘導される。

用語「オキサゾリン形成溶媒」は、オキサゾリン促進試薬とα−ヒドロキシβ−アミド基との間の反応を増強し、増大させ、加速させまたは別様に容易にして、オキサゾリン環を形成する溶媒を意味する。

「フェニル」は、芳香族炭化水素Ｃ_６Ｈ_６であるベンゼンの一価の基Ｃ_６Ｈ_５−を意味する。

用語「フェニルアルキル」は、本明細書で定義されている通りのフェニルによって置換されている本明細書で定義されている通りのアルキルを意味する。

用語「Ｃ_１〜Ｃ_１０トリアルコール」は、３個のヒドロキシル基および１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含有するアルコールを意味する。

用語「Ｃ_１〜６トリハロアルキル」は、本明細書で定義されている通りのハロによって３回置換されている本明細書で定義されている通りのＣ_１〜６アルキルを意味し、ここで、ハロ原子は、同じであっても異なっていてもよい。

本明細書および添付の特許請求の範囲の全体を通して、所与の化学式または名称は、すべての立体異性体および光学異性体ならびにそのラセミ体、ならびに、そのような異性体および鏡像異性体が存在する場合、別個の鏡像異性体の異なる割合での混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および例えば水和物等のその溶媒和物を包含するものとする。異性体は、従来の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶を使用して分離できる。鏡像異性体は、ラセミ混合物の分離によって、例えば、分別結晶、分割または高速（または高圧）液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって単離できる。ジアステレオマーは、異性体混合物の分離によって、例えば、分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって単離できる。立体異性体は、ラセミ化もエピマー化も引き起こさない条件下におけるキラル出発材料からのキラル合成によって、またはキラルな試薬を用いる誘導体化によって作製することもできる。これらの出発材料および条件は、当業者の技量の範囲内である。すべての立体異性体が本発明の範囲内に含まれる。

一態様において、本発明は、式ＩＶのオキサゾリン保護アミノジオール化合物またはその酸付加塩を調製するための方法を提供する：

［式中、
Ｒ_２は、水素、メチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、フルオロメチルチオ、フルオロメチルスルホキシ、フルオロメチルスルホニル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アセチル、ベンジル、フェニル、ハロ置換フェニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アラルキル、Ｃ_２〜６アラルケニルまたはＣ_２〜６複素環式基であり、
Ｒ_４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ジハロアルキル、Ｃ_１〜６トリハロアルキル、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨＢｒ_２、ＣＢｒ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロジハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロトリハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アラルキル、Ｃ_２〜６アラルケニル、Ｃ_２〜６複素環式、ベンジルまたはフェニルアルキルであり、ここで、フェニルアルキルのフェニルは、１もしくは２個のハロゲン、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシによって置換されていてよい］。

本発明の式ＩＶのオキサゾリン保護アミノジオール化合物は、フロルフェニコールおよび関連化合物の形成において有用な中間体である。

いくつかの実施形態において、本発明の方法は、
ａ）ベッセル内の式Ｖの化合物またはその酸付加塩：

［式中、
Ｒ_２は上記で定義された通りであり、
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、ベンジル、フェニルまたはＣ_１〜６アルキルフェニルであり、但し、式Ｖの化合物が酸付加塩である場合、酸付加塩は、ＨＣｌ、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４または酢酸塩である］を、アミド促進化合物を加えたアミド形成溶媒中のアミド促進試薬と反応させて、式ＶＩのエステルアミド化合物：

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りである］
を形成するステップと、
ｂ）ベッセル内の式ＶＩの化合物を、単離してまたは単離せずに（すなわち、インサイチュで）、オキサゾリン促進化合物の存在下、オキサゾリン形成溶媒中のオキサゾリン促進試薬と反応させて、式ＶＩＩのエステルオキサゾリン化合物：

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りであり、式ＶＩの化合物のものと比較して、反転した相対立体化学が不斉ベンジル炭素に存在する］
を形成するステップと、
ｃ）ベッセル内の式ＶＩＩの化合物を、単離してまたは単離せずに（すなわち、インサイチュで）、キラル中心反転溶媒中のキラル中心反転塩基と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物：

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りであり、ここで、式ＶＩＩの化合物のものと比較して、反転した相対立体化学が不斉α−カルボニル炭素に存在する］
を形成するステップと、
ｄ）ベッセル内の式ＶＩＩＩの化合物を、単離してまたは単離せずに（すなわち、インサイチュで）、還元促進溶媒中の還元剤と反応させて、式ＩＶの化合物：

［式中、Ｒ_２およびＲ_４は上記で定義された通りである］
を形成するステップと
を含む。

いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、メチルチオ、メチルスルホキシまたはメチルスルホニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_２はメチルスルホニルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチルまたはペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３はメチルまたはエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ_３はエチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_４は、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨＢｒ_２、ＣＢｒ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ_４は、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２またはＣＣｌ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ_４はＣＨＣｌ_２である。

いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物（出発材料）は、式Ｖａの化合物またはその酸付加塩である：

［式中、Ｒ_３は上記で定義された通りである］。いくつかの実施形態において、式Ｖａの化合物は酸付加塩である。いくつかのそのような実施形態において、酸付加塩はＨＣｌである。

いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物は、式Ｖｂの化合物またはその酸付加塩である：

いくつかの実施形態において、式Ｖｂの化合物は酸付加塩である。いくつかのそのような実施形態において、酸付加塩はＨＣｌである。

いくつかの実施形態において、フロルフェニコールが所望の最終生成物である場合、式Ｖの化合物は、式Ｖｃの化合物またはその酸付加塩である：

いくつかの実施形態において、式Ｖｃの化合物は酸付加塩である。いくつかのそのような実施形態において、酸付加塩はＨＣｌである。

上述の通り、いくつかの実施形態において、本発明の方法の最初の部分は、ベッセル内の式Ｖの化合物を、アミド促進化合物を加えたアミド形成溶媒中のアミド促進試薬と反応させて、式ＶＩの化合物を形成するステップを必要とする：

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りである］。

本明細書において使用される場合、用語「ベッセル」または「反応ベッセル」は、反応ステップを完了まで進める間、反応物質を収容することができる、当業者に既知の容器を意味する。ベッセルのサイズおよび種類は、例えば、バッチのサイズおよび選択された特定の反応物質によって決まる。

式Ｒ_５ＣＯＲ_４の広範囲の適切なアミド促進試薬［式中、Ｒ_４は上記で定義された通りであり、Ｒ_５はハロまたはＣ_１〜６アルコキシである］が、本発明の方法を行う際に使用され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ_５はＣｌまたはＣＨ_３Ｏであり、Ｒ_４は、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨＢｒ_２、ＣＢｒ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ_４は、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２またはＣＣｌ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ_４はＣＨＣｌ_２である。フロルフェニコールが所望の最終生成物である場合等のいくつかの実施形態において、アミド促進試薬はＣＨ_３ＯＣＯＣＨＣｌ_２またはＣｌＣＯＣＨＣｌ_２である。いくつかの実施形態において、アミド促進試薬はＣｌＣＯＣＨＣｌ_２である。

本発明の方法において有用なアミド形成溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエンまたはそれらの混合物であるがこれらに限定されない当該技術分野において認められている多くの溶媒の１つであってよい。いくつかの実施形態において、アミド形成溶媒は、メタノール、エタノール、塩化メチレンまたはそれらの混合物を含む。

本発明の方法において有用なアミド促進化合物は、例えば、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸またはそれらの混合物であるがこれらに限定されない当該技術分野において認められている多くの化合物の１つであってよい。いくつかの実施形態において、アミド促進化合物はトリエチルアミンを含む。

いくつかの実施形態において、アミド促進試薬および式Ｖの化合物は、約１：１〜約３：１の間のモル比を有する。いくつかの実施形態において、アミド促進試薬がＣｌＣＯＣＨＣｌ_２である場合、ＣｌＣＯＣＨＣｌ_２対式Ｖの化合物のモル比は、約１．２〜約１．５の間対約１である。いくつかの実施形態において、アミド促進化合物がトリエチルアミンである場合、トリエチルアミン対式Ｖの化合物のモル比は、約１．２〜約１．５の間対約１である。いくつかの実施形態において、アミド促進化合物がトリエチルアミンである場合、トリエチルアミン対式Ｖの化合物の酸付加塩のモル比は、約２：１〜約５：１の間である。いくつかの実施形態において、反応ステップａ）は、約マイナス２５℃〜約２５℃の間の温度を有する。いくつかの実施形態において、反応温度は、約０℃〜約１０℃の間である。

いくつかの実施形態において、式ＶＩの化合物は、式ＶＩａの化合物である：

［式中、Ｒ_２およびＲ_４は上記で定義された通りである］。

いくつかの実施形態において、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｂの化合物である：

［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、上記で定義された通りである］。

いくつかの実施形態において、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｃの化合物である：

［式中、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りである］。

いくつかの実施形態において、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｄの化合物である：

［式中、Ｒ_２は上記で定義された通りである］。

いくつかの実施形態において、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｅの化合物である：

［式中、Ｒ_４は上記で定義された通りである］。

いくつかの実施形態において、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｆの化合物である：

［式中、Ｒ_３は上記で定義された通りである］。

フロルフェニコールが所望の最終生成物である場合等のいくつかの実施形態において、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｇの化合物である：

式ＶＩのアミドエステル化合物を作製したら、これを、単離してまたは単離せずに（すなわち、インサイチュで）、塩化チオニル（ｔｈｉｏｎｙ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、三ヨウ化リン、オキシ塩化リン、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｐ−ブロモスルホニル、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化ノナフルオロブタンスルホニル、塩化２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルまたはそれらの混合物等であるがこれらに限定されないオキサゾリン促進試薬と反応させて、式ＶＩＩの化合物を形成する：

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りであり、式ＶＩの化合物のものと比較して、反転した相対立体化学が不斉ベンジル炭素に存在する］。フロルフェニコールが所望の最終生成物である場合等のいくつかの実施形態において、オキサゾリン促進試薬は塩化チオニル（ｔｈｉｏｎｙ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を含む。

本発明の方法において有用なオキサゾリン形成溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエンまたはそれらの混合物であるがこれらに限定されない当該技術分野において認められている多くの溶媒の１つであってよい。いくつかの実施形態において、オキサゾリン形成溶媒は、塩化メチレン、クロロホルムまたはそれらの混合物を含む。

本発明の方法において有用なオキサゾリン促進化合物は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミンまたはそれらの混合物であるがこれらに限定されない当該技術分野において認められている多くの化合物の１つであってよい。いくつかの実施形態において、オキサゾリン促進試薬および式ＶＩの化合物は、約１：１〜約６：１の間のモル比を有する。いくつかの実施形態において、モル比は約２：１である。いくつかの実施形態において、オキサゾリン促進化合物はトリエチルアミンを含み、トリエチルアミン対オキサゾリン促進試薬のモル比は、約１：１〜約３：１の間である。いくつかの実施形態において、モル比は約２：１である。

いくつかの実施形態において、本発明の方法の反応させるステップｂ）は、約マイナス２５℃〜約２５℃の間の温度を有する。いくつかの実施形態において、反応温度は、約０℃〜約１０℃の間である。

いくつかの実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩａの化合物である：

［式中、Ｒ_２およびＲ_４は上記で定義された通りである］。

いくつかの実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩｂの化合物である：

［式中、Ｒ_２およびＲ_３は上記で定義された通りである］。

いくつかの実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩｃの化合物である：

［式中、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りである］。

いくつかの実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩｄの化合物である：

［式中、Ｒ_２は上記で定義された通りである］。

いくつかの実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩｅの化合物である：

［式中、Ｒ_４は上記で定義された通りである］。

いくつかの実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩｆの化合物である：

［式中、Ｒ_３は上記で定義された通りである］。

フロルフェニコールが所望の最終生成物である場合等のいくつかの実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩｇの化合物である：

式ＶＩＩのエステルオキサゾリン化合物を作製したら、これを、単離してまたは単離せずに（すなわち、インサイチュで）、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはそれらの混合物等であるがこれらに限定されないキラル中心反転塩基と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物を形成する：

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りであり、式ＶＩＩの化合物のものと比較して、反転した相対立体化学が不斉α−カルボニル炭素に存在する］。本明細書において使用される場合、用語「キラル中心反転塩基」は、キラルα−カルボニル炭素から水素を抜き出し、α−カルボニル炭素の相対立体化学配置を反転させ、またはその元の立体化学配置のものと逆にする塩基を指す。

用語「キラル中心反転溶媒」は、本明細書において使用される場合、α−カルボニル炭素におけるキラル中心反転塩基による相対立体化学の反転を増強し、増大させ、加速させまたは別様に容易にする溶媒を指す。本発明の方法において有用なキラル中心反転溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエンまたはそれらの混合物等であるがこれらに限定されない当該技術分野において認められている多くの溶媒の１つであってよい。いくつかの実施形態において、キラル中心反転溶媒は、メタノール、エタノール、塩化メチレンまたはそれらの混合物を含む。

いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩａの化合物である：

［式中、Ｒ_２およびＲ_４は上記で定義された通りである］。

いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩｂの化合物である：

［式中、Ｒ_２およびＲ_３は上記で定義された通りである］。

いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩｃの化合物である：

［式中、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りである］。

いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩｄの化合物である：

［式中、Ｒ_２は上記で定義された通りである］。

いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩｅの化合物である：

［式中、Ｒ_４は上記で定義された通りである］。

いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩｆの化合物である：

［式中、Ｒ_３は上記で定義された通りである］。

フロルフェニコールが所望の最終生成物である場合等のいくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩｇの化合物である：

式ＶＩＩＩの化合物を作製したら、これを、単離してまたは単離せずに（すなわち、インサイチュで）、還元促進溶媒中の還元剤と反応させて、式ＩＶの化合物を形成する：

［式中、Ｒ_２およびＲ_４は上記で定義された通りである］。

本明細書において使用される場合、用語「還元剤」は、化合物による電子の獲得に伴う化合物からの酸素原子の損失または化合物の酸化数（酸化状態）の減少を容易にする試薬を指す。広範囲の適切な還元剤が、本発明の方法を行う際に用いられ得る。適切な還元剤の非限定的なリストは、ＮａＢＨ_４、ＫＢＨ_４、Ｃａ（ＢＨ_４）_２、ＬｉＢＨ_４およびそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、還元剤は、ＫＢＨ_４、ＮａＢＨ_４またはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、還元剤はＫＢＨ_４を含む。

本明細書において使用される場合、用語「還元促進溶媒」は、化合物による電子の獲得に伴う化合物からの酸素原子の損失または化合物の酸化数（酸化状態）の減少を容易にする溶媒を指す。本発明の方法の還元促進溶媒は、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノールおよびそれらの混合物であるがこれらに限定されない当該技術分野において認められている多くの溶媒の１つであってよい。いくつかの実施形態において、還元促進溶媒は、水、メタノール、エタノールまたはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、還元促進溶媒はメタノールを含む。

いくつかの実施形態において、還元剤および式ＶＩＩＩの化合物は、約１：１〜約２：１の間のモル比を有する。いくつかの実施形態において、還元剤がＫＢＨ_４である場合、ＫＢＨ_４対式ＶＩＩＩの化合物のモル比は、約１．５：１である。いくつかのそのような実施形態において、還元促進溶媒はメタノールを含む。

いくつかの実施形態において、反応させるステップｄ）は、約３０℃〜約８０℃の温度で、約８時間で行われ得る。いくつかの実施形態において、温度は約６０℃未満であり、反応させるステップは約６時間未満で実質的に完了する。

無水条件が望ましい場合等のいくつかの実施形態において、還元剤は、例えば、ＬｉＡｌＨ_４、ＮａＡｌＨ_４またはそれらの混合物を含む。そのような実施形態において、還元促進溶媒は、例えば、エーテル、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物を含む。

いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶａの化合物である：

［式中、Ｒ_２は上記で定義された通りである］。

いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶｂの化合物である：

［式中、Ｒ_４は上記で定義された通りである］。

フロルフェニコールが所望の最終生成物である場合等のいくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶｃの化合物である：

式ＩＶの化合物が調製されたら、この化合物を、フロルフェニコールおよび関連化合物を調製するための中間体として使用することができる。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、その後、式ＩＶの化合物を、単離してまたは単離せずに（すなわち、インサイチュで）、有機溶媒の存在下、フッ素化剤でフッ素化させて、式ＩＸの化合物を得るステップに続く：

［式中、Ｒ_２およびＲ_４は上記で定義された通りである］。

本発明の方法に適したフッ素化剤は、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド、クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス−（テトラフルオロボレート）、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジメチルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジプロピルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ピロリジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−２−メチルピロリジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−４−メチルピペラジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−モルホリン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ピペリジン、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド、ビス−（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン（石川試薬）およびそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。

いくつかの実施形態において、フッ素化剤はＮ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミンを含む。いくつかの実施形態において、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン等のフッ素化剤および式ＩＶの化合物は、約１：１〜約２：１の間のモル比を有する。いくつかの実施形態において、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン対式ＩＶの化合物のモル比は、約１．５：１である。

いくつかの実施形態において、フッ素化させるステップは、約８０℃〜約１１０℃の温度および約６０ｐｓｉの圧力で行われる。

いくつかの実施形態において、フッ素化させるステップ中に使用される有機溶媒は、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、塩素化炭化水素またはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒は塩化メチレンを含む。

いくつかの実施形態において、式ＩＸの化合物は、式ＩＸａの化合物に相当する：

［式中、Ｒ_２は上記で定義された通りである］。

いくつかの実施形態において、式ＩＸの化合物は、式ＩＸｂの化合物に相当する：

［式中、Ｒ_４は上記で定義された通りである］。

フロルフェニコールが所望の最終生成物である場合等のいくつかの実施形態において、式ＩＸの化合物は、式ＩＸｃの化合物に相当する：

式ＩＸの化合物が調製された後、これを、単離してまたは単離せずに（すなわち、インサイチュで）、水および酸触媒または塩基性触媒で加水分解して、式Ｘの化合物を形成することができる：

［式中、Ｒ_１およびＲ_４は上記で定義された通りである］。

広範囲の酸触媒が、本発明の方法を行う際に用いられ得る。適切な酸触媒の非限定的なリストは、希釈した水性の塩酸、硫酸、硝酸、リン酸およびそれらの混合物等の無機酸、ならびに酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびそれらの混合物等の有機酸を含む。いくつかの実施形態において、酸触媒は、少なくとも１種の無機酸および少なくとも１種の有機酸の混合物である。いくつかの実施形態において、酸触媒はｐ−トルエンスルホン酸を含む。

広範囲の塩基性触媒が、本発明の方法を行う際に用いられ得る。適切な塩基性触媒の非限定的なリストは、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌｉ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮＨ_４ＯＨおよびそれらの混合物等の無機塩基、ならびにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドおよびそれらの混合物等の有機塩基を含む。いくつかの実施形態において、塩基性触媒は、少なくとも１種の無機酸および少なくとも１種の有機酸の混合物である。いくつかの実施形態において、塩基性触媒はＮＨ_４ＯＨを含む。

いくつかの実施形態において、加水分解するステップは、有機溶媒、水または有機溶媒および水の混合物中、式ＩＸの化合物および酸触媒または塩基性触媒を用いて行われる。加水分解するステップにおいて有用な有機溶媒の非限定的なリストは、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、イソプロパノール、塩化メチレンまたはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒および水の混合物は、塩化メチレンを含む。いくつかの実施形態において、式ＩＸの化合物の各モルにつき、約０．５〜約３モル当量の水が使用される。いくつかの実施形態において、式ＩＸの化合物の各モルにつき、約１〜約２モル当量の水が使用される。

本発明の方法の加水分解するステップは、最高約１００℃の温度で行うことができる。すなわち、加水分解は、約１００℃以下の温度で実施される。いくつかの実施形態において、温度は約３０℃未満である。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、加水分解するステップは、式ＩＸの化合物を、有機溶媒および水の混合物中、酸触媒または塩基性触媒とともに、約１００℃未満の温度で加熱するステップをさらに含む。

他の適切な加水分解するステップは、当業者に明らかである。

いくつかの実施形態において、式Ｘの化合物は、式Ｘａの化合物に相当する：

［式中、Ｒ_４は上述の通りである］。

いくつかの実施形態において、式Ｘの化合物は、式Ｘｂの化合物に相当する：

［式中、Ｒ_２は上述の通りである］。

フロルフェニコールが所望の最終生成物である場合等のいくつかの実施形態において、式Ｘの化合物は、式Ｉのフロルフェニコールに相当する：

本発明の方法のいくつかの実施形態において、式ＶＩの得られたアミドエステル化合物、式ＶＩＩの得られたエステルオキサゾリン化合物、式ＶＩＩＩの得られた化合物、式ＩＶの得られた化合物、式ＩＸの得られたフッ素化化合物、式Ｘの得られた加水分解化合物またはそれらの任意の組合せが単離される。いくつかの実施形態において、得られた化合物またはそれらの任意の組合せは単離されない（すなわち、インサイチュにある）。

式Ｘの化合物が調製された後、式Ｘの化合物を、Ｃ_１〜１０アルキルモノアルコール、Ｃ_１〜１０アルキルジアルコールまたはＣ_１〜１０アルキルトリアルコールおよび水の混合物で場合によって精製して、式Ｘの純粋化合物を形成することができる。Ｃ_１〜１０モノアルコールの非限定的なリストは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノールおよびそれらの混合物を含む。Ｃ_１〜１０ジアルコールの非限定的なリストは、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコールおよびそれらの混合物を含む。Ｃ_１〜１０トリアルコールの非限定的な例は、グリセリンである。

本発明の方法のいくつかの実施形態において、精製するステップのためのＣ_１〜１０モノアルコールは、イソプロパノールを含む。本発明の方法のいくつかの実施形態において、精製するステップのＣ_１〜１０ジアルコールは、プロピレングリコールを含む。本発明の方法のいくつかの実施形態において、精製するステップのＣ_１〜１０トリアルコールは、グリセリンを含む。いくつかの実施形態において、フロルフェニコール（Ｆｌｏｒｆｅｎｉｏｃｌ）が所望の最終生成物である場合、アルコールおよび水の混合物は、少なくとも１種のＣ_１〜１０モノアルコールを含む。いくつかのそのような実施形態において、少なくとも１種のＣ_１〜１０モノアルコールはイソプロパノールである。

いくつかの実施形態において、アルコール（イソプロパノール等）および水は、約１：５〜約５：１の間の比率で存在する。いくつかの実施形態において、アルコール対水の比率は約１：１である。いくつかの実施形態において、アルコールはイソプロパノールを含み、イソプロパノール対水の混合物の比率は約１：１である。いくつかの実施形態において、式Ｘの化合物と約１：１のイソプロパノールおよび水の混合物とは、約１：１〜約１０：１の間の重量体積比を有する。いくつかの実施形態において、式Ｘの化合物対約１：１のイソプロパノールおよび水の混合物との重量体積比は、約１：４．６である。

本発明の方法の精製するステップのいくつかの実施形態において、式Ｘの化合物を約１：１のイソプロパノールおよび水の混合物に溶解し、ここで、式Ｘの化合物と約１：１のイソプロパノールおよび水の混合物とは約１：４．６の重量体積比を有し、混合物の還流点まで加熱する。得られた溶液を、活性炭およびろ過助剤を用いるろ過によって浄化し、その後、約１０℃〜約３０℃まで冷却し、純粋な式Ｘの結晶化化合物を得る。本明細書において使用される場合、用語「純粋」または「精製」は、未精製化合物と比較して低下した不純物レベルおよび改善された色を意味する。いくつかの実施形態において、溶液を約２０℃〜約２５℃まで冷却し、溶液から式Ｘの精製化合物を結晶化する。いくつかの実施形態において、溶液から結晶化される式Ｘの精製化合物は、フロルフェニコールである。

別の態様において、本発明は、式Ｖの化合物またはその酸付加塩を提供する：

［式中、Ｒ_２およびＲ_３は上記で定義された通りであり、但し、Ｒ_２がメチルスルホニルである場合、Ｒ_３はＣＨ_３でもＣＨ_２ＣＨ_３でもなく、式Ｖの化合物が酸付加塩である場合、酸付加塩は、ＨＣｌ、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４または酢酸塩である］。

別の態様において、本発明は、式ＶＩの化合物またはその酸付加塩を提供する：

［式中、Ｒ_２はメチルスルホニルであり、Ｒ_３はＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ_４は、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨＢｒ_２、ＣＢｒ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３であり、但し、式ＶＩの化合物が酸付加塩である場合、酸付加塩は、ＨＣｌ、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４または酢酸塩である］。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ_４はＣＨ_２Ｃｌである。

別の態様において、本発明は、式ＶＩＩの化合物またはその酸付加塩を提供する：

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りであり、但し、Ｒ_２がメチルスルホニルであり、Ｒ_４がフェニルである場合、Ｒ_３はＣＨ_３でもＣＨ_２ＣＨ_３でもなく、式ＶＩの化合物が酸付加塩である場合、酸付加塩は、ＨＣｌ、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４または酢酸塩である］。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ_２はメチルスルホニルであり、Ｒ_３はＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ_４はＣＨＣｌ_２である。

別の態様において、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物またはその酸付加塩を提供する：

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りであり、但し、Ｒ_２がメチルスルホニルであり、Ｒ_４がフェニルである場合、Ｒ_３はＣＨ_３でもＣＨ_２ＣＨ_３でもなく、式ＶＩの化合物が酸付加塩である場合、酸付加塩は、ＨＣｌ、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４または酢酸塩である］。いくつかのそのような実施形態において、式中、Ｒ_２はメチルスルホニルであり、Ｒ_３はＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ_４はＣＨＣｌ_２である。

下記の仮想調製例は、本発明の方法および化合物の代表例である。本発明のある特定の実施形態に従って本発明を具体的に記載したが、下記の実施例は本発明を例示し説明する役割をさらに果たすに過ぎず、本発明の有効範囲を限定しまたは制限することを意図するものではない。

（実施例１）
（２Ｒ，３Ｓ）エチル２−（ジクロロアセトアミド）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパノエート（化合物ＶＩｇ）の調製
トリエチルアミン（約２．１ｇ、０．０２１０モル）を含有するメタノール（約７５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）エチル２−アミノ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパノエート（化合物ＩＩ）（５ｇ、０．０１７４０モル）は、約０℃〜約１０℃で塩化ジクロロアセチル（約３．１ｇ、０．０２１０モル）と反応することができる。塩化メチレンおよび水の添加、有機層の分離、水による有機層の洗浄、その後、溶媒の蒸発ならびに乾燥により、（２Ｒ，３Ｓ）エチル２−（ジクロロアセトアミド）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパノエート（化合物ＶＩｇ）を得ることができる。

（実施例２）
エチル２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４（Ｒ）−オキサゾールカルボキシレート（化合物ＶＩＩｇ）の調製
クロロホルム（約５０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）エチル２−（ジクロロアセトアミド）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパノエート（化合物ＶＩｇ）（約５ｇ、０．０１２６モル）は、約０℃〜約１０℃で塩化チオニル（約３．０ｇ、０．０２５２モル）と反応することができる。トリエチルアミン（約５．１ｇ、０．０５０４モル）および水（約１００ｍＬ）の添加、層の分離、追加の水による有機層の洗浄、溶媒の蒸発、その後、乾燥により、エチル２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４（Ｒ）−オキサゾールカルボキシレート（化合物ＶＩＩｇ）を得ることができる。

（実施例３）
エチル２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４（Ｓ）−オキサゾールカルボキシレート（化合物ＶＩＩＩｇ）の調製
ナトリウムメトキシド（約０．７ｇ、０．０１３１モル）を含有するメタノール（約５０ｍＬ）中のエチル２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４（Ｒ）−オキサゾールカルボキシレート（化合物ＶＩＩｇ）（約５ｇ、０．０１３１モル）は、エピマー化することができる。その後、塩酸による中和、塩化メチレン（約２００ｍＬ）の添加、水による有機層の抽出、溶媒の蒸発、得られた固体のろ過および乾燥により、エチル２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４（Ｓ）−オキサゾールカルボキシレート（化合物ＶＩＩＩｇ）を得ることができる。

（実施例４）
（４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノール（化合物ＩＶｃ）の調製
メタノール（約５０ｍＬ）中のエチル２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４（Ｓ）−オキサゾールカルボキシレート（化合物ＶＩＩＩｇ）（約５ｇ、０．０１３１モル）は、約６０℃を下回る温度を維持しながら、約６時間かけて水素化ホウ素カリウム（約１．１ｇ、０．０２０４モル）と反応することができる。約１ＮのＨＣｌおよび水の添加、得られた固体のろ過、水による洗浄ならびに乾燥により、（４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノール（化合物ＩＶｃ）を得ることができる。

（実施例５）
（４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノール（化合物ＩＶｃ）の調製
ステップ１：トリエチルアミン（約２．１ｇ、０．０２１０モル）を含有するメタノール（約７５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）エチル２−アミノ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパノエート（化合物ＩＩ）（約５ｇ、０．０１７４０モル）は、約０℃〜約１０℃で塩化ジクロロアセチル（約３．１ｇ、０．０２１０モル）と反応して、（２Ｒ，３Ｓ）エチル２−（ジクロロアセトアミド）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパノエート（化合物ＶＩｇ）を形成することができ、これを単離することなく次のステップにおいて使用する。

ステップ２：メタノールの蒸発および塩化メチレンによる置き換え、約０℃〜約１０℃までの冷却、約２時間撹拌しながらの塩化チオニル（約４．１ｇ、０．０３４８モル）の添加、それに続く氷および水の混合物の添加、有機層の分離、飽和ＮａＨＣＯ_３および水による洗浄により、エチル２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４（Ｒ）−オキサゾールカルボキシレート（化合物ＶＩＩｇ）を得ることができ、これを単離することなく次のステップにおいて使用する。

ステップ３：塩化メチレンの蒸発およびメタノールによる置き換え、ナトリウムメトキシド（約０．９ｇ、０．０１７４モル）の添加ならびに塩酸による中和により、エチル２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５（Ｒ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４（Ｓ）−オキサゾールカルボキシレート（化合物ＶＩＩＩｇ）をインサイチュで得ることができる。

ステップ４：インサイチュの化合物ＶＩＩＩｇに、約６０℃を下回る温度を維持しつつ、約６時間かけて撹拌しながら、水素化ホウ素カリウム（約１．４ｇ、０．０２６１モル）を添加することができる。その後、約１ＮのＨＣｌおよび水の添加、得られた固体のろ過、水による洗浄ならびに乾燥により、（４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノール（化合物ＩＶｃ）を得ることができる。

（実施例６）
フロルフェニコール（化合物Ｉ）の調製
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン（約５ｇ、０．０２２４モル）を含有する塩化メチレン中の（４Ｒ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−オキサゾールメタノール（化合物ＩＶｃ）（約５ｇ、０．０１４８モル）は、約９５℃〜約１００℃で反応して、（４Ｓ，５Ｒ）−２−（ジクロロメチル）−４−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−オキサゾール（化合物ＩＸｃ）をインサイチュで生成することができる。約２５℃を下回るまでの冷却、水（約０．４ｇ、０．０２２２モル）および水酸化アンモニウム（約０．０２３７モル）の添加、得られた固体のろ過、イソプロパノールおよび水による洗浄、その後、乾燥により、フロルフェニコール（化合物Ｉ）を得ることができる。

（実施例７）
フロルフェニコールの精製
実施例６のフロルフェニコール（化合物Ｉ）（約２５ｇ、０．０７００モル）を、水（約６０ｍＬ）およびイソプロパノール（約６０ｍＬ）に還流状態で溶解し、混合物を得ることができる。木炭の添加、ろ過による浄化、約２０℃〜約２５℃までの冷却、固体のろ過、約１：１の水／イソプロパノール（約２０ｍｌ）による洗浄、その後、乾燥の後、混合物は純粋なフロルフェニコール（化合物Ｉ）を生じさせることができる。

本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数の参照物を含むことに留意せねばならない。本特許文書において言及される、特許、特許出願、技術論文および報告書、政府、商業および業界刊行物、書籍および前述の刊行物のいずれかを含む印刷された刊行物のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれることが意図されている。

当業者であれば理解するように、本発明の趣旨から逸脱することなく、本発明の実施形態に多数の変更および修正を為すことができる。そのような変形形態はすべて、本発明の範囲内にあることが意図されている。

Claims (141)

1. 式ＩＶのオキサゾリン保護アミノジオール化合物またはその酸付加塩：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ_２は、水素、メチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、フルオロメチルチオ、フルオロメチルスルホキシ、フルオロメチルスルホニル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アセチル、ベンジル、フェニル、ハロ置換フェニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アラルキル、Ｃ_２〜６アラルケニルまたはＣ_２〜６複素環式基であり、
   Ｒ_４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ジハロアルキル、Ｃ_１〜６トリハロアルキル、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨＢｒ_２、ＣＢｒ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロジハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロトリハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アラルキル、Ｃ_２〜６アラルケニル、Ｃ_２〜６複素環式、ベンジルまたはフェニルアルキルであり、ここで、該フェニルアルキルのフェニルは、１もしくは２個のハロゲン、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシによって置換されていてよい］
   を調製するための方法であって、
   ａ）式Ｖの化合物またはその酸付加塩：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ_２は上記で定義された通りであり、
   Ｒ_３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、ベンジル、フェニルまたはＣ_１〜６アルキルフェニルであり、
   但し、該式Ｖの化合物が該酸付加塩である場合、該酸付加塩は、ＨＣｌ、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４または酢酸塩である］
   を、アミド促進化合物を加えたアミド形成溶媒中のアミド促進試薬と反応させて、式ＶＩのエステルアミド化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りである］
   を形成するステップと、
   ｂ）該式ＶＩの化合物を、オキサゾリン促進化合物の存在下、オキサゾリン形成溶媒中のオキサゾリン促進試薬と反応させて、式ＶＩＩのエステルオキサゾリン化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りであり、該式ＶＩの化合物のものと比較して、反転した相対立体化学が不斉ベンジル炭素に存在する］
   を形成するステップと、
   ｃ）該式ＶＩＩの化合物を、キラル中心反転溶媒中のキラル中心反転塩基と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りであり、該式ＶＩＩの化合物のものと比較して、反転した相対立体化学が不斉α−カルボニル炭素に存在する］
   を形成するステップと、
   ｄ）該式ＶＩＩＩの化合物を、還元促進溶媒中の還元剤と反応させて、式ＩＶの化合物：
   

   

   
   ［式中、Ｒ_２およびＲ_４は上記で定義された通りである］
   を形成するステップと
   を含む方法。
2. Ｒ_２が、メチルチオ、メチルスルホキシまたはメチルスルホニルである、請求項１に記載の方法。
3. Ｒ_２がメチルスルホニルである、請求項２に記載の方法。
4. Ｒ_３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチルまたはペンチルである、請求項１に記載の方法。
5. Ｒ_３がメチルまたはエチルである、請求項４に記載の方法。
6. Ｒ_３がエチルである、請求項５に記載の方法。
7. Ｒ_４が、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨＢｒ_２、ＣＢｒ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３である、請求項６に記載の方法。
8. Ｒ_４が、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２またはＣＣｌ_３である、請求項７に記載の方法。
9. Ｒ_４がＣＨＣｌ_２である、請求項８に記載の方法。
10. 前記式Ｖの化合物が、式Ｖａの化合物またはその酸付加塩：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_３は上記で定義された通りである］
    である、請求項１に記載の方法。
11. 前記式Ｖａの化合物が前記酸付加塩である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記酸付加塩がＨＣｌ塩である、請求項１１に記載の方法。
13. 前記式Ｖの化合物が、式Ｖｂの化合物またはその酸付加塩：
    

    

    
    である、請求項１に記載の方法。
14. 前記式Ｖｂの化合物が前記酸付加塩である、請求項１３に記載の方法。
15. 前記酸付加塩がＨＣｌ塩である、請求項１４に記載の方法。
16. 前記式Ｖの化合物が、式Ｖｃの化合物またはその酸付加塩：
    

    

    
    である、請求項１に記載の方法。
17. 前記式Ｖｃの化合物が前記酸付加塩である、請求項１６に記載の方法。
18. 前記酸付加塩がＨＣｌ塩である、請求項１４に記載の方法。
19. 前記ステップａ）のアミド促進試薬が、Ｒ_５ＣＯＲ_４の式［式中、Ｒ_４は上記で定義された通りであり、Ｒ_５はハロまたはＣ_１〜６アルコキシである］を有する、請求項１に記載の方法。
20. Ｒ_４が、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨＢｒ_２、ＣＢｒ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３であり、Ｒ_５がＣｌまたはＣＨ_３Ｏである、請求項１９に記載の方法。
21. Ｒ_４が、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２またはＣＣｌ_３である、請求項２０に記載の方法。
22. Ｒ_４がＣＨＣｌ_２である、請求項２１に記載の方法。
23. 前記アミド促進試薬がＣＨ_３ＯＣＯＣＨＣｌ_２またはＣｌＣＯＣＨＣｌ_２である、請求項１９に記載の方法。
24. 前記アミド促進試薬がＣｌＣＯＣＨＣｌ_２である、請求項２３に記載の方法。
25. フロルフェニコールが最終生成物である、請求項２３または請求項２４に記載の方法。
26. ステップａ）のアミド形成溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエンまたはそれらの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
27. 前記アミド形成溶媒が、メタノール、エタノール、塩化メチレンまたはそれらの混合物を含む、請求項２６に記載の方法。
28. ステップａ）のアミド促進化合物が、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸またはそれらの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
29. 前記アミド促進化合物がトリエチルアミンを含む、請求項２８に記載の方法。
30. 前記ステップａ）のアミド促進試薬および前記式Ｖの化合物が、約１：１〜約３：１の間のモル比を有する、請求項１に記載の方法。
31. 前記アミド促進試薬がＣｌＣＯＣＨＣｌ_２であり、ＣｌＣＯＣＨＣｌ_２対前記式Ｖの化合物のモル比が、約１．２〜約１．５の間対約１である、請求項３０に記載の方法。
32. 前記アミド促進化合物がトリエチルアミンであり、トリエチルアミン対前記式Ｖの化合物のモル比が、約１．２〜約１．５の間対約１である、請求項３０に記載の方法。
33. 前記アミド促進化合物がトリエチルアミンであり、トリエチルアミン対前記式Ｖの化合物の酸付加塩のモル比が、約２：１〜約５：１の間である、請求項３０に記載の方法。
34. ステップａ）が、約マイナス２５℃〜約２５℃の間の温度を有する、請求項１に記載の方法。
35. ステップａ）が、約０℃〜約１０℃の間の温度を有する、請求項３０に記載の方法。
36. 前記式ＶＩの化合物が、式ＶＩａの化合物：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_２およびＲ_４は上記で定義された通りである］
    である、請求項１に記載の方法。
37. 前記式ＶＩの化合物が、式ＶＩｂの化合物：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、上記で定義された通りである］
    である、請求項１に記載の方法。
38. 前記式ＶＩの化合物が、式ＶＩｃの化合物：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りである］
    である、請求項１に記載の方法。
39. 前記式ＶＩの化合物が、式ＶＩｄの化合物：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_２は上記で定義された通りである］
    である、請求項１に記載の方法。
40. 前記式ＶＩの化合物が、式ＶＩｅの化合物：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_４は上記で定義された通りである］
    である、請求項１に記載の方法。
41. 前記式ＶＩの化合物が、式ＶＩｆの化合物：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_３は上記で定義された通りである］
    である、請求項１に記載の方法。
42. 前記式ＶＩの化合物が、式ＶＩｇの化合物：
    

    

    
    である、請求項１に記載の方法。
43. フロルフェニコールが最終生成物である、請求項４２に記載の方法。
44. 前記ステップｂ）のオキサゾリン促進試薬が、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、三ヨウ化リン、オキシ塩化リン、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｐ−ブロモスルホニル、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化ノナフルオロブタンスルホニル、塩化２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルまたはそれらの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
45. 前記式ＶＩの化合物および前記ステップｂ）のオキサゾリン促進試薬が、式ＶＩＩの化合物：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りであり、該式ＶＩの化合物のものと比較して、反転した相対立体化学が不斉ベンジル炭素に存在する］
    を形成する、請求項４４に記載の方法。
46. 前記オキサゾリン促進試薬が塩化チオニルを含む、請求項４５に記載の方法。
47. フロルフェニコールが最終生成物である、請求項４５に記載の方法。
48. 前記ステップｂ）のオキサゾリン形成溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエンまたはそれらの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
49. 前記オキサゾリン形成溶媒が、塩化メチレン、クロロホルムまたはそれらの混合物を含む、請求項４８に記載の方法。
50. 前記ステップｂ）のオキサゾリン促進化合物が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミンまたはそれらの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
51. 前記ステップｂ）のオキサゾリン促進試薬および前記式ＶＩの化合物が、約１：１〜約６：１の間のモル比を有する、請求項１に記載の方法。
52. 前記モル比が約２：１である、請求項５１に記載の方法。
53. 前記オキサゾリン促進化合物がトリエチルアミンを含み、該トリエチルアミン対前記オキサゾリン促進試薬のモル比が、約１：１〜３：１の間である、請求項５１に記載の方法。
54. 前記モル比が約２：１である、請求項５３に記載の方法。
55. ステップｂ）が、約マイナス２５℃〜約２５℃の間の温度を有する、請求項１に記載の方法。
56. 前記温度が、約０℃〜約１０℃の間である、請求項５４に記載の方法。
57. 前記式ＶＩＩの化合物が、式ＶＩＩａの化合物：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_２およびＲ_４は上記で定義された通りである］
    である、請求項１に記載の方法。
58. 前記式ＶＩＩの化合物が、式ＶＩＩｂの化合物：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_２およびＲ_３は上記で定義された通りである］
    である、請求項１に記載の方法。
59. 前記式ＶＩＩの化合物が、式ＶＩＩｃの化合物：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りである］
    である、請求項１に記載の方法。
60. 前記式ＶＩＩの化合物が、式ＶＩＩｄの化合物：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_２は上記で定義された通りである］
    である、請求項１に記載の方法。
61. 前記式ＶＩＩの化合物が、式ＶＩＩｅの化合物：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_４は上記で定義された通りである］
    である、請求項１に記載の方法。
62. 前記式ＶＩＩの化合物が、式ＶＩＩｆの化合物：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_３は上記で定義された通りである］
    である、請求項１に記載の方法。
63. 前記式ＶＩＩの化合物が、式ＶＩＩｇの化合物：
    

    

    
    である、請求項１に記載の方法。
64. フロルフェニコールが最終生成物である、請求項６３に記載の方法。
65. 前記ステップｃ）のキラル中心反転塩基が、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはそれらの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
66. 前記式ＶＩＩの化合物および前記ステップｃ）のキラル中心反転塩基が、式ＶＩＩＩの化合物：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りであり、該式ＶＩＩの化合物のものと比較して、反転した相対立体化学が不斉α−カルボニル炭素に存在する］
    を形成する、請求項１に記載の方法。
67. 前記ステップｃ）のキラル中心反転溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエンまたはそれらの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
68. 前記キラル中心反転溶媒が、メタノール、エタノール、塩化メチレンまたはそれらの混合物を含む、請求項６６に記載の方法。
69. 前記式ＶＩＩＩの化合物が、式ＶＩＩＩａの化合物：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_２およびＲ_４は上記で定義された通りである］
    である、請求項１に記載の方法。
70. 前記式ＶＩＩＩの化合物が、式ＶＩＩＩｂの化合物：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_２およびＲ_３は上記で定義された通りである］
    である、請求項１に記載の方法。
71. 前記式ＶＩＩＩの化合物が、式ＶＩＩＩｃの化合物：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りである］
    である、請求項１に記載の方法。
72. 前記式ＶＩＩＩの化合物が、式ＶＩＩＩｄの化合物：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_２は上記で定義された通りである］
    である、請求項１に記載の方法。
73. 前記式ＶＩＩＩの化合物が、式ＶＩＩＩｅの化合物：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_４は上記で定義された通りである］
    である、請求項１に記載の方法。
74. 前記式ＶＩＩＩの化合物が、式ＶＩＩＩｆの化合物：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_３は上記で定義された通りである］
    である、請求項１に記載の方法。
75. 前記式ＶＩＩＩの化合物が、式ＶＩＩＩｇの化合物：
    

    

    
    である、請求項１に記載の方法。
76. フロルフェニコールが最終生成物である、請求項７５に記載の方法。
77. 前記式ＶＩＩＩの化合物および還元促進溶媒中の前記ステップｄ）の還元剤が、式ＩＶの化合物：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_２およびＲ_４は上記で定義された通りである］
    を形成する、請求項１に記載の方法。
78. 前記還元剤が、ＮａＢＨ_４、ＫＢＨ_４、Ｃａ（ＢＨ_４）_２、ＬｉＢＨ_４またはそれらの混合物を含む、請求項７７に記載の方法。
79. 前記還元剤が、ＫＢＨ_４、ＮａＢＨ_４またはそれらの混合物を含む、請求項７８に記載の方法。
80. 前記還元剤がＫＢＨ_４を含む、請求項７９に記載の方法。
81. 前記還元促進溶媒が、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノールおよびそれらの混合物を含む、請求項７７に記載の方法。
82. 前記還元促進溶媒が、水、メタノール、エタノールまたはそれらの混合物を含む、請求項８１に記載の方法。
83. 前記還元促進溶媒がメタノールを含む、請求項８２に記載の方法。
84. 前記ステップｄ）の還元剤および前記式ＶＩＩＩの化合物が、約１：１〜約２：１の間のモル比を有する、請求項７７に記載の方法。
85. 前記還元剤がＫＢＨ_４であり、該ＫＢＨ_４対前記式ＶＩＩＩの化合物のモル比が約１．５：１である、請求項８４に記載の方法。
86. 前記還元促進溶媒がメタノールを含む、請求項７７に記載の方法。
87. 前記反応させるステップｄ）が、約３０℃〜約８０℃の温度で、約８時間で行われる、請求項７７に記載の方法。
88. 前記温度が約６０℃未満であり、前記ステップｂ）が約６時間未満で実質的に完了する、請求項８７に記載の方法。
89. 前記還元剤が、ＬｉＡｌＨ_４、ＮａＡｌＨ_４またはそれらの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
90. 前記還元促進溶媒が、エーテル、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物を含む、請求項８９に記載の方法。
91. 前記式ＩＶの化合物が、式ＩＶａの化合物：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_２は上記で定義された通りである］
    である、請求項１に記載の方法。
92. 前記式ＩＶの化合物が、式ＩＶｂの化合物：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_４は上記で定義された通りである］
    である、請求項１に記載の方法。
93. 前記式ＩＶの化合物が、式ＩＶｃの化合物：
    

    

    
    である、請求項１に記載の方法。
94. フロルフェニコールが最終生成物である、請求項９３に記載の方法。
95. 前記式ＩＶの化合物を、有機溶媒の存在下、フッ素化剤でフッ素化させて、式ＩＸの化合物：
    

    

    
    ［式中、Ｒ_２およびＲ_４は上記で定義された通りである］
    を得るステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
96. 前記フッ素化剤が、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド、クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス−（テトラフルオロボレート）、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジメチルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジプロピルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ピロリジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−２−メチルピロリジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−４−メチルピペラジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−モルホリン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ピペリジン、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド、ビス−（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミンまたはそれらの混合物を含む、請求項９５に記載の方法。
97. 前記フッ素化剤がＮ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミンである、請求項９６に記載の方法。
98. 前記フッ素化剤および前記式ＩＶの化合物が、約１：１〜約２：１の間のモル比を有する、請求項９６に記載の方法。
99. 前記フッ素化剤がＮ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミンである、請求項９８に記載の方法。
100. 前記Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン対前記式ＩＶの化合物のモル比が約１．５：１である、請求項９９に記載の方法。
101. 前記フッ素化させるステップが、約８０℃〜約１１０℃の温度および約６０ｐｓｉの圧力で行われる、請求項９５に記載の方法。
102. 前記フッ素化させるステップの前記有機溶媒が、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、塩素化炭化水素またはそれらの混合物を含む、請求項９５に記載の方法。
103. 前記有機溶媒が塩化メチレンを含む、請求項９５に記載の方法。
104. 前記式ＩＸの化合物が、式ＩＸａの化合物：
     

     

     
     ［式中、Ｒ_２は上記で定義された通りである］
     に相当する、請求項９５に記載の方法。
105. 前記式ＩＸの化合物が、式ＩＸｂの化合物：
     

     

     
     ［式中、Ｒ_４は上記で定義された通りである］
     に相当する、請求項９５に記載の方法。
106. 前記式ＩＸの化合物が、式ＩＸｃの化合物：
     

     

     
     に相当する、請求項９５に記載の方法。
107. 前記式ＩＸの化合物を酸触媒または塩基性触媒および水で加水分解して、式Ｘの化合物：
     

     

     
     ［式中、Ｒ_１およびＲ_４は上記で定義された通りである］
     を形成するステップをさらに含む、請求項９５に記載の方法。
108. 前記式Ｘの化合物がフロルフェニコールである、請求項１０７に記載の方法。
109. 前記酸触媒が、少なくとも１種の無機酸、少なくとも１種の有機酸またはそれらの混合物を含む、請求項１０７に記載の方法。
110. 前記酸触媒が、希釈した水性の塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはそれらの混合物を含む、請求項１０８に記載の方法。
111. 前記酸触媒がｐ−トルエンスルホン酸を含む、請求項１１０に記載の方法。
112. 前記塩基性触媒が、少なくとも１種の無機塩基、少なくとも１種の有機塩基またはそれらの混合物を含む、請求項１０７に記載の方法。
113. 前記塩基性触媒が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌｉ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮＨ_４ＯＨ、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドまたはそれらの混合物を含む、請求項１１２に記載の方法。
114. 前記塩基性触媒がＮＨ_４ＯＨを含む、請求項１１２に記載の方法。
115. 前記加水分解するステップが約１００℃以下の温度で行われる、請求項１０７に記載の方法。
116. 前記温度が約３０℃未満である、請求項１１５に記載の方法。
117. 前記加水分解するステップが、前記式ＩＸの化合物を、前記酸触媒または前記塩基性触媒および水とともに、約１００℃未満の温度で加熱するステップをさらに含む、請求項１０７に記載の方法。
118. 前記式ＩＸの化合物の各モルにつき、約０．５〜約３モル当量の水が使用される、請求項１０７に記載の方法。
119. 前記式ＩＸの化合物の各モルにつき、約１〜約２モル当量の水が使用される、請求項１０７に記載の方法。
120. 前記式Ｘの化合物が、式Ｘａの化合物：
     

     

     
     ［式中、Ｒ_４は上記の通りである］
     に相当する、請求項１に記載の方法。
121. 前記式Ｘの化合物が、式Ｘｂの化合物：
     

     

     
     ［式中、Ｒ_２は上記の通りである］
     に相当する、請求項１に記載の方法。
122. 前記式Ｘの化合物がフロルフェニコールである、請求項１２０に記載の方法。
123. 前記式Ｘの化合物を精製して、式Ｘの精製化合物を得るステップをさらに含む、請求項１２０に記載の方法。
124. 前記精製するステップが、Ｃ_１〜１０アルキルモノアルコール、Ｃ_１〜１０アルキルジアルコールまたはＣ_１〜１０アルキルトリアルコールおよび水の混合物を使用するステップを含む、請求項１２３に記載の方法。
125. 前記混合物が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリンまたはそれらの混合物および水を含む、請求項１２４に記載の方法。
126. 前記混合物がイソプロパノールおよび水を含む、請求項１２５に記載の方法。
127. 前記イソプロパノールおよび水の混合物が、約１：５〜約５：１の間の比率を有する、請求項１２６に記載の方法。
128. 前記イソプロパノール対水の比率が約１：１である、請求項１２７に記載の方法。
129. 前記式Ｘの化合物と前記約１：１のイソプロパノールおよび水の混合物とが、約１：１〜約１０：１の間の重量体積比を有する、請求項１２８に記載の方法。
130. 前記式ＩＸの化合物対前記約１：１のイソプロパノールおよび水の混合物の重量体積比が約１：４．６である、請求項１２９に記載の方法。
131. 前記精製するステップが、前記１：１のイソプロパノールおよび水の混合物の還流点である溶解温度を有する、請求項１３０に記載の方法。
132. 前記精製するステップが、約１０℃〜約３０℃の冷却温度を使用して、式Ｘの結晶化化合物を得るステップを含む、請求項１２３に記載の方法。
133. 前記冷却温度が約２０℃〜約２５℃である、請求項１３２に記載の方法。
134. 前記式Ｘの化合物がフロルフェニコールである、請求項１３２に記載の方法。
135. 式Ｖの化合物またはその酸付加塩：
     

     

     
     ［式中、Ｒ_２およびＲ_３は上記で定義された通りであり、但し、
     Ｒ_２がメチルスルホニルである場合、Ｒ_３はＣＨ_３でもＣＨ_２ＣＨ_３でもなく、
     該式Ｖの化合物が該酸付加塩である場合、該酸付加塩は、ＨＣｌ、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４または酢酸塩である］。
136. 式ＶＩの化合物またはその酸付加塩：
     

     

     
     ［式中、Ｒ_２はメチルスルホニルであり、Ｒ_３はＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ_４は、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨＢｒ_２、ＣＢｒ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３であり、但し、該式ＶＩの化合物が該酸付加塩である場合、該酸付加塩は、ＨＣｌ、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４または酢酸塩である］。
137. Ｒ_３がＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ_４がＣＨＣｌ_２である、請求項１３６に記載の化合物。
138. 式ＶＩＩの化合物またはその酸付加塩；
     

     

     
     ［式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りであり、但し、
     Ｒ_２がメチルスルホニルであり、Ｒ_４がフェニルである場合、Ｒ_３はＣＨ_３でもＣＨ_２ＣＨ_３でもなく、
     該式ＶＩの化合物が該酸付加塩である場合、該酸付加塩は、ＨＣｌ、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４または酢酸塩である］。
139. Ｒ_２がメチルスルホニルであり、Ｒ_３がＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ_４がＣＨＣｌ_２である、請求項１３８に記載の化合物。
140. 式ＶＩＩＩの化合物またはその酸付加塩：
     

     

     
     ［式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義された通りであり、但し、
     Ｒ_２がメチルスルホニルであり、Ｒ_４がフェニルである場合、Ｒ_３はＣＨ_３でもＣＨ_２ＣＨ_３でもなく、
     該式ＶＩの化合物が該酸付加塩である場合、該酸付加塩は、ＨＣｌ、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４または酢酸塩である］。
141. Ｒ_２がメチルスルホニルであり、Ｒ_３がＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ_４がＣＨＣｌ_２である、請求項１４０に記載の化合物。