CN113402475A - 一种氟苯尼考中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟苯尼考中间体的制备方法，通过以D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯为原料进行反应，利用硼氢化钠作还原剂还原后，得到D‑苏式‑2‑氨基‑1‑对甲砜基苯基‑1，3‑丙二醇；通过二氯乙腈、甲醇和盐酸制备环合保护试剂1，1‑二氯原乙酸三甲酯；然后将D‑苏式‑2‑氨基‑1‑对甲砜基苯基‑1，3‑丙二醇和1，1‑二氯原乙酸三甲酯反应得到氟苯尼考中间体D‑苏式‑2‑(二氯甲基)‑4,5‑二氢‑5‑[4‑(甲基磺酰基)‑苯基]‑4‑恶唑甲醇。本发明克服了现有技术的缺陷，缩短了反应时间，提高了收率，降低了生产成本，并且操作简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化工技术领域，也属于兽药和医药原料药合成技术领域，特别是涉及一种氟苯尼考中间体的制备方法。
背景技术
氟苯尼考是一种氯霉素类广谱抗菌素。能与细菌70S核糖体的50S亚基紧密结合，抑制RNA与核蛋白体的结合降低肽酰基转移酶的活性，从而抑制肽链的延伸，干扰细菌蛋白质的合成，体内分布广泛，吸收好，生物利用度高达96％，是新一代氯霉素类动物专用广谱抗生素，具有抗菌谱广、抗菌作用好，能通过血脑屏障，且与其他常用抗菌药无交叉耐药性，不与人类用药形成交叉耐药性，故其被广泛应用。
D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-4-恶唑甲醇是生产氟苯尼考的关键中间体。在现有的生产工艺中，专利CN110218199A中报道了一种D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-4-恶唑甲醇的制备方法，该方法以D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯为原料，先加入二氯乙腈进行环合反应，再加入硼钠进行还原得到中间体，该方法需要连续高温，工艺危险性较大，过程工艺参数不好控制，耗能较多，且收率比较低，不适合工业化生产。
专利CN110256371A中采用了另一种合成方式，该工艺以对甲砜基苯甲醛为原料加入2-氨基乙醇以Cu(OTf)2/L复合物催化进行不对称加反应温度为20-80℃，反应时间为4-24小时成得到(1R,2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1，3-二醇，之后加入二氯乙腈和溶剂，保温50-100℃下反应6-24个小时，反应结束后加水降温析出产品，过滤后得到D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-4-恶唑甲醇，该合成工艺需要使用铜的复合物作为催化剂生产中会产生大量的含铜废水，后处理比较困难，若处理不好对后续的环合工序有较大影响，颜色收率都会降低，且该工艺的成本比较高，实施工业化价值不大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种氟苯尼考中间体的制备方法，克服了现有技术的缺陷，缩短了反应时间，提高了收率，降低了生产成本，并且操作简单，适合工业化生产。
本发明通过以D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯为原料进行反应，利用硼氢化钠作还原剂还原后，得到D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1，3-丙二醇(方程式一)；通过二氯乙腈、甲醇和盐酸制备环合保护试剂1，1-二氯原乙酸三甲酯(方程式二)；然后将上述两种产物反应得到氟苯尼考中间体D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-4-恶唑甲醇(方程式三)。反应方程式如下：
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种氟苯尼考中间体的制备方法，包括以下步骤：
a.在甲醇溶液中，依次加入D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和硼氢化钠，维持反应温度在35℃～40℃，搅拌反应4～4.5h，反应结束后降温至5℃，加入盐酸调节pH值为7.0，还原反应得到D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1，3-丙二醇和硼酯的混合溶液；
b.将甲醇、二氯乙腈和盐酸按摩尔比为30～40:1:4投入高压釜中，釜内压力为0.27～0.33MPa，于120～180℃反应4～6小时，制得环合保护试剂1，1-二氯原乙酸三甲酯；
c.将步骤a得到产物进行蒸馏浓缩去除硼酯后加入步骤b的产物，保持温度33～42℃进行环合反应25～35h，反应结束后加入纯化水8℃～12℃保温0.5～1.5h,抽滤烘干即得到氟苯尼考中间体D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-4-恶唑甲醇。
优选的，所述的步骤a中D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和硼氢化钠投加摩尔比为1:1.4～1.6，D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和甲醇投加摩尔比为1:45～55；搅拌速率控制在200r/m。
更优选的，所述的步骤a中D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和硼氢化钠投加摩尔比为1:1.5，D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和甲醇投加摩尔比为1:50；反应温度为37.5℃，反应时间为4.25h，搅拌速率为200r/m。
优选的，所述的步骤a中先将甲醇升温至30℃，投加D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，然后维持30℃，投加硼氢化钠，同时控制温度在35℃～40℃进行反应；反应结束后降温至5℃，加入盐酸调节pH值为7.0,即得D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1，3-丙二醇和硼酯的混合溶液。
优选的，所述的步骤b中反应温度为150℃，反应时间为5小时，反应压力为0.30MPa。
优选的，所述的步骤c中蒸馏浓缩是在75℃～85℃常压下蒸馏浓缩，回收至溶液出现泡沫结束；加入的纯化水的体积是反应溶液的1.0～1.5倍，抽滤的压力为0.09MPa，至循环水泵的压力降低为0.05MPa继续抽滤10分钟结束；烘干温度为55℃～65℃，烘干时间为3～5h。
进一步的，所述的步骤c中蒸馏浓缩是在80℃常压下蒸馏浓缩；加入的纯化水的体积是反应溶液的1.25倍，抽滤的压力为0.09MPa，至循环水泵的压力降低为0.05MPa继续抽滤10分钟后结束；烘干温度为60℃，烘干时间为4h。
优选的，所述的步骤c中环合保护试剂1，1-二氯原乙酸三甲酯与D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的摩尔比为1.2～1.4:1，反应温度为37.5℃，反应时间为30h。
进一步的，所述的步骤c中环合保护试剂1，1-二氯原乙酸三甲酯与D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的摩尔比为1.4:1。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1.本发明通过合成环合保护试剂1，1-二氯原乙酸三甲酯，在环合保护试剂保护下制备目的产物，合成路径新颖，属于一种新的合成方法；
2.本发明的合成方法，相较于现有技术中使用1，1，1-三氟-2，2，2-三氯乙烷，甲醇钠和甲醇反应，本方法采用的甲醇二氯乙腈和盐酸反应，更为高效，将时间由30小时缩短为5小时；
3.本发明选择使用1，1-二氯原乙酸三甲酯作为保护试剂进行环合反应，相较与直接使用二氯乙腈作为保护试剂，之后用饱和氨的异丙醇溶液催化内环转化的反应过程，本发明省去了现有技术中后续进行内环转化的操作工序，并且提高了总转化率，使总转化率达到95.57％，质量收率最高可达112.44％；
4.本发明通过使用更少更便宜的原料更有效的制备氟苯尼考中间体，并且可以减少反应时间和特殊的设备，降低成本，减少损耗，与现有技术相比内环转化率和质量收率均有显著提高，工艺步骤较少，适合工业生产。
总之，本发明以D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯为原料，经硼氢化钠还原、并以保护试剂环合制备出产物，生产成本大大降低，缩短了反应时间，操作简单，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
在500ml四口烧瓶里，投加300g甲醇升温至30℃，投加45.01gD-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，控制温度在30℃，投加8.89g硼氢化钠，投料硼氢化钠的过程，用冰水降温控制反应温度在37℃，之后用水浴锅37℃保温，搅拌反应4h，保温结束后，用冰水降温至5℃加入盐酸调节PH值为7.0，称量还原料液总质量，取样送液相检测外标检测还原转化率为96.30％,还原反应得到产物D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1，3-丙二醇和硼酯的混合溶液。设置水浴锅温度为75℃进行蒸馏操作回收其中的硼酯，回收至溶液出现泡沫蒸馏结束，降温至35℃加入环合保护试剂(1，1-二氯原乙酸三甲酯)38.49g,维持35℃保温30小时,环合保温结束，降温至10℃加入200g纯化水，维持温度为10℃保温一个小时，抽滤，在60℃的烘箱里4小时烘干得D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-4-恶唑甲醇质量为50.55g，总转化率为95.43％，环和转化率为99.1％，质量收率为112.32％。
实施例2
在500ml四口烧瓶里，投加300g甲醇升温至30℃，投加45.01gD-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，控制温度在30℃，投加8.29g硼氢化钠，投料硼氢化钠的过程，用冰水降温控制反应温度在37℃，之后用水浴锅37℃保温，搅拌反应4h，保温结束后，用冰水降温至5℃加入盐酸调节PH值为7.0，称量还原料液总质量，取样送液相检测外标检测还原转化率为95.47％,还原反应得到产物D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1，3-丙二醇和硼酯的混合溶液。设置水浴锅温度为75℃进行蒸馏操作回收其中的硼酯，回收至溶液出现泡沫蒸馏结束，降温至35℃加入环合保护试剂(1，1-二氯原乙酸三甲酯)38.49g,维持35℃保温30小时,环合保温结束，降温至10℃加入200g纯化水，维持温度为10℃保温一个小时，抽滤，在60℃的烘箱里4小时烘干得D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-4-恶唑甲醇质量为50.09g，总转化率为94.57％，环和转化率为99.06％，质量收率为111.31％。
实施例3
在500ml四口烧瓶里，投加300g甲醇升温至30℃，投加45.02gD-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，控制温度在30℃，投加9.48g硼氢化钠，投料硼氢化钠的过程，用冰水降温控制反应温度在37℃，之后用水浴锅37℃保温，搅拌反应4h，保温结束后，用冰水降温至5℃加入盐酸调节PH值为7.0，称量还原料液总质量，取样送液相检测外标检测还原转化率为96.38％,还原反应得到产物D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1，3-丙二醇和硼酯的混合溶液。设置水浴锅温度为75℃进行蒸馏操作回收其中的硼酯，回收至溶液出现泡沫蒸馏结束，降温至35℃加入环合保护试剂(1，1-二氯原乙酸三甲酯)38.49g,维持35℃保温30小时,环合保温结束，降温至10℃加入200g纯化水，维持温度为10℃保温一个小时，抽滤，在60℃的烘箱里4小时烘干得D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-4-恶唑甲醇质量为50.56g，总转化率为95.46％，环和转化率为99.05％，质量收率为112.36％。
实施例4
在500ml四口烧瓶里，投加300g甲醇升温至30℃，投加45.0gD-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，控制温度在30℃，投加8.9g硼氢化钠，投料硼氢化钠的过程，用冰水降温控制反应温度在32℃，之后用水浴锅37℃保温，搅拌反应4h，保温结束后，用冰水降温至5℃加入盐酸调节PH值为7.0，称量还原料液总质量，取样送液相检测外标检测还原转化率为95.13％,还原反应得到产物D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1，3-丙二醇和硼酯的混合溶液。设置水浴锅温度为75℃进行蒸馏操作回收其中的硼酯，回收至溶液出现泡沫蒸馏结束，降温至35℃加入环合保护试剂(1，1-二氯原乙酸三甲酯)38.49g,维持35℃保温30小时,环合保温结束，降温至10℃加入200g纯化水，维持温度为10℃保温一个小时，抽滤，在60℃的烘箱里4小时烘干得D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-4-恶唑甲醇质量为49.93g，总转化率为94.26％，环和转化率为99.09％，质量收率为110.95％。
实施例5
在500ml四口烧瓶里，投加300g甲醇升温至30℃，投加45.01gD-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，控制温度在30℃，投加8.9g硼氢化钠，投料硼氢化钠的过程，用冰水降温控制反应温度在42℃，之后用水浴锅37℃保温，搅拌反应4h，保温结束后，用冰水降温至5℃加入盐酸调节PH值为7.0，称量还原料液总质量，取样送液相检测外标检测还原转化率为95.02％,还原反应得到产物D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1，3-丙二醇和硼酯的混合溶液。设置水浴锅温度为75℃进行蒸馏操作回收其中的硼酯，回收至溶液出现泡沫蒸馏结束，降温至35℃加入环合保护试剂(1，1-二氯原乙酸三甲酯)38.49g,维持35℃保温30小时,环合保温结束，降温至10℃加入200g纯化水，维持温度为10℃保温一个小时，抽滤，在60℃的烘箱里4小时烘干得D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-4-恶唑甲醇质量为49.88g，总转化率为94.17％，环和转化率为99.11％，质量收率为110.84％。
实施例6
在500ml四口烧瓶里，投加300g甲醇升温至30℃，投加45.03gD-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，控制温度在30℃，投加8.9g硼氢化钠，投料硼氢化钠的过程，用冰水降温控制反应温度在37℃，之后用水浴锅37℃保温，搅拌反应3.5h，保温结束后，用冰水降温至5℃加入盐酸调节PH值为7.0，称量还原料液总质量，取样送液相检测外标检测还原转化率为95.56％,还原反应得到产物D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1，3-丙二醇和硼酯的混合溶液。设置水浴锅温度为75℃进行蒸馏操作回收其中的硼酯，回收至溶液出现泡沫蒸馏结束，降温至35℃加入环合保护试剂(1，1-二氯原乙酸三甲酯)38.49g,维持35℃保温30小时,环合保温结束，降温至10℃加入200g纯化水，维持温度为10℃保温一个小时，抽滤，在60℃的烘箱里4小时烘干得D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-4-恶唑甲醇质量为50.19g，总转化率为94.77％，环和转化率为99.17％，质量收率为111.54％。
实施例7
在500ml四口烧瓶里，投加300g甲醇升温至30℃，投加45.02gD-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，控制温度在30℃，投加8.9g硼氢化钠，投料硼氢化钠的过程，用冰水降温控制反应温度在37℃，之后用水浴锅37℃保温，搅拌反应4.5h，保温结束后，用冰水降温至5℃加入盐酸调节PH值为7.0，称量还原料液总质量，取样送液相检测外标检测还原转化率为96.22％,还原反应得到产物D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1，3-丙二醇和硼酯的混合溶液。设置水浴锅温度为75℃进行蒸馏操作回收其中的硼酯，回收至溶液出现泡沫蒸馏结束，降温至35℃加入环合保护试剂(1，1-二氯原乙酸三甲酯)38.49g,维持35℃保温30小时,环合保温结束，降温至10℃加入200g纯化水，维持温度为10℃保温一个小时，抽滤，在60℃的烘箱里4小时烘干得D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-4-恶唑甲醇质量为50.56g，总转化率为95.46％，环和转化率为99.21％，质量收率为112.36％。
实施例8
在500ml四口烧瓶里，投加300g甲醇升温至30℃，投加45.01gD-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，控制温度在30℃，投加8.9g硼氢化钠，投料硼氢化钠的过程，用冰水降温控制反应温度在37℃，之后用水浴锅37℃保温，搅拌反应4h，保温结束后，用冰水降温至5℃加入盐酸调节PH值为7.0，称量还原料液总质量，取样送液相检测外标检测还原转化率为96.34％,还原反应得到产物D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1，3-丙二醇和硼酯的混合溶液。设置水浴锅温度为75℃进行蒸馏操作回收其中的硼酯，回收至溶液出现泡沫蒸馏结束，降温至35℃加入环合保护试剂(1，1-二氯原乙酸三甲酯)35.53g,维持35℃保温30小时,环合保温结束，降温至10℃加入200g纯化水，维持温度为10℃保温一个小时，抽滤，在60℃的烘箱里4小时烘干得D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-4-恶唑甲醇质量为49.93g，总转化率为94.27％，环和转化率为97.85％，质量收率为110.95％。
实施例9
在500ml四口烧瓶里，投加300g甲醇升温至30℃，投加45.01gD-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，控制温度在30℃，投加8.9g硼氢化钠，投料硼氢化钠的过程，用冰水降温控制反应温度在37℃，之后用水浴锅37℃保温，搅拌反应4h，保温结束后，用冰水降温至5℃加入盐酸调节PH值为7.0，称量还原料液总质量，取样送液相检测外标检测还原转化率为96.31％,还原反应得到产物D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1，3-丙二醇和硼酯的混合溶液。设置水浴锅温度为75℃进行蒸馏操作回收其中的硼酯，回收至溶液出现泡沫蒸馏结束，降温至35℃加入环合保护试剂(1，1-二氯原乙酸三甲酯)41.45g,维持35℃保温30小时,环合保温结束，降温至10℃加入200g纯化水，维持温度为10℃保温一个小时，抽滤，在60℃的烘箱里4小时烘干得D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-4-恶唑甲醇质量为50.60g，总转化率为95.53％，环和转化率为99.19％，质量收率为112.44％。
实施例10
在500ml四口烧瓶里，投加300g甲醇升温至30℃，投加45.01gD-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，控制温度在30℃，投加8.9g硼氢化钠，投料硼氢化钠的过程，用冰水降温控制反应温度在37℃，之后用水浴锅37℃保温，搅拌反应4h，保温结束后，用冰水降温至5℃加入盐酸调节PH值为7.0，称量还原料液总质量，取样送液相检测外标检测还原转化率为96.33％,还原反应得到产物D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1，3-丙二醇和硼酯的混合溶液。设置水浴锅温度为75℃进行蒸馏操作回收其中的硼酯，回收至溶液出现泡沫蒸馏结束，降温至35℃加入环合保护试剂(1，1-二氯原乙酸三甲酯)38.49g,维持27℃保温30小时,环合保温结束，降温至10℃加入200g纯化水，维持温度为10℃保温一个小时，抽滤，在60℃的烘箱里4小时烘干得D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-4-恶唑甲醇质量为50.13g，总转化率为94.65％，环和转化率为98.26％，质量收率为111.41％。
实施例11
在500ml四口烧瓶里，投加300g甲醇升温至30℃，投加45.01gD-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，控制温度在30℃，投加8.9g硼氢化钠，投料硼氢化钠的过程，用冰水降温控制反应温度在37℃，之后用水浴锅37℃保温，搅拌反应4h，保温结束后，用冰水降温至5℃加入盐酸调节PH值为7.0，称量还原料液总质量，取样送液相检测外标检测还原转化率为96.37％,还原反应得到产物D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1，3-丙二醇和硼酯的混合溶液。设置水浴锅温度为75℃进行蒸馏操作回收其中的硼酯，回收至溶液出现泡沫蒸馏结束，降温至35℃加入环合保护试剂(1，1-二氯原乙酸三甲酯)38.49g,维持46℃保温30小时,环合保温结束，降温至10℃加入200g纯化水，维持温度为10℃保温一个小时，抽滤，在60℃的烘箱里4小时烘干得D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-4-恶唑甲醇质量为50.23g，总转化率为94.84％，环和转化率为98.41％，质量收率为111.62％。
实施例12
在500ml四口烧瓶里，投加300g甲醇升温至30℃，投加45.01gD-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，控制温度在30℃，投加8.9g硼氢化钠，投料硼氢化钠的过程，用冰水降温控制反应温度在37℃，之后用水浴锅37℃保温，搅拌反应4h，保温结束后，用冰水降温至5℃加入盐酸调节PH值为7.0，称量还原料液总质量，取样送液相检测外标检测还原转化率为96.30％,还原反应得到产物D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1，3-丙二醇和硼酯的混合溶液。设置水浴锅温度为75℃进行蒸馏操作回收其中的硼酯，回收至溶液出现泡沫蒸馏结束，降温至35℃加入环合保护试剂(1，1-二氯原乙酸三甲酯)38.49g,维持35℃保温25小时,环合保温结束，降温至10℃加入200g纯化水，维持温度为10℃保温一个小时，抽滤，在60℃的烘箱里4小时烘干得D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-4-恶唑甲醇质量为49.96g，总转化率为94.33％，环和转化率为97.95％，质量收率为111.02％。
实施例13
在500ml四口烧瓶里，投加300g甲醇升温至30℃，投加45.01gD-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，控制温度在30℃，投加8.9g硼氢化钠，投料硼氢化钠的过程，用冰水降温控制反应温度在37℃，之后用水浴锅37℃保温，搅拌反应4h，保温结束后，用冰水降温至5℃加入盐酸调节PH值为7.0，称量还原料液总质量，取样送液相检测外标检测还原转化率为96.32％,还原反应得到产物D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1，3-丙二醇和硼酯的混合溶液。设置水浴锅温度为75℃进行蒸馏操作回收其中的硼酯，回收至溶液出现泡沫蒸馏结束，降温至35℃加入环合保护试剂(1，1-二氯原乙酸三甲酯)38.49g,维持35℃保温35小时,环合保温结束，降温至10℃加入200g纯化水，维持温度为10℃保温一个小时，抽滤，在60℃的烘箱里4小时烘干得D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-4-恶唑甲醇质量为50.57g，总转化率为95.48％，环和转化率为99.13％，质量收率为112.38％。
结果总结：
将实施例1-13的实验结果进行总结，具体见表1：
表1，实施例1-13实验数据及结果总结
结果分析：
通过对比实例1，2，3可以看出D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯与硼氢化钠的摩尔比在1:1.5的情况下还原效果最好，增加硼钠的量还原效果没有较大的提升，降低硼钠的量还原效果差的较多。
通过对比实例1，4，5可以得出还原的最适反应温度为37℃，温度较低时，反应速率较缓慢，副反应较多：反应温度较高时，硼钠的活性增强，主要参与放氢反应，还原效果都不理想。
通过对比实例1，6，7可以得出还原反应阶段保温4个小时左右还原反应完全，延长保温时间效果不明显。
通过对比实例1，8，9可以得出D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯与环合保护试剂的摩尔比在1:1.3时可以达到环合转化率99.1％以上的效果,减少环合保护剂环合反应不完全。
通过对比实例1，10，11可以得出环合阶段的温度控制在35℃时环合保护剂的效果最好，温度偏高或偏低都不利于成环反应。
通过对比实例1，12，13可以得出环合阶段保温至少30个小时才可达到较好的环合效果，但时间太长影响生产效率，增加设备损耗，所以选择30小时为最佳。
应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (9)
1.一种氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.在甲醇溶液中，依次加入D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和硼氢化钠，维持反应温度在35℃～40℃，搅拌反应4～4.5h，反应结束后降温至5℃，加入盐酸调节pH值为7.0，得到D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1，3-丙二醇和硼酯的混合溶液；
b.将甲醇、二氯乙腈和盐酸按摩尔比为30～40:1:4投入高压釜中，釜内压力为0.27～0.33MPa，于120～180℃反应4～6小时，制得环合保护试剂1，1-二氯原乙酸三甲酯；
c.将步骤a得到产物进行蒸馏浓缩去除硼酯后加入步骤b的产物，保持温度33～42℃进行环合反应25～35h，反应结束后加入纯化水8℃～12℃保温0.5～1.5h,抽滤烘干即得到氟苯尼考中间体D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-4-恶唑甲醇。
2.如权利要求1所述的氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤a中D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和硼氢化钠投加摩尔比为1:1.4～1.6，D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和甲醇投加摩尔比为1:45～55；搅拌速率为200r/m。
3.如权利要求2所述的氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤a中D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和硼氢化钠投加摩尔比为1:1.5，D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和甲醇投加摩尔比为1:50；反应温度为37.5℃，反应时间为4.25h。
4.如权利要求1所述的氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤a中先将甲醇升温至30℃，投加D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，然后维持30℃，投加硼氢化钠，同时控制温度在35℃～40℃进行反应；反应结束后降温至5℃，加入盐酸调节pH值为7.0,即得D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1，3-丙二醇和硼酯的混合溶液。
5.如权利要求1所述的氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤b中反应温度为150℃，反应时间为5小时，反应压力为0.30MPa。
6.如权利要求1所述的氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤c中蒸馏浓缩是在75℃～85℃常压下蒸馏浓缩，回收至溶液出现泡沫结束；加入的纯化水的体积是反应溶液的1.0～1.5倍，抽滤的压力为0.09MPa，至循环水泵的压力降低为0.05MPa继续抽滤10分钟结束；烘干温度为55℃～65℃，烘干时间为3～5h。
7.如权利要求6所述的氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤b中蒸馏浓缩是在80℃常压下蒸馏浓缩；加入的纯化水的体积是反应溶液的1.25倍，抽滤的压力为0.09MPa，至循环水泵的压力降低为0.05MPa继续抽滤10分钟后结束；烘干温度为60℃，烘干时间为4h。
8.如权利要求1所述的氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤c中环合保护试剂1，1-二氯原乙酸三甲酯与D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的摩尔比为1.2～1.4:1，反应温度为37.5℃，反应时间为30h。
9.如权利要求8所述的氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤c中环合保护试剂1，1-二氯原乙酸三甲酯与D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的摩尔比为1.4:1。
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