CN106278964A - 氟苯尼考的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氟苯尼考的制备方法，属于药物合成的技术领域。本发明的氟苯尼考的制备方法，以D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯为原料，经过还原反应、环合反应、氟化反应和水解反应制备得到。所述氟化反应以二氯甲烷溶剂，以环合产物、氟化试剂为反应原料，其中所述环合产物与氟化试剂的质量比为1.25～1.30∶1。本发明的制备方法具有工艺操作简单、成本低的优点，通过反应条件的控制和添加剂的使用减少了氟化反应的副产物，使得本发明的方法仅经过一步脱色和精制步骤就可得到纯度高、杂质少的氟苯尼考产品，有利于控制产品成本，提高生产效率。

Description

氟苯尼考的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成的技术领域，更具体地说，本发明涉及一种氟苯尼考的制备方法。
背景技术
氟苯尼考又称氟甲砜霉素、氯砜尼可等，为新一代的动物专用广谱抗菌药，其结构类似于甲砜霉素，但其抗菌能力可达甲砜霉素的10倍之多，而且它抗菌谱广，杀菌作用强大，安全高效，特别是无氯霉素类抗菌素的致再生障碍性贫血作用，故其被广泛应用。目前，世界上已有20多个国家批准并允许其销售使用。在国内氟苯尼考已被批准用于猪、禽、鱼等多种动物。
1995年，US5382673A(Jon E.Clark)公开了一种氟苯尼考的合成工艺，其利用ishikawa试剂实现了一步伯羟基氟化的过程，具有制备工艺简单、操作简便的优点，但是氟化剂成本高，而且由于氟化反应的副反应较多导致后续的水解反应后会生成甲砜酶素等杂质，而且副产物颜色较深。经过溶剂回收、水洗分离、烘干、脱色以及结晶离心后颜色为黄色甚至褐色，需要经过进一步地精制才能够得到纯度较高的氟苯尼考产品。
发明内容
为了解决现有技术中的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种氟苯尼考的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明的第一方面采用了以下技术方案：
一种氟苯尼考的制备方法，其是以D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯为原料，经过还原反应、环合反应、氟化反应和水解反应制备得到。
其中，所述还原反应是以甲醇为溶剂，以D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯与硼氢化钾为反应原料，所述D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯与硼氢化钾的质量比优选为4.3～4.5∶1。
其中，所述还原反应在45～58℃进行。
其中，所述环合反应是以丙三醇为溶剂，以还原产物二氯乙腈和冰醋酸为原料，其中所述还原产物、二氯乙腈和冰醋酸的质量比为4.70～4.80∶1.90～1.95∶1。
其中，所述环合反应在47～48℃进行。
其中，所述氟化反应以二氯甲烷溶剂，以环合产物
氟化试剂为反应原料，其中所述环合产物与氟化试剂的质量比为1.25～1.30∶1。
其中，所述氟化反应在102～103℃进行。
其中，所述氟化试剂是以二氯甲烷为溶剂，在二乙胺冷却至冰点以下通入六氟丙烯气体制备得到，其中所述六氟丙烯与二乙胺的质量比为1.70～1.80∶1。
其中，所述氟化反应中还添加有2，2，3，3-四氟丙酸，所述氟化试剂与所述2，2，3，3-四氟丙酸的质量比为1∶0.03～0.05。
其中，所述水解反应是以氟化产物与水反应制备得到氟苯尼考
与现有技术相比，本发明的氟苯尼考的制备方法具有以下有益效果：
本发明的制备方法具有工艺操作简单、成本低的优点，通过反应条件的控制和添加剂的使用减少了氟化反应的副产物，使得本发明的方法在工业化生产时仅经过一步脱色和精制步骤就可得到纯度高、杂质少的氟苯尼考产品，有利于控制产品成本，提高生产效率。
附图说明
图1为本发明的氟苯尼考的制备工艺路线简图。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明所述的氟苯尼考的制备方法做进一步的阐述，以帮助本领域的技术人员对本发明的发明构思、技术方案有更完整、准确和深入的理解。
本发明的氟苯尼考的制备工艺路线如图1所示：主要包括还原环合、氟化水解和精制步骤。还原环合反应的操作包括：在锅内投入甲醇、开启搅拌。然后投入D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯和硼氢化钾。开启夹套蒸汽，升温回流。减压回收甲醇至糖浆状。加入甘油、冰乙酸和二氯乙腈，保温。保温结束，冷却至常温。离心，用异丙醇洗涤。甩干、出料、进烘，得环合物。氟化水解的操作包括：在锅内投入二氯甲烷和二乙胺。开启搅拌，用液N2冷却物料(-10～-30℃)，通入六氟乙烯，得到氟化试剂。在氟化锅内投入二氟甲烷和环合物。将氟化试剂压入氟化锅，并保温。保温结束后，将物料压入水解锅，回收二氯甲烷。到物料至糖浆状，加入甲醇、醋酸钠。回收甲醇，加入异丙醇回流。减压回收异丙醇。冷却、离心、水洗、进烘，得到氟苯尼考粗品。精制的操作包括：在脱色锅内依次投入异丙醇、纯化水和氟苯尼考粗品。开启搅拌，加活性碳，升温回流脱色，压滤，除去碳渣。开启夹套冰盐水，将母液冷冻结晶。离心，纯化水洗涤、出料、进烘，得到氟苯尼考成品。
实施例1
在反应釜内投入甲醇(溶剂)，开启搅拌然后投入D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯(495.0kg)和硼氢化钾(114.0kg)，开启夹套蒸汽升温(反应釜内50～58℃)回流。加入900kg甘油置换，然后减压(水冲泵)回收甲醇至物料成糖浆状，之后再加入冰醋酸(85kg)、二氯乙腈210kg保温(47.-48℃，18h)。保温结束冷却至常温，再减压(水冲泵，氨气进泵，冷凝后外排)。用乙醇(95％，1200kg)溶解，后降温(20℃)离心过滤(加盖，通废气装置)，滤液主要为乙醇和甘油，再蒸馏回收乙醇套用，蒸馏残液(废甘油)。滤饼加水(1000kg)漂洗，甩干、出料，进烘房(沸腾干燥，鼓风，蒸汽加热)烘干得环合物。所述还原反应的转化率为95～96％，环合反应转化率为92～93％。
在反应釜内投入二氯甲烷(罐装，用泵打入高位槽)和二乙胺(108.9kg，桶装，包装空桶仓库放置点，用泵打入高位槽，高位槽置换出的空气用冷凝下来后用稀盐酸吸收)。开启搅拌，用液N2(盘管)冷却物料(温度为-10～-30℃)。通入六氟丙烯(气态，188.1kg)，得氟化剂。在氟化锅内投入二氟甲烷300kg和环合物346.5kg。将氟化剂压入高压釜内并保温(102℃，二氯甲烷汽化加压)。保温结束，将所得氟化物压入水解釜，回收二氯甲烷到物料至糖浆状，再加入回收的醋酸钠(调节pH至5.0)。回收甲醇和乙醇混合液，加入精制母液升温70℃回流4h，减压回收异丙醇。冷却、离心、水洗，得氟苯尼考粗品离心液分层，水层主要为水和醋酸钠，进入废水进废水处理站。氟化水解反应产得率为92～93％。
精制在脱色锅内依次投入异丙醇、纯化水和氟苯尼考粗品。开启搅拌，加活性炭。升温82℃异丙醇回流脱色，经过滤器除去碳渣。将滤液压至结晶釜，开启夹套盐水，将滤液冷冻结晶、离心过滤、纯化水洗涤(滤液和洗涤水回到上部水解)、出料，进烘房(沸腾干燥)烘干得氟苯尼考成品，采用HPLC对氟苯尼考进行检测时，测得产品纯度为94.8～96.0％，采用峰面积归一法计算，可发现单个杂质峰的面积最高为0.5～1.0％。
实施例2
在反应釜内投入甲醇(溶剂)，开启搅拌然后投入D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯(495.0kg)和硼氢化钾(114.0kg)，开启夹套蒸汽升温(反应釜内50～58℃)回流。加入900kg甘油置换，然后减压(水冲泵)回收甲醇至物料成糖浆状，之后再加入冰醋酸(85kg)、二氯乙腈210kg保温(47-48℃，18h)。保温结束冷却至常温，再减压(水冲泵，氨气进泵，冷凝后外排)。用乙醇(95％，1200kg)溶解，后降温(20℃)离心过滤(加盖，通废气装置)，滤液主要为乙醇和甘油，再蒸馏回收乙醇套用，蒸馏残液(废甘油)。滤饼加水(1000kg)漂洗，甩干、出料，进烘房(沸腾干燥，鼓风，蒸汽加热)烘干得环合物。所述还原反应的转化率为95～96％，环合反应转化率为92～93％。
在反应釜内投入二氯甲烷(罐装，用泵打入高位槽)和二乙胺(108.9kg，桶装，包装空桶仓库放置点，用泵打入高位槽，高位槽置换出的空气用冷凝下来后用稀盐酸吸收)。开启搅拌，用液N2(盘管)冷却物料(温度为-10～-30℃)。通入六氟丙烯(气态，188.1kg)，得氟化剂。在氟化锅内投入二氟甲烷300kg、2，2，3，3-四氟丙酸11.2kg和环合物346.5kg。将氟化剂压入高压釜内并保温(102℃，二氯甲烷汽化加压)。保温结束，将所得氟化物压入水解釜，回收二氯甲烷到物料至糖浆状，再加入回收的醋酸钠(调节pH至5.0)。回收甲醇和乙醇混合液，加入精制母液升温70℃回流4h，减压回收异丙醇。冷却、离心、水洗，得氟苯尼考粗品离心液分层，水层主要为水和醋酸钠，进入废水进废水处理站。氟化水解反应产得率为94～96％。
精制在脱色锅内依次投入异丙醇、纯化水和氟苯尼考粗品。开启搅拌，加活性炭。升温82℃异丙醇回流脱色，经过滤器除去碳渣。将滤液压至结晶釜，开启夹套盐水，将滤液冷冻结晶、离心过滤、纯化水洗涤(滤液和洗涤水回到上部水解)、出料，进烘房(沸腾干燥)烘干得氟苯尼考成品，采用HPLC对氟苯尼考进行检测时，测得产品纯度为98.2～99.1％，采用峰面积归一法计算，可发现单个杂质峰的面积不超过0.1％(实施例2采用的精制操作与实施例1相同)。
对于本领域的普通技术人员而言，具体实施例只是对本发明进行了示例性描述，显然本发明具体实现并不受上述方式的限制，只要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的各种非实质性的改进，或未经改进将本发明的构思和技术方案直接应用于其它场合的，均在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种氟苯尼考的制备方法，其是以D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯为原料，经过还原反应、环合反应、氟化反应和水解反应制备得到。
2.根据权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于：所述还原反应是以甲醇为溶剂，以D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯与硼氢化钾为反应原料，所述D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯与硼氢化钾的质量比优选为4.3～4.5∶1。
3.根据权利要求2所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于：所述还原反应在45～58℃进行。
4.根据权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于：所述环合反应是以丙三醇为溶剂，以还原产物二氯乙腈和冰醋酸为原料，其中所述还原产物、二氯乙腈和冰醋酸的质量比为4.70～4.80∶1.90～1.95∶1。
5.根据权利要求4所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于：所述环合反应在47～48℃进行。
其中，所述氟化反应以二氯甲烷溶剂，以环合产物和氟化试剂为反应原料，其中所述环合产物与氟化试剂的质量比为1.25～1.30∶1。
6.根据权利要求5所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于：所述氟化反应在102～103℃进行。
7.根据权利要求5所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于：所述氟化试剂是以二氯甲烷为溶剂，在二乙胺冷却至冰点以下通入六氟丙烯气体制备得到，其中所述六氟丙烯与二乙胺的质量比为1.70～1.80∶1。
8.根据权利要求5所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于：所述氟化反应中还添加有2，2，3，3-四氟丙酸，所述氟化试剂与所述2，2，3，3-四氟丙酸的质量比为1∶0.03～0.05。
9.根据权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于：所述水解反应是以氟化产物与水反应制备得到氟苯尼考
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