CN106748630A - 一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法 - Google Patents

一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106748630A
CN106748630A CN201611066092.9A CN201611066092A CN106748630A CN 106748630 A CN106748630 A CN 106748630A CN 201611066092 A CN201611066092 A CN 201611066092A CN 106748630 A CN106748630 A CN 106748630A
Authority
CN
China
Prior art keywords
bromomethylcyclobutane
synthetic
antalgesic
reaction
diels
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201611066092.9A
Other languages
English (en)
Inventor
孟祥寨
Original Assignee
孟祥寨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 孟祥寨 filed Critical 孟祥寨
Priority to CN201611066092.9A priority Critical patent/CN106748630A/zh
Publication of CN106748630A publication Critical patent/CN106748630A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton

Abstract

本发明涉及一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法,以乙烯和丙烯酸为起始原料,发生Diels‑Alder反应,得到环丁基甲酸,然后还原得到环丁基甲醇,再经溴代得到高纯度的溴甲基环丁烷,总收率达到65%以上;本发明原材料易得,反应条件温和,后处理操作简单,环境污染小,反应时间短,反应操作安全性高,反应收率高,产品质量好,成本低,利于工业化生产。

Description

一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药中间体的合成制备领域,具体涉及一种镇痛药中间体溴甲基环丁 烷的合成方法。
背景技术
[0002] —种溴甲基环丁烷是一种无色或淡黄色液体,能溶于乙醇、丙酮等有机溶剂,是一 种用于制备药物、燃料等产品的重要化工原料,是制备布托啡诺、纳丁啡等镇痛药的重要中 间体。结构式如式:
Figure CN106748630AD00031
溴甲基环丁烷的合成报道较少,复旦大学化学系戴惠芳等人2003年在《中国药物学杂 质》第13卷第2期发表的《溴甲基环丁烷的合成方法改进》中,用丙二酸二乙酯和1,3溴氯丙 烷为起始原料,经相转移催化关环、水解、脱羧一锅反应制得溴甲基环丁酸,进而经还原、对 甲苯磺酸化、溴代得到溴甲基环丁烷。这种方法成本高,收率低、环境污染严重,耗费工时 多,后处理操作繁琐,难于形成大规模生产。
[0003] 有文献介绍以丙二酸二乙酯和1,3溴氯丙烷为起始原料,经过缩合、水解、脱羧等 多步反应制得溴甲基环丁烷,用氢化铝锂和三苯磷作为催化剂,但因催化剂成本较高,操作 危险,反应条件苛刻,不宜在工业上大量使用。
[0004] 这些不利于工业化生产和提高产品质量,需要开发一种催化剂易得,成本低,原料 易回收,后处理操作简单,环境污染小,反应操作安全性高,反应收率高,产品质量好,利于 工业化的溴甲基环丁烷的制备方法。
发明内容
[0005] 本发明的目的在于提供一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法。
[0006] 基于上述目的,本发明采取了如下技术方案: 一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法,以乙烯和丙烯酸为起始原料,发生 Diel s-Alder反应,得到环丁基甲酸,然后经还原得到环丁基甲醇,进而经溴代得到高纯度 的溴甲基环丁烷,总收率达到65%以上; 上述的Diels-Alder反应,采用甲苯或环己烷做溶剂,丙烯酸和乙烯的摩尔比为1:1.0 〜1.2,常压条件下,反应温度10~16 °C,反应时间为2〜3h; 所述的一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法,采用硼氢化钙和氯化锌为催化 剂,硼氢化钙和环丁基甲酸的摩尔比为0.1〜0.5:1,甲基叔丁基醚为溶剂,还原得到环丁基 甲醇,反应温度为25〜30 °C。
[0007] 本发明以乙烯和丙烯酸为原料合成溴甲基环丁烷,原材料易得,反应条件温和,反 应时间短,收率高,催化剂活性高,易得,后处理操作简单,环境污染小,反应操作安全性高, 反应收率高,产品质量好,成本低,利于工业化。
具体实施方式
[0008] 以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细描述,但本发明的保护范 围并不局限于此。
[0009] 实施例1 一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法 具体步骤如下: 向带有搅拌、温度计、滴加漏斗、回流冷凝器(带氧化钙干燥管)的四口反应瓶中依次加 入72g (I. Omol)丙烯酸、150mL甲苯,搅拌均匀,通入28g (I. Omol)乙烯,然后保持温度10〜16 °C,反应2〜3h;取样TLC检测(展开剂为乙酸乙酯:乙醇=4:1),至乙烯反应完全,减压蒸馏出 甲苯,降温至室温,得到91. Ig无色液体环丁基甲酸,收率为92.0%; 将91. Ig (0.92mol)环丁基甲酸、29.8g (0.44 mol)硼氢化钙、2g氯化锌、200mL甲基叔丁 基醚投入反应瓶中,搅拌均匀,然后升温至25〜30°C,反应5小时后,升温至回流2小时。还原 反应完毕后,降温至40〜45 °C,缓慢滴加溴素,反应3h,然后向反应液中加入水150mL,用二 氯甲烷(60mL X 2)提取有机层。合并有机层,用IOg无水硫酸镁干燥。过滤,滤液常压蒸馏,收 集135〜140 °C馏分,得到98.7g无色液体即为溴甲基环丁烷,含量98.85%,收率72%。
[0010] 总收率为66.2% (以乙烯计)。
[0011] 实施例2 一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法 具体步骤如下: 向带有搅拌、温度计、滴加漏斗、回流冷凝器(带氧化钙干燥管)的四口瓶中依次加入 86 · 4g (1 · 2mol)丙稀酸、150mL甲苯,搅拌均勾,通入28. Og (1 · Omol)乙稀、加热至10〜16°C, 反应2〜3h;取样取样TLC (展开剂为乙酸乙酯:乙醇=4:1)检测,至乙烯反应完全,减压蒸馏出 甲苯,降温至室温,得到110.7g无色液体环丁基甲酸,收率为93.2%; 将110 · 7g (1 · 12mol)环丁基甲酸、29 · 8g (0 · 44 mo 1)硼氢化钙、2g氯化锌、200mL甲基叔 丁基醚投入反应瓶中,搅拌均匀,然后升温至25〜30°C,反应5小时后,升温至回流2小时。还 原反应完毕后,降温至40〜45°C,缓慢滴加溴素,反应3h,溴化完毕后,向反应液中加入水 150mL用二氯甲烷(60mL02)提取有机层,合并有机层,用IOg无水硫酸镁干燥,蒸馏,收集135 〜140 °C馏分得到无色液体122.3g,收率73.3%,含量99.3%。
[0012] 总收率为68.3% (以乙烯计)。
[0013] 实施例3 一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法 具体步骤如下: 向带有搅拌、温度计、滴加漏斗、回流冷凝器(带氧化钙干燥管)的四口反应瓶中依次加 入79.2g (I. Imol)丙烯酸、180mL环己烷,搅拌均匀,通入28g (I. Omol)乙烯,然后保持温度10 〜16°C,反应2〜3h;取样TLC检测(展开剂为乙酸乙酯:乙醇=4:1),至乙烯反应完全,减压蒸 馏出甲苯,降温至室温,得到94.5g无色液体环丁基甲酸,收率为95.0%; 将94.5g (0.95mo 1)环丁基甲酸、20.3g (0.30mo 1)硼氢化钙、2g氯化锌、200mL甲基叔丁 基醚投入反应瓶中,搅拌均匀,然后升温至25〜30°C,反应5小时后,升温至回流2小时。还原 反应完毕后,降温至40〜45 °C,缓慢滴加溴素,反应3h,然后向反应液中加入水150mL,用二 氯甲烷(60mL X 2)提取有机层。合并有机层,用IOg无水硫酸镁干燥。过滤,滤液常压蒸馏,收 集135〜140 °C馏分,得到97.5g无色液体即为溴甲基环丁烷,含量98.85%,收率71%。
[0014] 总收率为67.4% (以乙烯计)。

Claims (8)

1. 本发明涉及一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法,以乙烯和丙烯酸为起始原 料,发生Diels-Alder反应,得到环丁基甲酸,然后还原得到环丁基甲醇,再经溴代得到高纯 度的溴甲基环丁烷,总收率达到65%以上;反应方程式如下:
Figure CN106748630AC00021
2. 根据权利要求1所述的一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法,其特征在于以 乙烯和丙烯酸为原料(摩尔比1:1 .〇~1.2),发生Diels-Alder反应,得到环丁基甲酸。
3. 根据权利要求2所述的一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法,其特征在于 Diels-Alder反应为常压,反应温度为10~16°C。
4. 根据权利要求2所述的一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法,其特征在于 Diels-Alder反应中反应时间为2〜3h。
5. 根据权利要求2所述的一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法,其特征在于 Diels-Alder反应中采用甲苯或环己烷做溶剂。
6. 根据权利要求1所述的一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法,其特征在于用 硼氢化钙和氯化锌为催化剂,甲基叔丁基醚为溶剂,还原环丁基甲酸得到环丁基甲醇。
7. 根据权利要求6所述的一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法,其特征在于还 原反应中环丁基甲酸和硼氢化钙的摩尔比为1:0.1〜0.5。
8. 根据权利要求6所述的一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法,其特征在于还 原反应温度为25〜30 °C。
CN201611066092.9A 2016-11-28 2016-11-28 一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法 Pending CN106748630A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611066092.9A CN106748630A (zh) 2016-11-28 2016-11-28 一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611066092.9A CN106748630A (zh) 2016-11-28 2016-11-28 一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106748630A true CN106748630A (zh) 2017-05-31

Family

ID=58902242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611066092.9A Pending CN106748630A (zh) 2016-11-28 2016-11-28 一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106748630A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107805197A (zh) * 2017-11-24 2018-03-16 常州沃腾化工科技有限公司 一种环丁基甲酸的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55162721A (en) * 1979-06-06 1980-12-18 Grelan Pharmaceut Co Ltd Preparation of alcohol
RU2174505C1 (ru) * 2000-02-18 2001-10-10 Открытое акционерное общество "Всероссийский научно-исследовательский институт органического синтеза" Способ получения функционально замещенного метиленциклобутана

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55162721A (en) * 1979-06-06 1980-12-18 Grelan Pharmaceut Co Ltd Preparation of alcohol
RU2174505C1 (ru) * 2000-02-18 2001-10-10 Открытое акционерное общество "Всероссийский научно-исследовательский институт органического синтеза" Способ получения функционально замещенного метиленциклобутана

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
孙庆棻: "溴甲基环丁烷的合成", 《医药工业》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107805197A (zh) * 2017-11-24 2018-03-16 常州沃腾化工科技有限公司 一种环丁基甲酸的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106242971B (zh) 一种氯乙酸酯水相合成技术及其制备2,4-d酯的新方法
CN105348172B (zh) (s)‑1‑(4‑甲氧基‑3‑乙氧基)苯基‑2‑甲磺酰基乙胺的制备及阿普斯特的制备方法
CN102531855A (zh) 一种双酚a环氧乙烷加成物的制备方法
CN103012074A (zh) 制备芳香族甲醚化合物的方法
CN106478377B (zh) 一种2,3-二氟-5-溴苯酚的合成方法
CN107473949A (zh) 一种3,5‑二氯‑2‑戊酮的合成工艺
CN106748630A (zh) 一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法
CN103012183A (zh) N,n-二乙基甲酰胺的制备方法
CN101977922A (zh) 脱水糖醚的制备方法
CN104860857B (zh) 甲基氨基硫脲合成工艺
CN103058984B (zh) 西瓜酮的合成方法
CN105439837B (zh) 6-溴异香草醛的合成方法
CN104277027A (zh) 一种(r)- 碳酸丙烯酯的制备方法
CN109265385B (zh) 一种手性催化剂的合成工艺
CN110240543B (zh) 一种4-溴-3-甲基-2-丁烯-1-醇乙酸酯的制备方法
CN106478422A (zh) 一种对硝基苯乙酸的制备方法
CN102924407A (zh) 一种一元羧酸缩水甘油酯的精制方法
CN104672091B (zh) 一种三氟乙酰乙酸乙酯生产过程中含乙酸乙酯和乙醇的废料的资源化利用方法
CN105254611A (zh) 苯并噻吩-2-羧酸的制备方法
CN106349229B (zh) 雷迪帕韦中间体的制备方法及中间体化合物
CN103641790A (zh) 一种噁草酮的合成方法
CN102351650B (zh) 一种叔丁醇镁的制备方法
CN103664657A (zh) 一种富马酸比索洛尔新的合成工艺
CN104672086B (zh) 一种碳酸二甲酯的制备方法
CN107118088A (zh) 一种间羟基苯乙酮的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170531

RJ01 Rejection of invention patent application after publication