CN110256371A - 一种新的氟苯尼考关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的氟苯尼考关键中间体的制备方法,包括不对称加成反应和环合反应,本发明的整个路线简化、反应操作简单、手性控制较好、有着广阔的应用前景。本发明只有2步反应,比起传统工艺的5步反应,大为简化,操作更为简单,采用了手性不对称加成反应,实现了底物的高效率利用,比起传统工艺的拆分的原子利用率不到一半,大大提高了工艺的经济性,由于路线短,原料廉价,因而大幅降低了产品的成本,提高了产品质量。
Description
技术领域
本发明属兽药合成技术领域,具体涉及一种新的氟苯尼考关键中间体的制备方法。
背景技术
氟苯尼考(Florfenicol)中文名称:氟洛芬;氟苯尼考;氟甲砜霉素,是在八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药。氟苯尼考是目前常用的一种兽用抗生素,抗菌谱广,抑菌作用强,最小抑菌浓度(MIC)低,抗菌效果是氯霉素、甲砜霉素的15-20倍。目前,中国是兽用抗菌药氟苯尼考(Florfenicol)主要生产和出口国。据统计,2015年,我国氟苯尼考出口达2199吨,且随着这几年食品安全的整治,国际动保市场的用量不断扩大。
D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇是是合成氟苯尼考的关键中间体。目前国内有关D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇的合成,都是采用了如下的基本合成路线:
原料D-苏式-对-甲砜基苯丝氨酸乙酯首先进行还原反应,然后再与二氯乙腈作用进行环合反应得到产品。但是该路线的问题是,原料D-苏式-对-甲砜基苯丝氨酸乙酯制备复杂,成本高昂。目前D-苏式-对-甲砜基苯丝氨酸乙酯的主要制备工艺是通过对甲砜基苯甲醛与甘氨酸、硫酸铜反应、经酯化反应、酒石酸拆分等多步反应合成,路线如下。
采用上述路线制备氟苯尼考中间体D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇,生产中存在铜盐产生的废水量大,而且由于采用拆分的方式获得化合物4,原子利用率仅一半,总体收率较低,整个氟苯尼考中间体D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇的合成步骤较长,操作较复杂。因此,开发更加简单,污染少的工艺路线有着重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新的氟苯尼考关键中间体的制备方法。为此,本发明采用了以下技术方案。
本发明公开了一种新的氟苯尼考关键中间体的制备方法,是以对甲砜基苯甲醛为起始原料,经过不对称加成反应、环合反应制备得到氟苯尼考关键中间体化合物D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇,化学反应式如下:
具体制备步骤如下:
1)不对称加成反应:采用对甲砜基苯甲醛为起始原料,与2-氨基乙醇在Cu(OTf)2/L复合物催化下合成得到中间体(1R,2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇。
2)环合反应:步骤(1)所得环合产物,加入二氯乙腈和溶剂,保温50-100度下反应6-24小时,反应结束后,加水降温析出产品,过滤后得到氟苯尼考关键中间体化合物D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇。
作为进一步地改进,本发明所述的步骤1)中,Cu(OTf)2/L催化剂为铜盐复合物,铜盐复合物Cu(OTf)2/L由Cu(OTf)2的甲苯溶液与配体L在醇中回流制备而成,Cu(OTf)2与配体L的摩尔比为2:1,配体L的结构如下:
作为进一步地改进,本发明所述的步骤1)中,在对甲砜基苯甲醛与2-氨基乙醇的不对称加成反应中,对甲砜基苯甲醛与铜盐催化剂的摩尔比为20:2-0.8,所述的对甲砜基苯甲醛与配体L的比例为20:1-0.4。
作为进一步地改进,本发明所述的步骤1)中,在对甲砜基苯甲醛与2-氨基乙醇的不对称加成反应中,反应溶剂选用乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种。
作为进一步地改进,本发明所述的步骤1)中,在不对称加成反应中,反应温度为20-80℃,反应时间为4-24小时。
作为进一步地改进,本发明所述的步骤1)中,在不对称加成反应中,对甲砜基苯甲醛与2-氨基乙醇的摩尔比为1:2-10。
作为进一步地改进,本发明所述的步骤2)中,二氯乙腈与原料对甲砜基苯甲醛的摩尔比为1.0-2.0:1。
作为进一步地改进,本发明所述的步骤2)中,溶剂选用为丙三醇、丙二醇和异丙醇中的一种。
本发明的有益效果在于:
本发明以对甲砜基苯甲醛为起始原料,开发了一种铜复合物催化剂,控制手性合成,得到中间体化合物,进一步经环合反应后得到氟苯尼考关键中间体化合物D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇。
(1)本发明的整个路线简化、反应操作简单、手性控制较好、有着广阔的应用前景。本发明只有2步反应,比起传统工艺的5步反应,大为简化,操作更为简单。
(2)本发明采用了手性不对称加成反应,实现了底物的高效率利用,比起传统工艺的拆分的原子利用率不到一半,大大提高了工艺的经济性。
(3)本发明由于路线短,原料廉价,因而大幅降低了产品的成本,提高了产品质量。
具体实施方式
本发明公开了一种新的氟苯尼考关键中间体的制备方法,是以对甲砜基苯甲醛为起始原料,经过不对称加成反应、环合反应制备得到氟苯尼考关键中间体化合物D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇,化学反应式如下:
具体制备步骤如下:
1)不对称加成反应:采用对甲砜基苯甲醛为起始原料,与2-氨基乙醇在Cu(OTf)2/L复合物催化下合成得到中间体(1R,2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇。
2)环合反应:步骤(1)所得环合产物,加入二氯乙腈和溶剂,保温50-100度下反应6-24小时,反应结束后,加水降温析出产品,过滤后得到氟苯尼考关键中间体化合物D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇。
步骤1)中,Cu(OTf)2/L催化剂为铜盐复合物,铜盐复合物Cu(OTf)2/L由Cu(OTf)2的甲苯溶液与配体L在醇中回流制备而成,Cu(OTf)2与配体L的摩尔比为2:1,配体L的结构如下:
在对甲砜基苯甲醛与2-氨基乙醇的不对称加成反应中,对甲砜基苯甲醛与铜盐催化剂的摩尔比为20:2-0.8,对甲砜基苯甲醛与配体L的比例为20:1-0.4,反应溶剂选用乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种,反应温度为20-80℃,反应时间为4-24小时,对甲砜基苯甲醛与2-氨基乙醇的摩尔比为1:2-10。
步骤2)中,二氯乙腈与原料对甲砜基苯甲醛的摩尔比为1.0-2.0:1,溶剂选用为丙三醇、丙二醇和异丙醇中的一种。
以下给出本发明的实施例,进一步对本发明进行详细说明,但本发明并不限于此。
实施例1
1.铜盐复合物Cu(OTf)2/L的合成:
在100ml的三口烧瓶中,取吡啶-2-甲醛(2.14g,0.02mol)溶于乙醇,加入顺式-1,2-环己二胺(2.28g,0.02mol),加热至80℃反应2小时,旋干经纯化纯化得到中间体(1S,2R,E)-N1-(吡啶-2-基亚甲基)环己烷-1,2-二胺(1.98g,y=49%),再将该中间体溶于乙醇(20ml),加入2,5-二羟基对苯二甲醛(0.8g,4.87mmol),加热至40℃反应6小时,待反应完全后降温至室温,加入硼氢化钠(0.93g,24.35mmol),搅拌反应4小时,加入氯化铵和乙酸乙酯,萃取分液,有机相经无水硫酸钠干燥,旋干后得粗品,经柱层析分离得到配体L(1.06g,40%)。将合成的配体L溶于甲醇,加入Cu(OTf)2(3.9mmol)的甲苯溶液,回流2小时后为制备成总体积为20ml溶液备用。
2.不对称加成反应:
在100ml的三口烧瓶中,加入上述铜盐复合物(4.1ml,0.8mmol),加入甲醇,加入对甲砜基苯甲醛(3.68g,0.02mol),2-氨基乙醇(2.44g,0.04mol),40℃搅拌反应8小时,反应完全后,减压旋干溶剂,得到(1R,2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇中间体。
3.环合反应:
上步反应得到的中间体中,加入二氯乙腈(2.20g,0.02mol),加入溶剂丙三醇20ml,在50℃下保温反应24小时。反应结束后,加水降温析出产品,过滤后得到氟苯尼考关键中间体化合物D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇。
烘干后产品质量5.70g,收率84.3%。HPLC:98.2%,光学纯ee:98.4%。
实施例2
1.铜盐复合物Cu(OTf)2/L的合成:
在100ml的三口烧瓶中,取吡啶-2-甲醛(2.14g,0.02mol)溶于乙醇,加入顺式-1,2-环己二胺(2.28g,0.02mol),加热至80℃反应2小时,旋干经纯化纯化得到中间体(1S,2R,E)-N1-(吡啶-2-基亚甲基)环己烷-1,2-二胺(1.98g,y=49%),再将该中间体溶于乙醇(20ml),加入2,5-二羟基对苯二甲醛(0.8g,4.87mmol),加热至40℃反应6小时,待反应完全后降温至室温,加入硼氢化钠(0.93g,24.35mmol),搅拌反应4小时,加入氯化铵和乙酸乙酯,萃取分液,有机相经无水硫酸钠干燥,旋干后得粗品,经柱层析分离得到配体L(1.06g,40%)。将合成的配体L溶于甲醇,加入Cu(OTf)2(3.9mmol)的甲苯溶液,回流2小时后为制备成总体积为20ml溶液备用。
2.不对称加成反应:
在100ml的三口烧瓶中,加入上述铜盐复合物(10.3ml,2mmol),加入乙醇,加入对甲砜基苯甲醛(3.68g,0.02mol),2-氨基乙醇(12.2g,0.20mol),80℃搅拌反应4小时,反应完全后,减压旋干溶剂,得到(1R,2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇中间体。
3.环合反应:
上步反应得到的中间体中,加入二氯乙腈(4.40g,0.04mol),加入溶剂丙二醇30ml,在100℃下保温反应6小时。反应结束后,加水降温析出产品,过滤后得到氟苯尼考关键中间体化合物D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇。
烘干后产品质量6.1g,收率90%。HPLC:99.0%,光学纯ee:99.4%。
实施例3
1.铜盐复合物Cu(OTf)2/L的合成:
在100ml的三口烧瓶中,取吡啶-2-甲醛(2.14g,0.02mol)溶于乙醇,加入顺式-1,2-环己二胺(2.28g,0.02mol),加热至80℃反应2小时,旋干经纯化纯化得到中间体(1S,2R,E)-N1-(吡啶-2-基亚甲基)环己烷-1,2-二胺(1.98g,y=49%),再将该中间体溶于乙醇(20ml),加入2,5-二羟基对苯二甲醛(0.8g,4.87mmol),加热至40℃反应6小时,待反应完全后降温至室温,加入硼氢化钠(0.93g,24.35mmol),搅拌反应4小时,加入氯化铵和乙酸乙酯,萃取分液,有机相经无水硫酸钠干燥,旋干后得粗品,经柱层析分离得到配体L(1.06g,40%)。将合成的配体L溶于甲醇,加入Cu(OTf)2(3.9mmol)的甲苯溶液,回流2小时后为制备成总体积为20ml溶液备用。
2.不对称加成反应:
在100ml的三口烧瓶中,加入上述铜盐复合物(5ml,0.98mmol),加入四氢呋喃,加入对甲砜基苯甲醛(3.68g,0.02mol),2-氨基乙醇(6.1g,0.10mol),20℃搅拌反应24小时,反应完全后,减压旋干溶剂,得到(1R,2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇中间体。
3.环合反应:
上步反应得到的中间体中,加入二氯乙腈(3.30g,0.03mol),加入溶剂异丙醇30ml,在75℃下保温反应15小时。反应结束后,加水降温析出产品,过滤后得到氟苯尼考关键中间体化合物D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇。
烘干后产品质量6.2g,收率91.7%。HPLC:99.1%,光学纯ee:99.2%。
实施例4
1.铜盐复合物Cu(OTf)2/L的合成:
在100ml的三口烧瓶中,取吡啶-2-甲醛(2.14g,0.02mol)溶于乙醇,加入顺式-1,2-环己二胺(2.28g,0.02mol),加热至80℃反应2小时,旋干经纯化纯化得到中间体(1S,2R,E)-N1-(吡啶-2-基亚甲基)环己烷-1,2-二胺(1.98g,y=49%),再将该中间体溶于乙醇(20ml),加入2,5-二羟基对苯二甲醛(0.8g,4.87mmol),加热至40℃反应6小时,待反应完全后降温至室温,加入硼氢化钠(0.93g,24.35mmol),搅拌反应4小时,加入氯化铵和乙酸乙酯,萃取分液,有机相经无水硫酸钠干燥,旋干后得粗品,经柱层析分离得到配体L(1.06g,40%)。将合成的配体L溶于甲醇,加入Cu(OTf)2(3.9mmol)的甲苯溶液,回流2小时后为制备成总体积为20ml溶液备用。
2.不对称加成反应:
在100ml的三口烧瓶中,加入上述铜盐复合物(4.1ml,0.8mmol),加入二氧六环,加入对甲砜基苯甲醛(3.68g,0.02mol),2-氨基乙醇(2.44g,0.04mol),40℃搅拌反应8小时,反应完全后,减压旋干溶剂,得到(1R,2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇中间体。
3.环合反应:
上步反应得到的中间体中,加入二氯乙腈(2.20g,0.02mol),加入溶剂丙三醇30ml,在50℃下保温反应24小时。反应结束后,加水降温析出产品,过滤后得到氟苯尼考关键中间体化合物D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇。
烘干后产品质量6.2g,收率91.7%。HPLC:98.9%,光学纯ee:99.4%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和补充,这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种新的氟苯尼考关键中间体的制备方法,其特征在于,以对甲砜基苯甲醛为起始原料,经过不对称加成反应、环合反应制备得到氟苯尼考关键中间体化合物D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇,化学反应式如下:
具体制备步骤如下:
1)、不对称加成反应:采用对甲砜基苯甲醛为起始原料,与2-氨基乙醇在Cu(OTf)2/L复合物催化下合成得到中间体(1R,2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇;
2)、环合反应:步骤1)所得环合产物,加入二氯乙腈和溶剂,保温50-100度下反应6-24小时,反应结束后,加水降温析出产品,过滤后得到氟苯尼考关键中间体化合物D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的Cu(OTf)2/L催化剂为铜盐复合物,所述的铜盐复合物Cu(OTf)2/L由Cu(OTf)2的甲苯溶液与配体L在醇中回流制备而成,Cu(OTf)2与配体L的摩尔比为2:1,所述的配体L的结构如下:
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,在对甲砜基苯甲醛与2-氨基乙醇的不对称加成反应中,对甲砜基苯甲醛与铜盐催化剂的摩尔比为20:2-0.8,所述的对甲砜基苯甲醛与配体L的比例为20:1-0.4。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,在对甲砜基苯甲醛与2-氨基乙醇的不对称加成反应中,反应溶剂选用乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种。
5.根据权利要求1或2或4所述的制备方法,其特征在于,在不对称加成反应中,反应温度为20-80℃,反应时间为4-24小时。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,在不对称加成反应中,对甲砜基苯甲醛与2-氨基乙醇的摩尔比为1:2-10。
7.根据权利要求1或2或4或6所述的制备方法,其特征在于,步骤2)中,所述的二氯乙腈与原料对甲砜基苯甲醛的摩尔比为1.0-2.0:1。
8.根据权利要求1或2或4或6所述的制备方法,其特征在于,步骤2)中,溶剂选用为丙三醇、丙二醇和异丙醇中的一种。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113402475A (zh) * | 2021-06-07 | 2021-09-17 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
CN117447417A (zh) * | 2023-12-26 | 2024-01-26 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体环合物制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101544644A (zh) * | 2009-05-05 | 2009-09-30 | 山东仁和堂药业有限公司 | 盐酸米安色林的制备方法 |
CN101941927A (zh) * | 2010-09-28 | 2011-01-12 | 湖北美天生物科技有限公司 | 氟苯尼考中间体(1r,2r)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇的合成方法 |
CN102321045A (zh) * | 2011-06-13 | 2012-01-18 | 陕西瑞科新材料股份有限公司 | 一种制备高吗啉盐酸盐的方法 |
CN106349130A (zh) * | 2016-08-25 | 2017-01-25 | 潍坊大有生物化工有限公司 | 一种新的氟苯尼考的合成方法 |
-
2019
- 2019-07-09 CN CN201910612671.6A patent/CN110256371A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101544644A (zh) * | 2009-05-05 | 2009-09-30 | 山东仁和堂药业有限公司 | 盐酸米安色林的制备方法 |
CN101941927A (zh) * | 2010-09-28 | 2011-01-12 | 湖北美天生物科技有限公司 | 氟苯尼考中间体(1r,2r)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇的合成方法 |
CN102321045A (zh) * | 2011-06-13 | 2012-01-18 | 陕西瑞科新材料股份有限公司 | 一种制备高吗啉盐酸盐的方法 |
CN106349130A (zh) * | 2016-08-25 | 2017-01-25 | 潍坊大有生物化工有限公司 | 一种新的氟苯尼考的合成方法 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113402475A (zh) * | 2021-06-07 | 2021-09-17 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
CN117447417A (zh) * | 2023-12-26 | 2024-01-26 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体环合物制备方法 |
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