CN101941927B - 氟苯尼考中间体(1r,2r)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及到一种动物专用的氯霉素类广谱抗生素氟苯尼考的重要中间体(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇的合成方法，在手性催化剂存在下，对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇在0-40℃反应得到(1R,2R)-2-硝基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇，(1R,2R)-2-硝基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇经氢气还原得到上述中间体。本发明采用手性催化剂催化得到高e.e.值的化合物(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇，反应选择性强、产率高、工艺简单、成本低，反应原料易于制备，价格便宜，适于工业化生产；避免了目前工业上常用的手性拆分，节约了原料和成本。本发明所得化合物(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇用于制备氟苯尼考，可降低其制备成本。
Description
技术领域
本发明涉及兽药氟苯尼考重要中间体(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇的合成方法，属于有机化工技术领域，也属于兽药和医药的中间体合成技术领域。
背景技术
(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇的化学式为：
氟苯尼考（Florfenicol），也称为D (+)- 苏- 1- 对甲砜基苯基- 2- 二氯乙酰氨基- 3- 氟丙醇，是由美国先灵一保雅( Schering- Plough) 公司 Nagab- hushan 等在20 世纪70 年代末研制开发的一种动物专用的氯霉素类广谱抗生素；其化学式为
。
氟苯尼考对敏感菌的抗菌活性与氯霉素和甲砜霉素相似，但对耐氯霉素及甲砜霉素的细菌仍敏感，如大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、金黄色葡萄球菌、胸膜肺炎放线杆菌及伤寒沙门氏菌等，适用于鱼、猪、牛及其他家畜、家禽。由于氯霉素有严重的致再生障碍性贫血的不良反应，在多个国家已禁止用于食品动物。因此，在动物(尤其是食品动物)疾病防治上，氟苯尼考具有广阔的应用前景。
目前，国内外工业化生产氟苯尼考的方法主要有两种：1、(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇（I）与苄腈反应生成噁唑啉，噁唑啉与Ishikawa试剂（FPA）反应生成噁唑啉氟化物，再经水解、二氯乙酰化反应制得；2、(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇与二氯乙腈反应生成噁唑啉，噁唑啉与Ishikawa试剂（FPA）反应后直接水解制得（US5382673）。无论哪种方法，都用到手性中间体(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇（I）。
在合成氟苯尼考中间体(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇（I）时，目前工业上主要采用的方法是：对甲砜基苯甲醛与甘氨酸、硫酸铜反应制备铜盐后经酯化反应得到外消旋的对甲砜基苯丝氨酸乙酯，酒石酸拆分后得到D—对甲砜基苯丝氨酸乙酯，还原即得(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇。该方法的不足之处在于：1、制备铜盐时会产生大量的硫酸铜废水，废水处理成本非常高；2、手性拆分虽然可以得到高e.e.值的(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇，但从原子经济上来说，浪费了50%的原料，这对于控制成本上来说是不利的。Giordano, C.等人于1988年研究表明了(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇的异构体可以通过差向异构/水解化学手段来得到(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇。虽然避免了原料的浪费，但是增加了反应步骤和操作，相应成本也增加了。当合成中引入了手性催化后，各种催化剂也开始应用于合成这种单一构型的中间体。美国的Jon E. Clark 等人在1991年采用酶催化的方法进行了该类反应的研究（WO9014434）,后来美国的Wu GZ等人提出以对甲砜基苯甲醛为原料，不对称合成氟苯尼考的工艺过程（WO9414764），但这两种方法都存在收率较低、流程较长的缺点，很难应用于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供氟苯尼考中间体(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇的合成方法，该方法可以得到较高e.e.值的化合物(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇，而且反应原料易于制备，价格便宜；得到的化合物(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇可用于制备氟苯尼考。
为了实现上述目的，本发明提供的技术方案是：一种氟苯尼考中间体的合成方法：在手性催化剂存在下，对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇在0-40 ℃反应得到(1R,2R)-2-硝基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇，(1R,2R)-2-硝基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇经氢气还原得到 (1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇。
上述手性催化剂由铜盐与手性催化剂配体在无水乙醇中于室温下制备。
将手性催化剂配体溶解于无水乙醇中，然后加入铜盐，混合液搅拌0.5-2小时，得到手性催化剂，其中性催化剂配体与铜盐的物质的量比为1：0.5-1：1.2。
上述手性催化剂配体选自酮基蒎酸吡啶亚胺（配体 1）、樟脑吡啶亚胺（配体 2）、樟脑吡啶二胺（配体 3）、环己基二胺（配体 4）、salen二胺配体（配体 5），优先选择salen二胺配体（配体 5）。
上述铜盐选自乙酸铜、三氟甲基磺酸铜，优先选择为乙酸铜。
上述对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇的优选反应温度为0-8 ℃。
在对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇的反应中加入辅助催化剂N,N-二异丙基乙胺。
上述对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇的反应溶剂为乙醇。
上述(1R,2R)-2-硝基-1-(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇的氢气还原反应在催化剂钯碳作用下进行。
上述 (1R,2R)-2-硝基-1-(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇的氢气还原的反应溶剂为甲醇-冰乙酸混合溶剂（两者的体积比优选为1:1）。
由上述方法合成的(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇经保护、氟化、水解和二氯乙酰化反应得到氟苯尼考（US4235892、US4876352、US7126005）。
本发明采用手性催化剂催化得到高e.e.值的化合物(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇，工艺简单、反应选择性强、成本低、产率高，反应原料易于制备，价格便宜，适于工业化生产；避免了目前工业上常用的手性拆分，节约了原料和成本。本发明所得化合物(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇用于制备氟苯尼考，可降低其制备成本。
具体实施方式
本发明反应流程图如下:
制备硝基乙醇的方法和文献较多，Demuth and Meyer法是由2-碘乙醇和亚硝酸银制备硝基乙醇，Gorsky and Makarov法是由甲醛和硝基甲烷在摩尔比为1:10的条件下反应制备硝基乙醇。在本发明中，硝基乙醇的制备方法（John Controulis，1949）为：
在反应瓶中加入多聚甲醛、硝基甲烷、氟化钠、异丙醇，搅拌，反应结束后，过滤除去氟化钠，旋蒸除去过量的硝基甲烷和溶剂异丙醇，即可得到产品。其中硝基甲烷和异丙醇可回收重复使用。
化合物Ⅲ是一种普通有机化工原料，市场上非常容易购买，且价格便宜。
化合物IV，化学名(1R,2R)-2-硝基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇，由对甲砜基苯甲醛、硝基乙醇，利用有机胺催化反应而制得，具体反应为：
在反应容器中依次加入配置好的手性催化剂、对甲砜基苯甲醛、硝基乙醇、N,N-二异丙基乙胺，室温下反应至原料醛基本消失，添加无水冰乙酸继续搅拌过夜，旋蒸除去溶剂，加入二氯甲烷形成均相，静置，析出白色固体即为产物。
其中手性催化剂是二胺配位的二价铜催化剂，催化剂用量为底物对甲砜基苯甲醛的10%（摩尔比）。经实验证实，在催化剂配体酮基蒎酸吡啶亚胺（配体 1）、樟脑吡啶亚胺（配体 2）、樟脑吡啶二胺（配体 3）、环己基二胺（配体 4）、salen二胺配体（配体 5）中，salen二胺配体（配体 5）的手性催化性能最好；催化剂金属盐选自乙酸铜，三氟甲基磺酸铜，优选使用乙酸铜。
化合物I，化学名(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇，由化合物IV经氢气在Pd-C催化剂的作用下还原制得，具体过程为：
将化合物IV溶于甲醇-冰乙酸中，用钯-碳作催化剂进行常压加氢反应，过滤除去钯碳，旋蒸除去溶剂即得产品(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇（I）。
(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇经保护、氟化、水解和二氯乙酰化反应即可得到氟苯尼考。
实施例1：
1. 合成硝基乙醇：
向1000 ml圆底烧瓶中加入多聚甲醛（40 g，1.3 mol），400 g硝基甲烷（400.0 g，6.6 mol），氟化钠（2.0 g，34.4 mmol），异丙醇（120 ml），搅拌，在40 ℃下反应约20 h，过滤除去氟化钠，旋蒸除去过量的硝基甲烷和溶剂异丙醇，得到无色透明液体64.0 g，产率62 %。其中，硝基甲烷和异丙醇可回收再次投入反应。
实施例2：
2. 催化剂1合成(1R,2R)-2-硝基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇（IV）：
2.1 合成手性催化剂配体1：
向250 ml反应瓶中加入(1S)-(+)- 酮基蒎酸（4.2 g，23.0 mmol），2-氨甲基吡啶（2.6 g，24.4 mmol），BF3·Et2O（0.4 ml），CHCl3（150 ml），N2保护下加热回流反应4 h。停止反应后，减压浓缩反应液，在正己烷/二氯甲烷混合溶剂（体积比为3:1）中结晶得到5.0 g配体1，产率80 %。[α]20 D = + 64.8 (c 1.11, CHCl3)。
2.2合成手性催化剂1：
向1000 ml反应瓶中依次加入无水乙醇（200 ml），上述制备的配体（4.9 g，18.0 mmol），搅拌溶解后加入Cu(OAc)2·H2O（3.2 g，16.3 mmol），混合液搅拌1 h，得到的溶液即为制备的手性催化剂溶液，待用。
2.3合成(1R,2R)-2-硝基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇（IV）：
向上述2.2中制备的手性催化剂溶液中依次加入硝基乙醇（148.3 g，1.63 mol），对甲砜基苯甲醛的乙醇溶液（对甲砜基苯甲醛（30.0 g，162.9 mmol）溶解在150 ml无水乙醇中），N,N-二异丙基乙胺（18.8 g，162.9 mmol），搅拌，在0-8 ℃范围内反应。TLC跟踪反应至原料醛基本消失。添加25 ml无水冰乙酸，继续搅拌过夜，反应液由棕色变回墨绿色，旋蒸除去溶剂，得墨绿色油状物（为产物和过量的硝基乙醇以及铵盐催化剂等混合物），加入等质量的二氯甲烷，形成均相，静置3 h，有白色固体析出，剩余油状物静置过夜，进一步有白色固体析出。抽滤用乙醇洗涤，得到产品，真空干燥。得到产品23.8 g，产率53%，HPLC测定e.e.值为72%。
实施例3：
3. 催化剂2合成(1R,2R)-2-硝基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇（IV）：
3.1 合成催化剂2：
向1000 ml反应瓶中依次加入无水乙醇（200 ml），上述制备的配体1（4.9 g，18.0 mmol），搅拌溶解后加入Cu（OTf）2（5.8 g，16.3 mmol），混合液搅拌1 h，得到的溶液即为制备的手性催化剂溶液，待用。
3.2催化剂2合成(1R,2R)-2-硝基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇（IV）：
实验操作同实施例2.3。得到产品11.2 g，产率25%，HPLC测定e.e.值为30%。
实施例4
4. 催化剂3合成(1R,2R)-2-硝基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇（IV）：
4.1 合成手性催化剂配体2：
在氮气保护下向250 ml反应瓶加入（+）-樟脑（5.14 g，33.8 mmol），2-氨甲基吡啶（3.8 g，35.4 mmol），BF3·Et2O(0.24 ml),甲苯（95 ml），加热，搅拌回流过夜后，用乙酸乙酯（50 ml）稀释反应体系，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，除去溶剂后柱层析（洗脱剂正己烷/乙酸乙酯，体积比为8:2），得到7.2 g手性催化剂配体2，产率88%。[α]25 D =-30.4（c 0.81，MeOH）。
4.2合成催化剂3：
向1000 ml反应瓶中依次加入无水乙醇（200 ml），上述制备的配体（4.4 g，18.0 mmol），搅拌溶解后加入Cu(OAc)2·H2O（3.2 g，16.3 mmol），混合液搅拌1 h，得到的溶液即为制备的手性催化剂溶液，待用。
4.3催化剂3合成(1R,2R)-2-硝基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇（IV）：
实验操作同实施例2.3。得到产品30.0 g，产率67%，HPLC测定e.e.值为79%。
实施例5
5. 催化剂4合成(1R,2R)-2-硝基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇（IV）：
5.1 合成手性催化剂配体3：
在氮气保护下向500 ml反应瓶中加入实施例4.1中制备的配体2（7.15 g，29.5 mmol），NiCl2（5.7 g，44.2 mmol），甲醇（220 ml），搅拌，冷却反应液至-30 ℃，1 h内向体系中滴加硼氢化钠（11.4 g，300.6 mmol）。反应2 h后，除去溶剂，柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯），得到4.5 g配体3，产率62%。[α]25 D =-80.6（c 1.01，CHCl3）。
5.2合成手性催化剂4：
向1000 ml反应瓶中依次加入无水乙醇（200 ml），上述制备的配体（4.4 g，18.0 mmol），搅拌溶解后加入Cu(OAc)2·H2O（3.2 g，16.3 mmol），混合液搅拌1 h，得到的溶液即为制备的手性催化剂溶液，待用。
5.3催化剂4合成(1R,2R)-2-硝基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇（IV）：
实验操作同实施例2.3。得到产品32.7 g，产率73%，HPLC测定e.e.值为81%。
实施例6
6. 催化剂5合成(1R,2R)-2-硝基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇（IV）：
6.1 合成手性催化剂配体4：
室温下向250 ml反应瓶中加入(1R,2R)-(+)-1,2-环己二胺 L-酒石酸盐（2.6 g，22.0 mmol），水（100 ml），剧烈搅拌下加入碳酸钾后，再依次加入无水乙醇（40 ml），对氯苯甲醛与甲磺酸的二氯甲烷溶液（对氯苯甲醛（6.2 g，44.0 mmol）和甲磺酸（0.2 ml）溶解在20 ml二氯甲烷中）。室温下搅拌8 h后，回流2 h，减压浓缩反应液除去有机溶剂。待反应液冷却后加入乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥，除去溶剂后得到粗品二亚胺，可直接用于下一步还原。
向500 ml反应瓶中加入上述制备的二亚胺，甲醇（11 ml），搅拌溶解，冰浴冷却至0 ℃，一次性加入硼氢化钠（2.1 g，55.0 mmol），保持在0 ℃反应至无气体放出，升温至室温后，加热回流2 h。减压除去溶剂，余液中加入水（100 ml），二氯甲烷（100 ml），分液，上层水相用二氯甲烷洗涤，合并有机相，无水碳酸钾干燥，除去溶剂后柱层析（梯度洗脱：由氯仿至氯仿/甲醇体积比为10:1），得到6.6 g配体4，总产率83%。[α]25 D = -53(c 0.5, CH3OH)。
6.2合成手性催化剂5：
向1000 ml反应瓶中依次加入无水乙醇（200 ml），上述制备的配体（6.5 g，18.0 mmol），搅拌溶解后加入Cu(OAc)2·H2O（3.2 g，16.3 mmol），混合液搅拌1 h，得到的溶液即为制备的手性催化剂溶液，待用。
7.3催化剂5催化合成(1R,2R)-2-硝基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇（IV）：
实验操作同实施例2.3。得到产品35.1 g，产率79%，HPLC测定e.e.值为82%。
实施例7
7. 催化剂6催化合成(1R,2R)-2-硝基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇（IV）：
7.1 合成手性催化剂配体5：
室温下向250 ml反应瓶中依次加入2-羟基-3,5-二叔丁基苯甲醛（11.1 g，47.4 mmol），乙醇（50 ml），（1R，2R）-1,2-二苯基乙二胺（5.0 g，23.7 mmol），加热，搅拌回流过夜，冷却，除去溶剂后加入正己烷析出固体，干燥后可直接用于下一步还原。
在氮气保护下向500 ml反应瓶中加入上述制备的化合物，NiCl2（5.7 g，44.2 mmol），甲醇（220 ml），搅拌，冷却反应液至-30 ℃，1 h内向体系中滴加硼氢化钠（11.4 g，300.6 mmol）。反应2 h后，除去溶剂，柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯），得到13.8 g配体5，总产率90%。[α]25 D =+7.7（c 0.10，CH2Cl2）。
7.2合成手性催化剂6：
向1000 ml反应瓶中依次加入无水乙醇（200 ml），配体5（11.7 g，18.0 mmol），搅拌溶解后加入Cu(OAc)2·H2O（3.2 g，16.3 mmol），混合液搅拌1 h，得到的溶液即为制备的手性催化剂溶液，待用。
7.3催化剂6催化合成(1R,2R)-2-硝基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇（IV）：
实验操作同实施例2.3。得到产品39.9 g，产率89%，HPLC测定e.e.值为93%。
实施例8：
8. 合成(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇（I）：
在500 ml反应瓶中加入实施例7.3中合成的化合物（IV）（20.0 g，72.6 mmol）甲醇-冰乙酸（体积比为1:1）200 ml，搅拌使溶解后加入5 wt% 钯-碳4.0 g，室温下常压加氢反应，TLC跟踪反应，约一天反应完全。过滤除去钯-碳，旋蒸除去溶剂甲醇，得到类白色结晶性粉末状产物（I）16.9 g，产率95%。e.e.值：95%。Mp 123-134 ℃（与US2742500 Mp142.5-144 ℃相符）,[α]25 D = -19.8 (c 1.0, 乙醇与US2740809 [α]25 D = -20相符)。
Claims (6)
1.一种氟苯尼考中间体的合成方法，其特征在于：在手性催化剂存在下，对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇在0-40 ℃反应得到(1R,2R)-2-硝基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇，(1R,2R)-2-硝基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇经氢气还原得到 (1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)- 1,3-丙二醇；手性催化剂由铜盐与手性催化剂配体在无水乙醇中于室温下制备：将手性催化剂配体溶解于无水乙醇中，然后加入铜盐，混合液搅拌0.5-2小时，得到手性催化剂，其中手性催化剂配体与铜盐的物质的量比为1：0.5-1：1.2；手性催化剂配体选自下述结构式的配体 4、配体 5；铜盐选自乙酸铜、三氟甲基磺酸铜
2.根据权利要求1 所述的合成方法，其特征在于：对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇的反应温度为0-8 ℃。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：在对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇的反应中加入辅助催化剂N,N-二异丙基乙胺。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法：其特征在于：所述对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇的反应溶剂为乙醇。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法：其特征在于：(1R,2R)-2-硝基-1-(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇的氢气还原反应在催化剂钯碳作用下进行。
6.根据权利要求1或2所述的合成方法：其特征在于：(1R,2R)-2-硝基-1-(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇的氢气还原的反应溶剂为甲醇-冰乙酸混合溶剂。
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