CN102399163B - 一种由4-氯苯甲醛制备氯霉素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种广谱抗菌素氯霉素的制备方法，该方法是以4-氯苯甲醛与2-硝基乙醇作为原料，在手性催化剂存在下合成得(1R，2R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇，再经催化氢化得到(1R，2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇，该中间体经硝基取代、二氯乙酰化得到氯霉素；利用本发明提供的方法可避免目前工业上常用的手性拆分及异丙醇铝还原，减少了三废，原料及试剂价廉易得，选用对氯苯甲醛为原料，合成步骤少，收率高，适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种由4-氯苯甲醛制备氯霉素的方法。
背景技术
氯毒素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌，痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌的感染，亦可用于立克次体感染。尽管其具有诸多副作用如抑制骨髓造血机能，引起粗细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血，但仍是治疗伤寒的首选药物。
氯霉素为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末。味苦。熔点149～153℃。易溶于甲醇、乙醇和丙酮等有机溶剂，微溶于水。比旋度[α]D 25＝+18.5～+21.5°(无水乙醇)。
关于氯霉素的合成路线报道有很多，但目前国内投入生产的主要合成工艺是以乙苯为起始原料，经氧化、硝化、溴化、氨化、乙酰化，羟醛缩合、异丙醇铝还原，手性拆分、然后二氯乙酰化等多步反应制得氯霉素。工艺路线如下：
从上面可以看出，目前氯霉素的合成路线长，由于拆分的理论最高收率只有50％，以乙苯计算，国内生产实际上收率约30％，使得生产成本和三废增加，异丙醇铝还原过程也产生大量难于处理的三废，因此寻找更经济的合成方法始终是一个挑战。
发明内容
本发明的目的就是为氯霉素的合成提供一种原料易得，避免拆分，成本低，收率高的制备方法。
本发明所述的制备方法如下：
以4-氯苯甲醛为起始原料，经与2-硝基乙醇进行不对称Henry反应，得到(1R，2R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇(II)，催化氢化将硝基还原为氨基得(1R，2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇(III)，我们通过实验发现，将(1R，2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇用三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]催化下与亚硝酸钠反应可得相应的硝基物(IV)，随后将氨基经二氯乙酰化得氯霉素(I)，这样，我们就将氯霉素的合成路线控制在四步反应。粗品经重结晶即可高收率地得到产品，HPLC纯度＞98.0％。工艺路线如下：
工艺路线中X为Cl，也可以是Br、I。
催化剂配体的结构如下：
其制备按文献(Ma，K.；You，J.Chem.Eur.J.2007，13，1863)方法
根据本发明所制得氯霉素纯度大于98.0％，总收率60％左右。本发明所述的方法收率高，产品纯度符合要求，可容易地实现了工业化生产，是一种具有良好工业化生产价值的制备方法。其具体体现在：
1)原料易得和价廉。
2)合成路线短，虽然文献(Loncaric，C.；Wulff，W.D.Org.Lett.，2001，3675)报道过氯霉素的四步合成路线，但所用试剂有对硝基苯甲醛，苄胺和重氮乙酸乙酯，价格相对昂贵，还具有一定危险性。
3)避免了合成路线中的拆分和异丙醇铝还原剂的使用，解决了工业化生产中的大量三废问题。
4)总收率高，总收率约66％左右，远远高于现有工艺的30％。
本发明最有创新的是：苯环上的硝化反应很复杂，往往硝基没有上到需要的位置，或者得到的是多硝基化合物，本发明在(1R，2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇的硝化反应中，采用了三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]作催化剂，亚硝酸钠为硝化剂，硝化反应准确定位，反应基本得到的是(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇(IV)
一种如结构式I所述的氯霉素的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
结构式I
a)(1R，2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇催化硝基取代，得到(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇；
b)由(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇与二氯乙酸甲酯反应得到氯霉素。
(1R，2R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇经催化氢化还原得到(1R，2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇。
以对氯苯甲醛与2-硝基乙醇为原料，在手性催化剂存在下合成得到(1R，2R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇。
硝基取代反应硝基取代反应以三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]为催化剂或者三氟乙酸钯(Pd(OTFA)2)为催化剂，在磷配体参与下进行。
催化氢化以钯碳为催化剂。
手性催化剂由铜盐与手性催化剂配体在二氧六环中制备。
铜盐包括氯化铜和Cu(OTf)2，三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)，手性催化剂配体是2，6-双[(S)-4-异丙基-1-苯基-4，5-二氢-1H-2-咪唑基]吡啶。
磷配体包括：2-(二叔丁基膦)-2’，4’，6’-三异丙基联苯(t-BuXPhos)，2-二叔丁基磷-3，4，5，6-四甲基-2’，4’，6’-三异丙基联苯，2-二叔丁基磷-3，5-二甲氧基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(t-BuBrettPhos)中的至少一种。
具体实施方式
下列实施例用于进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的范围的任何限制。各化合物的纯度测定在HP1100高效液相色谱仪上测定。
实施例1 (1R，2R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇的制备
将1.8克Cu(OTf)2(0.50mmol)，2.4克配体(5.2mmol)和40毫升1，4-二氧六环加入250毫升单口烧瓶中，用氮气置换里面的空气后保持氮气流恒定，于室温下，磁力搅拌2小时后用冰浴冷却，依次加入7.0克4-氯苯甲醛(50mmol)，45.5克2-硝基乙醇(500mmol)和N-甲基吗啉(0.54毫升，5.0mmol)，反应液在冰浴0～5℃中搅拌约24小时，薄板层析检测无原料4-氯苯甲醛斑点后，然后减压蒸馏除去挥发性溶剂，通过硅胶过滤去除催化剂，滤液浓缩得产物10.6克，收率91.8％，HPLC测定e.e值为93.5％，1H NMR(acetone-d6)δ：3.71(s，1H)，3.85(m，1H)，4.12(m，1H)，4.52(m，1H)，4.79(m，1H)，5.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15-7.26(m，4H)。
实施例2 (1R，2R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇的制备之2
将0.8克Cu(OTf)2(0.50mmol)，0.8克醋酸铑，1.2克2，6-双[(S)-4-异丙基-1-苯基-4，5-二氢-1H-2-咪唑基]吡啶(5.2mmol)和20毫升1，4-二氧六环加入250毫升单口烧瓶中，用氮气置换里面的空气后保持氮气流恒定，于室温下，磁力搅拌2小时后用冰浴冷却，依次加入7.0克4-氯苯甲醛(50mmol)，45.5克2-硝基乙醇(500mmol)和0.15克甲基吡啶，反应液在冰浴4℃中搅拌约20小时，薄板层析检测无原料4-氯苯甲醛斑点后，然后减压蒸馏除去挥发性溶剂，通过硅胶过滤去除催化剂，滤液浓缩得产物10.9克，收率92.8％，HPLC测定e.e值为94.2％，1H NMR(acetone-d6)δ：3.71(s，1H)，3.85(m，1H)，4.12(m，1H)，4.52(m，1H)，4.79(m，1H)，5.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15-7.26(m，4H)。
实施例3 (1R，2R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇的制备之3
将1.8克Cu(OTf)2(0.50mmol)，2.4克2，6-双[(S)-4-异丙基-1-苯基-4，5-二氢-1H-2-咪唑基]吡啶(5.2mmol)和40毫升1，4-二氧六环加入250毫升单口烧瓶中，用氮气置换里面的空气后保持氮气流恒定，于室温下，磁力搅拌2小时后用冰浴冷却，依次加入6.0克4-溴苯甲醛，45.5克2-硝基乙醇(500mmol)和N-甲基吗啉(0.54毫升，5.0mmol)，反应液在冰浴4℃中搅拌约30小时，薄板层析检测无原料4-氯苯甲醛斑点后，然后减压蒸馏除去挥发性溶剂，通过硅胶过滤去除催化剂，滤液浓缩得产物9.6克，收率86.2％，HPLC测定e.e值为92.9％，1HNMR(acetone-d6)δ：3.71(s，1H)，3.85(m，1H)，4.12(m，1H)，4.52(m，1H)，4.79(m，1H)，5.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15-7.26(m，4H)。
实施例4 (1R，2R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇的制备之4
将0.8克Cu(OTf)2(0.50mmol)，0.8克醋酸铑，1.2克2，6-双[(S)-4-异丙基-1-苯基-4，5-二氢-1H-2-咪唑基]吡啶(5.2mmol)和20毫升二氯乙烷加入250毫升单口烧瓶中，用氮气置换里面的空气后保持氮气流恒定，于室温下，磁力搅拌2小时后用冰浴冷却，依次加入6.0克4-碘苯甲醛，45.5克2-硝基乙醇(500mmol)和0.15克甲基吡啶，反应液在冰浴4℃中搅拌约20小时，薄板层析检测无原料4-氯苯甲醛斑点后，然后减压蒸馏除去挥发性溶剂，通过硅胶过滤去除催化剂，滤液浓缩得产物10.9克，收率91.6％，HPLC测定e.e值为93.7％，1H NMR(acetone-d6)δ：3.71(s，1H)，3.85(m，1H)，4.12(m，1H)，4.52(m，1H)，4.79(m，1H)，5.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15-7.26(m，4H)。
实施例5 (1R，2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇的制备
将5.8克(1R，2R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇的制备(25mmol)溶于100毫升甲醇，加入0.1克10％钯-碳催化剂，在氢气压力0.2MPa下催化氢化，薄板层析检测无原料斑点后过滤除去催化剂，滤液浓缩后用1∶2.5乙醇-丙酮混合溶剂重结晶得产物4.6克，收率92.0％，1H NMR(acetone-d6)δ：3.45(m，1H)，3.72(s，1H)，3.92(m，1H)，4.17-4.22(m，2H)，4.82(m，1H)，5.05(d，J＝9.0Hz，1H)，5.02-5.09(m，1H)，7.18-7.31(m，4H)。
实施例6 (1R，2R)-2-氨基-1-对硝基苯基-1，3-丙二醇的制备之1
将4.5克(1R，2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇(22mmol)、3.0克(44mmol)亚硝酸钠、0.1克(0.11mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]、0.10克(0.23mmol)2-(二叔丁基膦)-2’，4’，6’-三异丙基联苯(t-BuXPhos)、45ml叔丁醇加入100ml三口烧瓶中，105～110℃反应10小时，反应液浓缩，用硅胶柱将催化剂分离，得产物4.0克，收率85.7％，m.p.141～143°。核磁图谱与文献Hazra，B.G.，Pore，V.S.，Maybhate，S.P.，Natekar，M.V.and Rao，A.S.，Synfh.Commiin.，1989，19，1763一致。
实施例7( 1R，2R)-2-氨基-1-对硝基苯基-1，3-丙二醇的制备之2
将4.5克(1R，2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇(22mmol)、3.0克(44mmol)亚硝酸钠、0.05克(0.1mmol)三氟乙酸钯(Pd(OTFA)2)、0.08克2-二叔丁基磷-3，4，5，6-四甲基-2’，4’，6’-三异丙基联苯、45ml叔丁醇加入100ml三口烧瓶中，105～110℃反应10小时，反应液浓缩，用硅胶柱将催化剂分离，得产物4.1克，收率87.8％，m.p.141～143°。核磁图谱与文献Hazra，B.G.，Pore，V.S.，Maybhate，S.P.，Natekar，M.V.and Rao，A.S.，Synfh.Commiin.，1989，19，1763一致。
实施例8氯霉素的制备
将3克(1R，2R)-2-氨基-1-对硝基苯基-1，3-丙二醇(14mmol)与20毫升二氯乙酸甲酯(0.2mol)依次加入单口烧瓶中，于100～110℃搅拌2小时，薄板层析检测无原料斑点后减压浓缩，固体用乙酸乙酯与正己烷混合溶剂重结晶得氯霉素4.1克，收率90％，m.p.147～149°，纯度98.3％，核磁图谱与标准图谱一致。
Claims (2)
1.一种如结构式I所述的氯霉素的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
结构式I
a)（1R,2R）-2-氨基-1-（4-氯苯基）-1,3-丙二醇与亚硝酸钠经催化硝基取代，得到（1R,2R）-2-氨基-1-（4-硝基苯基）-1,3-丙二醇；
b)由（1R,2R）-2-氨基-1-（4-硝基苯基）-1,3-丙二醇与二氯乙酸甲酯反应得到氯霉素；
其中，硝基取代反应以三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]为催化剂，在磷配体参与下进行；所述磷配体为2-(二叔丁基膦)-2’，4’，6’-三异丙基联苯（t-BuXPhos），2-二叔丁基磷-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基联苯，2-二叔丁基磷-3,5-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基联苯（t-BuBrettPhos）中的至少一种；（1R,2R）-2-硝基-1-（4-氯苯基）-1,3-丙二醇经催化氢化还原得到（1R,2R）-2-氨基-1-（4-氯苯基）-1,3-丙二醇；以对氯苯甲醛与2-硝基乙醇为原料，在手性催化剂存在下合成得到（1R,2R）-2-硝基-1-（4-氯苯基）-1,3-丙二醇；手性催化剂由铜盐与手性催化剂配体在二氧六环中制备；铜盐选自氯化铜和三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)，手性催化剂配体是2,6-双[（S）-4-异丙基-1-苯基-4,5-二氢-1H-2-咪唑基]吡啶。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：催化氢化以钯碳为催化剂。
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