CN102285896B - 一种广谱抗菌素氯霉素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种广谱抗菌素氯霉素的合成方法，该方法是以苯甲醛与2-硝基乙醇作为原料，在手性催化剂存在下合成得(1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇，再经氢化还原得到(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇，(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇二氯乙酰化，硝化得氯霉素，利用本发明提供的方法可避免目前工业上常用的手性拆分及异丙醇铝还原，减少了三废，原料及试剂价廉易得，合成步骤少，收率高，更适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成方法，具体涉及一种广谱抗菌素氯霉素的合成方法。
背景技术
氯毒素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌，痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌的感染，亦可用于立克次体感染。尽管其具有诸多副作用如抑制骨髓造血机能，引起粗细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血，但仍是治疗伤寒的首选药物。
氯霉素为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末。味苦。熔点149～153℃。易溶于甲醇、乙醇和丙酮等有机溶剂，微溶于水。比旋度[α]D 25＝+18.5～+21.5°(无水乙醇)。
关于氯霉素的合成路线报道有很多，但目前国内投入生产的主要合成工艺是以对硝基苯乙酮为原料，经溴化，氨化，乙酰化，羟醛缩合，异丙醇铝还原，手性拆分、然后二氯乙酰化等多步反应制得氯霉素。
从上面可以看出，目前氯霉素的合成路线长，由于拆分的理论最高收率只有50％，使得生产成本和三废增加，异丙醇铝还原过程也产生大量难于处理的三废，因此寻找更经济的合成方法始终是一个挑战。
发明内容
本发明的目的就是为氯霉素的合成提供一种原料易得，避免拆分，成本低，收率高的制备方法。
本发明所述的合成方法如下：
以苯甲醛为起始原料，经与2-硝基乙醇进行不对称Henry反应，得到(1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇(II)，催化氢化将硝基还有为氨基得(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇(III)，(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇转化为氯霉素已有文献(Boruwa，J.；Borah，J.C.；Gogoi，S.；Barua，N.C.Tetrahedron Lett.2005，46，1743)报道，但需通过酰化将化合物中的羟基和氨基保护起来，硝化后再脱去乙酰基，我们通过实验发现，将(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇二氯乙酰化，得到(1R，2R)-2-二氯乙酰氨基-1-苯基-1，3-丙二醇(IV)，然后硝化得氯霉素(I)，这样，我们就将氯霉素的合成路线控制在四步反应。粗品经重结晶即可高收率地得到产品，HPLC纯度＞98.0％。工艺路线如下：
催化剂配体的结构如下：
其制备按文献(Ma，K.；You，J.Chem.Eur.J.2007，13，1863)方法。
根据本发明所制得氯霉素纯度大于98.0％，总收率50％左右。本发明所述的方法收率高，产品纯度符合要求，可容易地实现了工业化生产，是一种具有良好工业化生产价值的制备方法。其具体体现在：
1)原料易得和价廉，氯霉素从原来的对硝基苯乙酮换成苯甲醛，使原来成本大大降低；
2)合成路线短，虽然文献(Loncaric，C.；Wulff，W.D.Org.Lett.，2001，3675)报道过氯霉素的四步合成路线，但所用试剂有对硝基苯甲醛，苄胺和重氮乙酸乙酯，价格相对昂贵，还具有一定危险性。
3)避免了合成路线中的拆分和异丙醇铝还原剂的使用，解决了工业化生产中的大量三废问题。
本发明一种氯霉素的合成方法，其特征在于由(1R，2R)-2-二氯乙酰氨基-1-苯基-1，3-丙二醇硝化得氯霉素(结构式I)。
结构式I
硝化反应温度-40～10℃，在浓硫酸与硝酸的混合液中进行。
(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇与二氯乙酸甲酯反应得到(1R，2R)-2-二氯乙酰氨基-1-苯基-1，3-丙二醇。
(1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇经催化氢化还原得到(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇。
催化氢化以钯碳为催化剂。
苯甲醛与2-硝基乙醇为原料，在手性催化剂存在下合成得到(1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇。
手性催化剂由铜盐与手性催化剂配体在二氧六环中制备。
铜盐优选为：Cu(OTf)2，手性催化剂配体优选为：2，6-双[(S)-4-异丙基-1-苯基-4，5-二氢-1H-2-咪唑基]吡啶。
具体实施方式：
下列实施例用于进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的范围的任何限制。各化合物的纯度测定在HP1100高效液相色谱仪上测定。
实施例1 (1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇的制备
将0.9克Cu(OTf)2(0.25mmol)，1.2克2，6-双[(S)-4-异丙基-1-苯基-4，5-二氢-1H-2-咪唑基]吡啶(2.6mmol)和20毫升1，4-二氧六环加入100毫升单口烧瓶中，用氮气置换里面的空气后保持氮气流恒定，磁力搅拌2小时后用冰浴冷却，依次加入2.7克苯甲醛(25mmol)，22.8克2-硝基乙醇(250mmol)和N-甲基吗啉(0.27毫升，2.5mmol)，反应液在冰浴冷却中搅拌24小时，薄板层析检测无原料苯甲醛斑点后，然后减压蒸馏除去挥发性溶剂，通过硅胶过滤去除催化剂，滤液浓缩得产物4.4克，收率90％，HPLC测定e.e值为93％，1H NMR(acetone-d6)δ：3.46(ddd，J＝3.2，7.9，12.0Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.90(ddd，J＝6.5，9.2，12.0Hz，1H)，4.19～4.23(m，2H)，4.84(ddd，J＝3.2，9.2，9.2Hz，1H)，5.08(d，J＝9.2Hz，1H)，5.03～5.11(m，1H)，7.31～7.48(m，5H)。13C NMR(acetone-d6)δ：61.2，72.7，95.7，127.1，128.8，140.3。
实施例2 (1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇的制备
将5克(1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇的制备(25mmol)溶于100毫升甲醇，加入0.1克10％钯-碳催化剂，在氢气压力50Psi下氢化还原，薄板层析检测无原料斑点后过滤除去催化剂，滤液浓缩后用1∶1乙醇-乙醚混合溶剂重结晶得产物4.0克，收率94％，m.p.111～113℃，其他数据与文献to，Y.；Masaya，S.；Hayashi，T.J.Am.Chem.Soc.1986，108，6405.一致。
实施例3 (1R，2R)-2-二氯乙酰氨基-1-苯基-1，3-丙二醇的制备
将4克(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇(24mmol)与40毫升二氯乙酸甲酯(0.4mol)依次加入单口烧瓶中，于100～110℃搅拌2小时，薄板层析检测无原料斑点后减压浓缩，固体用乙酸乙酯与正己烷混合溶剂重结晶得产物6.0克，收率93％，m.p.93～95℃。
实施例4 氯霉素的制备
将4克(1R，2R)-2-二氯乙酰氨基-1-苯基-1，3-丙二醇(15mmol)分批慢慢加入到15毫升浓硫酸中，冷却至-2～0℃，然后加入15毫升硝酸，在上述温度下搅拌5小时，薄板层析检测无原料斑点后将反应液倒入到500克冰中，二氯甲烷提取三次，合并提取液，干燥后浓缩，固体用乙酸乙酯与正己烷混合溶剂重结晶得氯霉素2.9克，收率60％，m.p.146～148℃，纯度98.0％，核磁图谱与标准图谱一致。
Claims (1)
1.一种如结构式I所述的氯霉素的合成方法，其特征在于：
结构式I
将0.9克Cu(OTf)2,1.2克2,6-双[（S）-4-异丙基-1-苯基-4,5-二氢-1H-2-咪唑基]吡啶和20毫升1,4-二氧六环加入100毫升单口烧瓶中，用氮气置换里面的空气后保持氮气流恒定，磁力搅拌2小时后用冰浴冷却，依次加入2.7克苯甲醛，22.8克2-硝基乙醇和N-甲基吗啉，反应液在冰浴冷却中搅拌24小时，薄板层析检测无原料苯甲醛斑点后，然后减压蒸馏除去挥发性溶剂，通过硅胶过滤去除催化剂，滤液浓缩得产物4.4克，收率90%，HPLC测定e.e值为93%；
将5克（1R,2R）-2-硝基-1-苯基-1,3-丙二醇溶于100毫升甲醇，加入0.1克10%钯-碳催化剂，在氢气压力50Psi下氢化还原，薄板层析检测无原料斑点后过滤除去催化剂，滤液浓缩后用1:1乙醇-乙醚混合溶剂重结晶得产物4.0克，收率94%；
将4克（1R,2R）-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇与40毫升二氯乙酸甲酯依次加入单口烧瓶中，于100~110℃搅拌2小时，薄板层析检测无原料斑点后减压浓缩，固体用乙酸乙酯与正己烷混合溶剂重结晶得产物6.0克，收率93%；
将4克（1R,2R）-2-二氯乙酰氨基-1-苯基-1,3-丙二醇分批慢慢加入到15毫升浓硫酸中，冷却至-2~0℃，然后加入15毫升硝酸，在上述温度下搅拌5小时，薄板层析检测无原料斑点后将反应液倒入到500克冰中，二氯甲烷提取三次，合并提取液，干燥后浓缩，固体用乙酸乙酯与正己烷混合溶剂重结晶得氯霉素2.9克，收率60%，纯度98.0%。
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