CN102503887B - 一种制备1-(n-取代氨基)异喹啉类化合物方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化学领域，具体涉及一种制备1-(N-取代氨基)异喹啉类化合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，具体为一种制备1-(N-取代氨基)异喹啉类化合物方法。
背景技术
1-(N-取代氨基)异喹啉类化合物具有多种药理活性，例如抗肿瘤活性(Smith，A.L.，F.F.De Morin，et al.J.Med.Chem.52(20)：6189-6192)、抗癌活性(Pierre，F.，P.C.Chua，et al.J.Med.Chem.54(2)：635-654)。因此，它的合成受到人们的广泛关注。当前，合成1-(N-取代氨基)异喹啉类化合物方法主要是通过相应卤代异喹啉类化合物胺化来实现，通常需要强碱、高温、或贵金属催化剂。而卤代异喹啉类化合物的合成需要多步反应才能完成而且使用腐蚀性极强的POCl3等试剂。因此，开发以简单结构起始反应物，一步合成高度取代的1-(N-取代氨基)异喹啉类化合物具有重要意义。本发明提供了一种简单、方便、高效的制备高度取代的1-(N-取代氨基)异喹啉类化合物的新技术。
发明内容
本发明使用邻炔基苯甲醛肟在温和条件下与异氰酸酯反应，在路易斯酸催化下发生环合反应并发生分子内重排，制得1-(N-取代氨基)异喹啉类化合物，其反应式如下：
其中化合物1邻炔基苯甲肟的R1为H或CH3，OCH3等各种供电子基团或F，Cl，CF3等各种吸电子基团，R2为H，n-Bu，cyclopropyl，Ph或4-Me-C6H4，4-MeOC6H4等各种供电子基团的芳香取代基，或4-Cl-C6H4等含吸电子基团的芳香取代基，化合物2异氰酸酯的R3为CH2COO(CH2)mCH3，CH2COPh，Ph或4-Me-C6H4，4-MeOC6H4等各种供电子基团的芳香取代基，或4-Cl-3-CF3-C6H4等含吸电子基团的芳香取代基；m＝1至5。
具体操作步骤为：
邻炔基苯甲醛肟，异氰酸酯溶于有机溶剂中，加入路易斯酸，于室温反应至反应完全，浓缩后用柱层析分离得到相应的1-(N-取代氨基)异喹啉类化合物。
该反应收率高，反应在中性环境中进行，无需碱参与，条件温和，操作方便，底物的适用范围广， 成本较低，副反应少，产品纯度高，可适合较大规模的制备，而且此类化合物具有多种生物活性，在新药研发领域有较好的运用前景。
本发明的较佳反应条件为：
(1)路易斯酸为AgOTf
(1)邻炔基苯甲醛肟、AgOTf与异氰酸酯的摩尔比例为1∶0.1∶1.1；
(2)溶剂为二氯甲烷；
(3)反应温度为室温。
具体实施方式
下面的实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。
实施例1 N-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-3-苯基-1-氨基异喹啉的合成
2-(2-苯乙炔基)苯甲醛肟(0.30mmol)，2-甲氧基-2-氧代乙基异氰酸(0.33mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入AgOTf(0.03mmol)，于室温反应24小时，浓缩后用柱层析分离得到相应的1-(N-取代氨基)异喹啉类化合物3a，收率89％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝7.5Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(t，J＝7.4Hz，1H)，7.46-7.51(m，4H)，7.27(s，1H)，5.86(s，1H)，4.53(d，J＝4.9Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.54(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ172.18，153.75，137.91，129.99，128.44，128,19，127.54，126.53，125.92，121.71，117.41，107.73，52.16，43.88；HRMS(ESI)calcd for C18H17N2O2：293.1285(M+H+)，found：293.1277
实施例2 N-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-3-苯基-6-氟-1-氨基异喹啉的合成
2-(2-苯乙炔基)-4-氟苯甲醛肟(0.30mmol)，2-甲氧基-2-氧代乙基异氰酸(0.33mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入AgOTf(0.03mmol)，于室温反应24小时，浓缩后用柱层析分离得到相应的1-(N-取代氨基)异喹啉类化合物3b，收率87％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85-7.82(m，1H)，7.44-7.50(m，2H)，7.32-7.41(m，2H)，7.26-7.39(m，1H)，7.09-7.15(m，1H)，6.02(s，1H)，4.48(d，J＝5.1Hz，2H)，3.83(s，3H)； 13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ172.21，163.35(d，1JCF＝248.6Hz)，153.69，139.83(d，3JCF＝10.1Hz)，129.92，128.51，127.67，126.63，124.72，115.47(d，2JCF＝24.6Hz)，114.34(d，2JCF＝20.5Hz)，107.34(d，2JCF＝3.5Hz)，52.25，43.86；HRMS(ESI)calcd for C18H16FN2O2：311.1190(M+H+)，found：311.1181
实施例3 N-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-3-丁基-1-氨基异喹啉的合成
2-(2-丁基乙炔基)苯甲醛肟(0.30mmol)，2-乙氧基-2-氧代乙基异氰酸(0.33mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入AgOTf(0.03mmol)，于室温反应24小时，浓缩后用柱层析分离得到相应的1-(N-取代氨基)异喹啉类化合物3c，收率82％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46-7.54(m，1H)，7.34-7.39(m，1H)，6.79(s，1H)，5.77(s，1H)，4.37(d，J＝5.1Hz，2H)，4.22-4.29(m，2H)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，1.69-1.80(m，2H)，1.37-1.44(m，2H)，1.28-1.34(m，3H)，0.96-0.98(m，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ171.77，153.65，137.81，129.51，126.57，124.91，121.49，108.96，61.06，43.86，37.64，31.34，22.42，14.17；HRMS(ESI)calcd for C17H23N2O2：287.1754(M+H+)，found：287.1743
实施例4 N-苄基-3-苯基-6-氟-1-氨基异喹啉的合成
2-(2-苯乙炔基)-4-氟苯甲醛肟(0.30mmol)，2-苯基甲基异氰酸(0.33mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入AgOTf(0.03mmol)，于室温反应24小时，浓缩后用柱层析分离得到相应的1-(N-取代氨基)异喹啉类化合物3d，收率82％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.09-8.13(m，2H)，7.67-7.72(m，1H)，7.41-7.50(m，4H)，7.23-7.38(m，6H)，7.08-7.26(m，1H)，5.44(s，1H)，4.94(d，J＝5.1Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ163.21(d，1JCF＝248.4Hz)，154.24，150.25，139.99(d，3JCF＝10.1Hz)，139.79，139.72，128.66，128.41，128.11，127.32，127.08，126.76，124.17(d，3JCF＝9.0Hz)，115.08(d，2JCF＝24.8Hz)，114.20，111.13(d，2JCF＝20.3Hz)，106.66(d，4JCF＝4.2Hz)，45.95；HRMS(ESI)calcd for C22H18FN2：329.1449(M+H+)，found：329.1440
实施例5 N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-苯基-6，7-二甲氧基-1-氨基异喹啉的合成
2-(2-苯乙炔基)-4，5-二甲氧基苯甲醛肟(0.30mmol)，4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸(0.33mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入AgOTf(0.03mmol)，于室温反应24小时，浓缩后用柱层析分离得到相应的1-(N-取代氨基)异喹啉类化合物3e，收率95％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.36(d，J＝2.4Hz，2H)，8.04-8.07(m，2H)，7.72(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.34-7.49(m，4H)，7.05(s，1H)，6.98(s，1H)，6.93(s，1H)，4.01(s，1H)，3.99(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ152.61，149.75，149.36，147.26，139.67，139.24，134.84，128.60，128.42，126.26(q，1JCF＝256.2Hz)，126.25，122.97，118.49，118.42，118.34，118.27，112.49，109.69，106.51，100.35，56.09，55.93；HRMS(ESI)calcd for C24H19ClF3N2O2：459.1087(M+H+)，found：459.1093
实施例6 N-苯基-3-环丙基-6-氟-1-氨基异喹啉的合成
2-(2-环丙乙炔基)苯甲醛肟(0.30mmol)，苯基异氰酸(0.33mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入AgOTf(0.03mmol)，于室温反应24小时，浓缩后用柱层析分离得到相应的1-(N-取代氨基)异喹啉类化合物3f，收率84％。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.79-7.84(m，1H)，δ7.63-7.66(m，1H)，7.31-7.37(m，2H)，7.21-7.24(m，2H)，7.09-7.16(m，1H)，7.02-7.07(m，2H)，6.96(s，1H)，1.98-2.07(m，1H)，1.10-1.25(m，2H)，0.93-0.97(m，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ163.32(d，1JCF＝229.2Hz)，155.27，151.75，140.46，140.16(d，3JCF＝10.2Hz)，128.82，124.54(d，3JCF＝9.6Hz)，122.54，119.90，114.74(d，2JCF＝24.9Hz)，113.96，110.09(d，2JCF＝20.4Hz)，109.18(d， 4JCF＝4.2Hz)，16.93，8.88；HRMS(ESI)calcd for C18H16FN2：279.1298(M+H+)，found：279.1302 。
Claims (1)
1.一种1-(N-取代氨基)异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于在邻位具有炔基取代的苯甲醛肟在温和条件下与异氰酸酯反应，在AgOTf催化下发生环合反应并发生分子内重排，制得1-(N-取代氨基)异喹啉类化合物，其反应式如下：
具体操作步骤为：
将邻炔基苯甲醛肟，异氰酸酯溶于二氯甲烷中，加入AgOTf，邻炔基苯甲醛肟、异氰酸酯和AgOTf的摩尔比例为1∶1.1∶0.1，于室温反应至反应完全，浓缩后用柱层析分离得到相应的1-(N-取代氨基)异喹啉类化合物；
R1为H，CH3，OCH3，F，Cl；
R2为n-Bu，环丙烷基，Ph；
R3为CH2COO(CH2)mCH3，Ph，4-Me-C6H4，4-Cl-3-CF3-C6H4；m＝1至5。
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