CN108017549A - 一种1-芳基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐衍生物的制备方法 - Google Patents

一种1-芳基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1‑芳基‑2‑氨基‑1,3‑丙二醇盐酸盐衍生物的制备方法，以N‑Boc‑D‑丝氨酸甲酯为起始原料，经过氨基固定、还原反应、格氏反应、格氏对接、脱丙酮叉和盐化反应过程，制备获得。本发明的优点是：起始原料N‑Boc‑D‑丝氨酸甲酯来源广泛，易于获得，价格适中，且合成工艺路线简单，均降低了产品的制备成本；应用丙酮叉保护氨基和醇羟基，有效避免活性氨基和醇羟基引发的副反应，减少杂质生成，提高了产品纯度和反应收率；目的产物以盐酸盐化合物的形式存在，提高了产品的稳定性，易于存储和运输，适于大规模工业化生产。

Description

一种1-芳基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种1-芳基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐衍生物的制备方法。
背景技术
1-芳基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐衍生物是一种重要的药物合成中间体，为生产依利格鲁司特(Eliglustat)的关键中间体。该产品结构中含有两个活泼的手性中心，易发生反应而导致产生杂质，该产品的传统制备方法是以N-Boc-D-丝氨酸甲酯为起始原料，将酯基先还原为醇羟基再氧化为醛基制备而成，这种制备方法存在副反应多，工艺路线繁琐、产品纯度和转化率低等缺陷，且由于工艺路线较为繁琐，生产成本也随之增多。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种1-芳基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐衍生物的制备方法，以N-Boc-D-丝氨酸甲酯为起始原料制备得到，合成工艺路线简短，产品纯度和收率均较高。
本发明采用的技术方案是：
一种1-芳基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐衍生物的制备方法，以N-Boc-D-丝氨酸甲酯为起始原料，经过氨基固定、还原反应、格氏反应、格氏对接、脱丙酮叉和盐化反应过程，制备获得。
进一步的，具体操作步骤如下：
a、噁唑环化合物IM-1的制备：以N-Boc-D-丝氨酸甲酯为起始原料，在催化剂作用下，与2,2-二甲氧基丙烷反应，对氨基和醇羟基进行保护，形成噁唑环化合物IM-1；
b、醛化合物IM-2的制备：IM-1产品结构上的酯基在超低温下经金属还原剂定向还原成醛基，得到醛化合物IM-2；
c、R型手性醇IM-3的制备：IM-2在催化剂作用下，与格氏试剂进行格氏对接反应，同时形成新的手性中心，R型手性醇IM-3；
d、目的产物M-1的制备：IM-3与氯化氢乙醇反应制备得到目的产物盐酸盐化合物M-1；
其中：IM-1的化学结构式为：；
IM-2的化学结构式为：；
IM-3的化学结构式为：；
M-1的化学结构式为：；
为、、或。
进一步的，所述步骤a中的催化剂为对甲苯磺酸，与N-Boc-D-丝氨酸甲酯的摩尔投料配比为0.1～0.2:1，所述2,2-二甲氧基丙烷与N-Boc-D-丝氨酸甲酯的摩尔投料配比为2.5～3.5:1。
进一步的，所述步骤b中的金属还原剂为二异丁基氢化铝，与噁唑环化合物IM-1的摩尔投料配比为1.2～1.8:1，所述超低温为-70～-80℃。
进一步的，所述步骤c中的催化剂为碘化亚铜，与醛化合物IM-2的摩尔投料配比为1.5～2.5:1，所述格氏试剂为2,5-二甲基苯基溴化镁、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环-6-基溴化镁、4-氯苯基溴化镁或4-三氟甲基苯基溴化镁，与IM-3的投料摩尔比为：1.5 ~2.5:1.0。
本发明的有益效果是：1、起始原料N-Boc-D-丝氨酸甲酯来源广泛，易于获得，价格适中，且合成工艺路线简单，均降低了产品的制备成本；2、应用丙酮叉保护氨基和醇羟基，有效避免活性氨基和醇羟基引发的副反应，减少杂质生成，提高了产品纯度和反应收率；3、目的产物以盐酸盐化合物的形式存在，提高了产品的稳定性，易于存储和运输，适于大规模工业化生产。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1
a、噁唑环化合物IM-1的制备：在反应瓶中加入44g N-Boc-D-丝氨酸甲酯（0.2mol，1.0eq）、62.4g 2,2-二甲氧基丙烷（0.6mol，3.0eq）、300mL丙酮中，搅拌溶解，再加入3.8g对甲苯磺酸（0.02mol，0.1eq），然后在35℃下反应；反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调反应液pH至7左右；减压蒸除溶剂，再加入500mL水和300mL二氯甲烷，搅拌分层，分出有机相，水相用二氯甲烷（200mL×2）萃取，合并有机相；有机相再用300mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，得45.3g IM-1产品，收率：87%。
b、醛化合物IM-2的制备：在反应瓶中，无水无氧条件下，加入入45.3g IM-1（0.17mol，1.0eq）、300mL甲苯，搅拌溶解，降温至-70～-80℃，然后滴加133mL 二异丁基氢化铝（1.5M甲苯液）溶液（0.2mol，1.2eq）。滴毕，在-70～-80℃下保温反应，TLC监控反应。反应完毕，在-70～-80℃下滴加l00mL丙酮萃灭反应，滴毕，在-70～-80℃下搅拌30分钟，然后升温至10～15℃，滴加酒石酸钾钠溶液（71.9g/200mL水，0.26mol，1.5eq），加入200mL甲苯，搅拌，静置分液，有机相用300mL饱和氯化钠食盐水洗涤，减压蒸干甲苯，得36g油状IM-2产品，收率：90%。
c、R型手性醇IM-3的制备：在反应瓶中，无水无氧条件下，加入49.9g 2,5-二甲基苯基溴化镁（0.24mol，1.5eq），400mL四氢呋喃，搅拌，降温至0～10℃，加入45.7g碘化亚铜（0.24mol，1.5eq），然后滴加80mL二甲硫醚。滴毕，在20～25℃下保温反应2小时。将36g IM-2（0.16mol，1.0eq）溶于150mL四氢呋喃中，滴加到上述格氏反应液中。滴毕，在20～30℃下保温反应，TLC监控反应。反应完毕，降温至0～10℃滴加200mL水萃灭反应，搅拌，减压蒸除四氢呋喃，加入200mL乙酸乙酯，搅拌，静置分液，有机相用乙酸乙酯（100mL×2）萃取，合并有机相，用200mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得粗品。将该粗品置于150mL异丙醚和100mL乙酸乙酯中，加热溶清，搅拌，降温析晶，过滤，烘干，得39.5g IM-3产品，收率75%。
d、目的产物M-1的制备：在反应瓶中，加入39.5g IM-3（0.12mol，1.0eq），150mL乙醇，搅拌溶解，在25～30℃下滴加60mL 10M氯化氢乙醇溶液（0.6mol，5.0eq）。滴毕，保温反应，TLC监控反应。反应完毕，减压蒸除50%溶剂，然后过滤，得固体粗品。将该粗品置于120mL甲醇中，加热溶解，搅拌，然后降至30～35℃，加入600mL二氯甲烷，搅拌析晶，过滤，干燥，得25.9g M-1产品，收率95%。
实施例2
a、噁唑环化合物IM-1的制备：在反应瓶中加入44g N-Boc-D-丝氨酸甲酯（0.2mol，1.0eq）、52.1g 2,2-二甲氧基丙烷（0.5mol，2.5eq）、300mL丙酮中，搅拌溶解，再加入6.9g对甲苯磺酸（0.04mol，0.2eq），然后在35℃下反应；反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调反应液pH至7左右；减压蒸除溶剂，再加入500mL水和300mL二氯甲烷，搅拌分层，分出有机相，水相用二氯甲烷（200mL×2）萃取，合并有机相；有机相再用300mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，得45.3g IM-1产品，收率：87%。
b、醛化合物IM-2的制备：在反应瓶中，无水无氧条件下，加入入45.3g IM-1（0.17mol，1.0eq）、300mL甲苯，搅拌溶解，降温至-70～-80℃，然后滴加133mL 二异丁基氢化铝（1.5M甲苯液）溶液（0.2mol，1.2eq）。滴毕，在-70～-80℃下保温反应，TLC监控反应。反应完毕，在-70～-80℃下滴加l00mL丙酮萃灭反应，滴毕，在-70～-80℃下搅拌30分钟，然后升温至10～15℃，滴加酒石酸钾钠溶液（71.9g/200mL水，0.26mol，1.5eq），加入200mL甲苯，搅拌，静置分液，有机相用300mL饱和氯化钠食盐水洗涤，减压蒸干甲苯，得36g油状IM-2产品，收率：90%。
c、R型手性醇IM-3的制备：在反应瓶中，无水无氧条件下，加入78.5g 2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环-6-基溴化镁（0.33mol，2.5eq），600mL四氢呋喃，搅拌，降温至0～10℃，加入62.8g碘化亚铜（0.33mol，2.5eq），然后滴加100mL二甲硫醚。滴毕，在20～25℃下保温反应2小时。将30g IM-2（0.13mol，1.0eq）溶于150mL四氢呋喃中，滴加到上述格氏反应液中。滴毕，在20～30℃下保温反应，TLC监控反应。反应完毕，降温至0～10℃滴加300mL水萃灭反应，搅拌，减压蒸除四氢呋喃，加入300mL乙酸乙酯，搅拌，静置分液，有机相用乙酸乙酯（150mL×2）萃取，合并有机相，用300mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得粗品。将该粗品置于180mL异丙醚和120mL乙酸乙酯中，加热溶清，搅拌，降温析晶，过滤，烘干，得37.3g IM-3产品，收率78%。
d、目的产物M-1的制备：在反应瓶中，加入37.3g IM-3（0.1mol，1.0eq），150mL乙醇，搅拌溶解，在25～30℃下滴加50mL 10M氯化氢乙醇溶液（0.5mol，5.0eq）。滴毕，保温反应，TLC监控反应。反应完毕，减压蒸除50%溶剂，然后过滤，得固体粗品。将该粗品置于160mL甲醇中，加热溶解，搅拌，然后降至30～35℃，加入800mL二氯甲烷，搅拌析晶，过滤，干燥，得25.6g M-1产品，收率96%。
实施例3
a、噁唑环化合物IM-1的制备：在反应瓶中加入44g N-Boc-D-丝氨酸甲酯（0.2mol，1.0eq）、72.9g 2,2-二甲氧基丙烷（0.7mol，3.5eq）、300mL丙酮中，搅拌溶解，再加入3.8g对甲苯磺酸（0.02mol，0.1eq），然后在35℃下反应；反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调反应液pH至7左右；减压蒸除溶剂，再加入500mL水和300mL二氯甲烷，搅拌分层，分出有机相，水相用二氯甲烷（200mL×2）萃取，合并有机相；有机相再用300mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，得45.3g IM-1产品，收率：87%。
b、醛化合物IM-2的制备：在反应瓶中，无水无氧条件下，加入入45.3g IM-1（0.17mol，1.0eq）、300mL甲苯，搅拌溶解，降温至-70～-80℃，然后滴加173mL 二异丁基氢化铝（1.5M甲苯液）溶液（0.26mol，1.5eq）。滴毕，在-70～-80℃下保温反应，TLC监控反应。反应完毕，在-70～-80℃下滴加l00mL丙酮萃灭反应，滴毕，在-70～-80℃下搅拌30分钟，然后升温至10～15℃，滴加酒石酸钾钠溶液（71.9g/200mL水，0.26mol，1.5eq），加入200mL甲苯，搅拌，静置分液，有机相用300mL饱和氯化钠食盐水洗涤，减压蒸干甲苯，得36g油状IM-2产品，收率：90%。
c、R型手性醇IM-3的制备：在反应瓶中，无水无氧条件下，加入99.2g 4-三氟甲基苯基溴化镁（0.4mol，2.0eq），800mL四氢呋喃，搅拌，降温至0～10℃，加入76.2g碘化亚铜（0.4mol，2.0eq），然后滴加100mL二甲硫醚。滴毕，在20～25℃下保温反应2小时。将45g IM-2（0.2mol，1.0eq）溶于200mL四氢呋喃中，滴加到上述格氏反应液中。滴毕，在20～30℃下保温反应，TLC监控反应。反应完毕，降温至0～10℃滴加300mL水萃灭反应，搅拌，减压蒸除四氢呋喃，加入400mL乙酸乙酯，搅拌，静置分液，有机相用乙酸乙酯（200mL×2）萃取，合并有机相，用400mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得粗品。将该粗品置于300mL异丙醚和200mL乙酸乙酯中，加热溶清，搅拌，降温析晶，过滤，烘干，得56g IM-3产品，收率76%。
d、目的产物M-1的制备：在反应瓶中，加入56g IM-3（0.15mol，1.0eq），200mL乙醇，搅拌溶解，在25～30℃下滴加75mL 10M氯化氢乙醇溶液（0.75mol，5.0eq）。滴毕，保温反应，TLC监控反应。反应完毕，减压蒸除50%溶剂，然后过滤，得固体粗品。将该粗品置于250mL甲醇中，加热溶解，搅拌，然后降至30～35℃，加入1200mL二氯甲烷，搅拌析晶，过滤，干燥，得38.4g M-1产品，收率95%。
实施例4
a、噁唑环化合物IM-1的制备：在反应瓶中加入44g N-Boc-D-丝氨酸甲酯（0.2mol，1.0eq）、62.4g 2,2-二甲氧基丙烷（0.6mol，3.0eq）、300mL丙酮中，搅拌溶解，再加入6.8g对甲苯磺酸（0.04mol，0.2eq），然后在35℃下反应；反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调反应液pH至7左右；减压蒸除溶剂，再加入500mL水和300mL二氯甲烷，搅拌分层，分出有机相，水相用二氯甲烷（200mL×2）萃取，合并有机相；有机相再用300mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，得45.3g IM-1产品，收率：87%。
b、醛化合物IM-2的制备：在反应瓶中，无水无氧条件下，加入入45.3g IM-1（0.17mol，1.0eq）、300mL甲苯，搅拌溶解，降温至-70～-80℃，然后滴加204mL 二异丁基氢化铝（1.5M甲苯液）溶液（0.31mol，1.8eq）。滴毕，在-70～-80℃下保温反应，TLC监控反应。反应完毕，在-70～-80℃下滴加l00mL丙酮萃灭反应，滴毕，在-70～-80℃下搅拌30分钟，然后升温至10～15℃，滴加酒石酸钾钠溶液（71.9g/200mL水，0.26mol，1.5eq），加入200mL甲苯，搅拌，静置分液，有机相用300mL饱和氯化钠食盐水洗涤，减压蒸干甲苯，得36g油状IM-2产品，收率：90%。
c、R型手性醇IM-3的制备：在反应瓶中，无水无氧条件下，加入61.6g 4-氯苯基溴化镁（0.29mol，2.2eq），800mL四氢呋喃，搅拌，降温至0～10℃，加入55.2g碘化亚铜（0.29mol，2.2eq），然后滴加100mL二甲硫醚。滴毕，在20～25℃下保温反应2小时。将30g IM-2（0.13mol，1.0eq）溶于150mL四氢呋喃中，滴加到上述格氏反应液中。滴毕，在20～30℃下保温反应，TLC监控反应。反应完毕，降温至0～10℃滴加200mL水萃灭反应，搅拌，减压蒸除四氢呋喃，加入300mL乙酸乙酯，搅拌，静置分液，有机相用乙酸乙酯（200mL×2）萃取，合并有机相，用300mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得粗品。将该粗品置于250mL异丙醚和150mL乙酸乙酯中，加热溶清，搅拌，降温析晶，过滤，烘干，得33.1g IM-3产品，收率74%。
d、目的产物M-1的制备：在反应瓶中，加入33.1g IM-3（0.1mol，1.0eq），150mL乙醇，搅拌溶解，在25～30℃下滴加50mL 10M氯化氢乙醇溶液（0.5mol，5.0eq）。滴毕，保温反应，TLC监控反应。反应完毕，减压蒸除50%溶剂，然后过滤，得固体粗品。将该粗品置于150mL甲醇中，加热溶解，搅拌，然后降至30～35℃，加入800mL二氯甲烷，搅拌析晶，过滤，干燥，得23gM-1产品，收率93%。

Claims (5)

1.一种1-芳基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐衍生物的制备方法，其特征在于，以N-Boc-D-丝氨酸甲酯为起始原料，经过氨基固定、还原反应、格氏反应、格氏对接、脱丙酮叉和盐化反应过程，制备获得。
2.根据权利要求1所述的一种1-芳基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐衍生物的制备方法，其特征在于，具体操作步骤如下：
a、噁唑环化合物IM-1的制备：以N-Boc-D-丝氨酸甲酯为起始原料，在催化剂作用下，与2,2-二甲氧基丙烷反应，对氨基和醇羟基进行保护，形成噁唑环化合物IM-1；
b、醛化合物IM-2的制备：IM-1产品结构上的酯基在超低温下经金属还原剂定向还原成醛基，得到醛化合物IM-2；
c、R型手性醇IM-3的制备：IM-2在催化剂作用下，与格氏试剂进行格氏对接反应，同时形成新的手性中心，R型手性醇IM-3；
d、目的产物M-1的制备：IM-3与氯化氢乙醇反应制备得到目的产物盐酸盐化合物M-1；
其中：IM-1的化学结构式为：；
IM-2的化学结构式为：；
IM-3的化学结构式为：；
M-1的化学结构式为：；
为、、或。
3.根据权利要求2所述的一种1-芳基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的催化剂为对甲苯磺酸，与N-Boc-D-丝氨酸甲酯的摩尔投料配比为0.1～0.2:1，所述2,2-二甲氧基丙烷与N-Boc-D-丝氨酸甲酯的摩尔投料配比为2.5～3.5:1。
4.根据权利要求2所述的一种1-芳基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的金属还原剂为二异丁基氢化铝，与噁唑环化合物IM-1的摩尔投料配比为1.2～1.8:1，所述超低温为-70～-80℃。
5.根据权利要求2所述的一种1-芳基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤c中的催化剂为碘化亚铜，与醛化合物IM-2的摩尔投料配比为1.5～2.5:1，所述格氏试剂为2,5-二甲基苯基溴化镁、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环-6-基溴化镁、4-氯苯基溴化镁或4-三氟甲基苯基溴化镁，与IM-3的投料摩尔比为：1.5 ~2.5:1.0。
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