CN101250116B - 苯丙氨醇制备过程中抑制杂质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯丙氨醇制备过程中抑制杂质的方法，包括进行酯化反应、还原反应、用有机溶剂萃取反应液、结晶等步骤。本发明针对现有的技术的不足通过采用价格便宜的硼氢化钾作还原剂，在还原过程中通过优化工艺条件抑制副反应的进行，获得高质量苯丙氨醇。本发明可有效抑制杂质产生。
Description
技术领域：
本发明涉及一种苯丙氨醇的制备方法。
背景技术：
苯丙氨醇是合成苄基恶唑烷酮的原料，后者即称为Ewans试剂，是应用广泛的手性辅助剂，也是合成降血压新药Aliskiren的关键中间体(详见US5559111)。
苯丙氨醇的结构如下：
苯丙氨醇的制备方法在文献Organic Process Research &Development，Vo，Lanchi 2003，7(4)，514-520，中有过报道。是以L-苯丙氨酸为原料，用硼氢化钠直接还原得苯丙氨醇。该方法采用了价格昂贵的硼氢化钠作为还原剂，价格昂贵且不易回收的四氢呋喃作为反应溶剂。显然，该方法生产成本相当高，不适合工业化大生产。
经分析发现，苯丙氨醇结晶母液中存在的主要杂质是苯丙氨醛和苯丙氨醇缩合生成亚胺，然后经硼氢化钾还原得到N-(2-苯丙氨基)苯丙氨醇。结构如下：
发明内容：
本发明的目的在于提供一种可有效抑制杂质产生，收率高的苯丙氨醇制备过程中抑制杂质的方法。
本发明的技术解决方案是：
一种苯丙氨醇制备过程中抑制杂质的方法，其特征是：依次包括下列步骤：
(1)将L-苯丙氨酸和甲醇混合，将氯化亚砜滴加到该混合液中，进
行酯化反应；
(2)反应结束后，浓缩除去甲醇和氯化亚砜，并加还原性溶剂；
(3)加入硼氢化钾进行还原反应；
(4)反应结束后，升温破坏过量的硼氢化钾；
(5)用有机溶剂萃取上述反应液；
(6)有机溶剂相浓缩，加入甲苯进行结晶，制得苯丙氨醇产品。
步骤(1)中L-苯丙氨酸和氯化亚砜的摩尔比为1∶1.2～1∶2，L-苯丙氨酸和甲醇的摩尔比为1∶20～1∶25。
步骤(2)中的还原性溶剂是甲醇与水的混合物，其中甲醇和水的体积比为1∶2～1∶5，且L-苯丙氨酸和还原性溶剂的质量比为1∶10～1∶20。
L-苯丙氨酸与硼氢化钾的摩尔比为1∶3～1∶4。
步骤(4)中升温破坏过量硼氢化钾时，升温至60～80℃。
步骤(2)中硼氢化钾的加料时间控制在1小时以内。
步骤(5)中萃取反应液的温度为30～40℃。
本发明针对现有的技术的不足通过采用价格便宜的硼氢化钾作还原剂，在还原过程中通过优化工艺条件抑制副反应的进行，获得高质量苯丙氨醇。本发明可有效抑制杂质产生。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式：
实施例1：
500ml三口瓶中加入33g L-苯丙氨酸(0.2mol)，165ml甲醇，滴加28.6g氯化亚砜(0.24mol)，温度控制在30-35℃，滴加结束后30-35℃保温半小时，升温到回流，回流2小时，冷却，减压蒸甲醇近干，冷却到0℃以下，加甲醇80ml，水320ml，分批1小时内加入硼氢化钾38.8克，温度控制在0-5℃，加毕，保温5-10℃下6小时，升温至70℃，保温1小时，冷却到40℃，每次用150ml氯仿萃取，萃取3次，合并氯仿相，减压浓缩至干，甲苯结晶。得苯丙氨醇26.1g，总收率86.4％。
实施例2：
500ml三口瓶中加入33g L-苯丙氨酸(0.2mol)，165ml甲醇，滴加28.6g氯化亚砜(0.24mol)，温度控制在30-35℃，滴加结束后30-35℃保温半小时，升温到回流，回流2小时，冷却，减压蒸甲醇近干，冷却到0℃以下，加甲醇80ml，水320ml，分批1小时内加入硼氢化钾38.8克，温度控制在10-15℃，加毕，保温5-10℃下6小时，升温至70℃，保温1小时，冷却到40℃，每次用150ml氯仿萃取，萃取3次，合并氯仿相，减压浓缩至干，甲苯结晶。得苯丙氨醇24.1g，总收率79.8％。
实施例3：
500ml三口瓶中加入33g L-苯丙氨酸(0.2mol)，165ml甲醇，滴加28.6g氯化亚砜(0.24mol)，温度控制在30-35℃，滴加结束后30-35℃保温半小时，升温到回流，回流2小时，冷却，减压蒸甲醇近干，冷却到0℃以下，加甲醇80ml，水320ml，分批3小时内加入硼氢化钾38.8克，温度控制在0-5℃，加毕，保温5-10℃下6小时，升温至70℃，保温1小时，冷却到40℃，每次用150ml氯仿萃取，萃取3次，合并氯仿相，减压浓缩至干，甲苯结晶。得苯丙氨醇22.1g，总收率73.2％。
实施例4：
500ml三口瓶中加入33g L-苯丙氨酸(0.2mol)，165ml甲醇，滴加28.6g氯化亚砜(0.24mol)，温度控制在30-35℃，滴加结束后30-35℃保温半小时，升温到回流，回流2小时，冷却，减压蒸甲醇近干，冷却到0℃以下，加甲醇40ml，水160ml，分批1小时内加入硼氢化钾38.8克，温度控制在0-5℃，加毕，保温5-10℃下6小时，升温至70℃，保温1小时，冷却到40℃，每次用150ml氯仿萃取，萃取3次，合并氯仿相，减压浓缩至干，甲苯结晶。得苯丙氨醇22.5g，总收率74.5％。
实施例5：
2000L搪瓷反应釜中加入165kg L-苯丙氨酸(1kmol)，1320kg甲醇，滴加286kg氯化亚砜(1.2kmol)，温度控制在30-35℃，滴加结束后30-35℃保温半小时，升温到回流，回流2小时，冷却，减压蒸甲醇近干，冷却到0℃以下，加甲醇48kg，水1600kg，分批1小时内加入硼氢化钾38.8kg，温度控制在0-5℃，加毕，保温5-10℃下6小时，升温至70℃，保温1小时，冷却到40℃，每次用1000kg氯仿萃取，萃取3次，合并氯仿相，减压浓缩至干，甲苯结晶。得苯丙氨醇132kg，总收率87.4％。
实施例6：
一种苯丙氨醇制备过程中抑制杂质的方法，依次包括下列步骤：
(1)将L-苯丙氨酸和甲醇混合，将氯化亚砜滴加到该混合液中，进行酯化反应；
(2)反应结束后，浓缩除去甲醇和氯化亚砜，并加还原性溶剂；
(3)加入硼氢化钾进行还原反应；
(4)反应结束后，升温破坏过量的硼氢化钾；
(5)用有机溶剂萃取上述反应液；
(6)有机溶剂相浓缩，加入甲苯进行结晶，制得苯丙氨醇产品。
步骤(1)中L-苯丙氨酸和氯化亚砜的摩尔比为1∶1.2～1∶2(例1∶1.2、1∶1.7、1∶2)，L-苯丙氨酸和甲醇的摩尔比为1∶20～1∶25(例1∶20、1∶22、1∶25)。
步骤(2)中的还原性溶剂是甲醇与水的混合物，其中甲醇和水的体积比为1∶2～1∶5(例1∶2、1∶3、1∶5)，且L-苯丙氨酸和还原性溶剂的质量比为1∶10～1∶20(例1∶10、1∶15、1∶20)。
L-苯丙氨酸与硼氢化钾的摩尔比为1∶3～1∶4(例1∶3、1∶4)。
步骤(4)中升温破坏过量硼氢化钾时，升温至60～80℃(例60℃、68℃、79℃)。
步骤(2)中硼氢化钾的加料时间控制在1小时以内。
步骤(5)中萃取反应液的温度为30～40℃(例30℃、35℃、39℃)。
Claims (7)
1.一种苯丙氨醇制备过程中抑制杂质的方法，其特征是：依次包括下列步骤：
(1)将L-苯丙氨酸和甲醇混合，将氯化亚砜滴加到该混合液中，进行酯化反应；
(2)反应结束后，浓缩除去甲醇和氯化亚砜，并加还原性溶剂；
(3)加入硼氢化钾进行还原反应；
(4)反应结束后，升温破坏过量的硼氢化钾；
(5)用有机溶剂萃取上述反应液；
(6)有机溶剂相浓缩，加入甲苯进行结晶，制得苯丙氨醇产品。
2.根据权利要求1所述的苯丙氨醇制备过程中抑制杂质的方法，其特征是：步骤(1)中L-苯丙氨酸和氯化亚砜的摩尔比为1∶1.2～1∶2，L-苯丙氨酸和甲醇的摩尔比为1∶20～1∶25。
3.根据权利要求1或2所述的苯丙氨醇制备过程中抑制杂质的方法，其特征是：步骤(2)中的还原性溶剂是甲醇与水的混合物，其中甲醇和水的体积比为1∶2～1∶5，且L-苯丙氨酸和还原性溶剂的质量比为1∶10～1∶20。
4.根据权利要求1或2所述的苯丙氨醇制备过程中抑制杂质的方法，其特征是：L-苯丙氨酸与硼氢化钾的摩尔比为1∶3～1∶4。
5.根据权利要求1或2所述的苯丙氨醇制备过程中抑制杂质的方法，其特征是：步骤(4)中升温破坏过量硼氢化钾时，升温至60～80℃。
6.根据权利要求1或2所述的苯丙氨醇制备过程中抑制杂质的方法，其特征是：步骤(2)中硼氢化钾的加料时间控制在1小时以内。
7.根据权利要求1或2所述的苯丙氨醇制备过程中抑制杂质的方法，其特征是：步骤(5)中萃取反应液的温度为30～40℃。
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