CN1948276B - 一种制备氟西汀的改进法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氟西汀的制备方法。本发明对现有氟西汀制备工艺进行了改进，特别是对反应溶剂、碱及催化剂等方面作了改进。与现有技术相比，本发明所提供的改进方案具有所用原料及试剂价廉且易得、操作简便及安全和产品收率高等优点，是一种易于商业化制备氟西汀的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种氟西汀的制备方法。
背景技术
盐酸氟西汀(Fluoxetine hydrochloride)，化学名为N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐，商品名百忧解(Prozac)，为美国Lilly公司所开发的产品。盐酸氟西汀是一种用于治疗多种抑郁性精神障碍(包括轻度或重度抑郁症)、双相情感性精神障碍抑郁症、心因性抑郁症及抑郁性神经症等多种疾病的药品。
迄今为止，制备氟西汀[N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺]的方法主要有如下几种：
方法A(US.Pat.No.4,314,081)：以N，N-二甲基-3-苯基-3-羰基丙胺为起始原料，依次经乙硼烷还原、SO2Cl2氯化、与对三氟甲基苯酚醚化及用溴化氰脱甲基，即可得氟西汀。该方法存在的缺陷是：在制备过程中使用了价格昂贵的试剂(如乙硼烷)及剧毒试剂(如溴化氰)、且制备周期过长(某些反应需5天时间才能完成)；
方法B(GB 2060618，US.Pat.No.5,166,437，US.Pat.No.5,225,585，WO94/00416等)：以N-甲基-3-羟基-3-苯基丙醇为起始原料，与对氟三氟甲苯在NaH，DMSO高温下反应制得氟西汀。其主要不足之处在于，由于须用NaH，使得操作条件较为苛刻(反应必须在绝对无水环境中进行)。US.Pat.No 5,166,437提出用叔丁醇盐替代NaH的改进法，但由于叔丁醇盐很不稳定、且价格昂贵，同样制约其规模化生产。WO 0144166报道了一种使用KOH和相转移催化剂的制备方法，但由于其使用了价格昂贵的溶剂(环丁砜)，使其缺乏商用价值。此外，起始原料N-甲基-3-羟基-3-苯基丙醇的规模化制备十分困难；
方法C(US.Pat.No.5,618,968)：以N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-羟基丙胺(该化合物可由苯乙酮依次经Mannich反应和NaBH4还原后制得)为起始原料，首先与对氯三氟甲苯进行醚化反应，然后将醚化反应产物经脱苄基后得氟西汀。该方法中，在醚化反应时，使用了有碍规模化制备的试剂-NaH，而在醚化反应产物脱苄基的反应中，不是须用价格昂贵的催化剂(Pt-Pd/C、且操作条件苛刻)，就是产品纯度及收率存在问题。
综上所述，现有各种制备氟西汀的方法还无法满足商业化制备的要求(即低成本、操作简便及安全和高产品收率)。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种能满足商业化制备要求的氟西汀的制备方法。
本发明所说的氟西汀的制备方法，其主要步骤是：以N-甲基-N-苄基(或对硝基苄基)-3-苯基-3-羟基丙胺为起始原料，首先与对卤(F、Cl、Br或I)三氟甲苯进行醚化反应得N-甲基-N-苄基(或对硝基苄基)-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺，然后将N-甲基-N-苄基(或对硝基苄基)-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺与氯甲酸酯反应，所得产物经水解后得目标物(氟西汀)，其特征在于：
●所说的醚化反应是这样进行的：
将N-甲基-N-苄基(或对硝基苄基)-3-苯基-3-羟基丙胺与对卤三氟甲苯置于有机溶剂中，在有碱及相转移催化剂存在条件下，于0～150℃(优选80～120℃)反应1～48小时(优选2～12小时)；
其中，所说的有机溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亚砜(DMSO)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺(HMPA)、苯、甲苯或二甲苯；所说的碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物(如KOH、NaOH、Ba(OH)2或Ca(OH)2)，或碱金属或碱土金属的碳酸盐(如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3)；所说的相转移催化剂为分子量为6000的聚乙二醇(PEG)、四丁基溴化胺、十八冠六醚、苄基三甲基氯化铵或如式(1)所示化合物；N-甲基-N-苄基(或对硝基苄基)-3-苯基-3-羟基丙胺、碱与对卤三氟甲苯的摩尔比为1∶(1～30)∶(1～2.0)[优选的摩尔比为1∶(1～5)∶(1～1.5)]；
式(1)中，R1，R2，R3，R4分别选自C1～C6的烷基中一种，X为卤素；
●N-甲基-N-苄基(或对硝基苄基)-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺与氯甲酸酯的反应是这样进行的：
将N-甲基-N-苄基(或对硝基苄基)-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺与氯甲酸酯置于非质子溶剂中，在有碱存在条件下，于0～120℃(优选50～100℃)反应；
其中，所说的碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐(如KOH、NaOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3)；所说的非质子溶剂优选苯、甲苯或二甲苯；所说的氯甲酸酯具有式(2)所示结构
ClCOOR5
(2)
式(2)中，R5为C1～C6的烷基或5～6元芳基；
●所说的水解是这样进行的：
将N-甲基-N-苄基(或对硝基苄基)-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺与氯甲酸酯反应所得产物置于C1～C4的一元醇中，在有碱存在的条件下，回流反应1～48小时(优选2～12小时)；
其中，所说的碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐(如KOH、NaOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3)。
本发明中所用的起始原料(N-甲基N-苄基(或对硝基苄基)-3-苯基-3-羟基丙胺)可由苯乙酮依次经Mannich反应和NaBH4还原后制得，具体步骤参见US.Pat.No.5,618,968。
在本发明的一个优选方案中，R1，R2，R3，R4分别选自C2～C4的烷基中一种，最佳为R1，R2，R3，R4均为丁基；
在本发明的另一个优选方案中，R5为C1～C3的烷基；
在本发明的又一个优选方案中，所说的一元醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇。
本发明对现有技术中一些主要反应工艺进行了改进，取得了良好的效果。主要表现如下：
1、在进行醚化反应时，现有工艺条件(US.Pat.No.6,541,668)中，所用的碱为叔丁醇类碱(如叔丁醇钾)或NaH等强碱；而本发明中，发明人采用了碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐作为该反应的碱，如此，不但解决了有机碱的不稳定及NaH使用条件苛刻等问题，而且降低了成本。此外，配以合适相转移催化剂，极大的缩短了反应时间，从而使产品制备周期大大地缩短，提高了效率；
2、使N-甲基-N-苄基(或对硝基苄基)-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺与氯甲酸酯的反应在碱性环境中进行，如此，可以有效地避免相应丙胺的盐酸盐生成，从而提高反应转化率及产物的纯度；
3、在进行所说的水解时，本发明采用单一溶剂作反应溶剂，有效地避免了因第二溶剂带来的沸点降低问题，简化了操作步骤，提高了反应转化率，缩短了反应时间。
综上，本发明所提供的技术方案具有所用原料及试剂价廉且易得、操作简便及安全和产品收率高等优点，是一种易于商业化制备氟西汀的方法。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容而非限制本发明的保护范围。
实施例1
N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺(氟西汀)的制备
(1)N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺(化合物A)的合成：
将5.1g(0.02mol)N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-羟基丙胺、2.2g(0.04mol)KOH和1gPEG6000溶于20mL DMSO中，加热至90℃，半小时后滴加4.7g(0.026mol)对氯三氟甲苯，滴毕，继续反应3小时，冷却，加水60mL，甲苯萃取(40mL×5)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×2)，蒸除溶剂，正己烷重结晶，得白色针状晶体7.2g，收率90.0％，mp：46～48℃，HPLC含量99.40％。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.02(m，2H，CO-CH2)，2.15(s，3H，N-CH3)，2.46(m，2H，N-CH2)，3.41(m，2H，Ar-CH2)，5.25(m，1H，O-CH)，6.78～7.35(m，14H，Ar-H)。
(2)N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺(化合物B)的合成：
将40.0g(0.10mol)N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺、16.0g(0.15mol)ClCO2Et和4.1g(0.03mol)K2CO3溶于80mL甲苯中，回流反应3h后，冷却，抽滤，蒸除溶剂，正己烷重结晶，得到白色固体36.0g，收率：95.0％，mp：67～70℃，HPLC含量99.60％。1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(m，3H，C-CH3)，2.06(m，2H，CO-CH2)，2.83(s，3H，N-CH3)，3.40(m，2H，N-CH2)，3.98(m，2H，CO2-CH2)，5.10(s，1H，O-CH)，6.81～7.37(m，9H，Ar-H)。
(3)氟西汀的合成
将19g(0.05mol)N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺、11.2g(0.20mol)KOH、100mL正丁醇加入到250mL的三口瓶中，加热至120℃，反应2小时，停止加热，自然冷却至室温，加浓盐酸调pH＝7，减压除去溶剂，加氢氧化钠水溶液将溶液调至pH＝10，甲苯萃取40mL×5，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩溶剂，残留液溶入水和甲苯的混合液中(1∶3，60mL)，冷藏析晶，抽滤，干燥得粗品，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体15.5g，收率90％，mp：156～157℃，HPLC含量99.2％.
1H-NMR(DMSO)δ：2.20(m，2H，CO-CH2)，2.50(s，3H，N-CH3)，2.90(m，2H，N-CH2)，5.55(m，1H，O-CH)，7.00～7.60(m，9H，Ar-H)。
实施例2～10
采用与实施例1相类似的合成路线，在不同的工艺条件下制备氟西汀，其结果见表1
表1
Claims (10)
1.一种氟西汀的制备方法，其主要步骤是：以N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-羟基丙胺或N-甲基-N-对硝基苄基-3-苯基-3-羟基丙胺为起始原料，首先与对卤三氟甲苯进行醚化反应得N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺，或N-甲基-N-对硝基苄基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺，然后将N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺或N-甲基-N-对硝基苄基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺与氯甲酸酯反应，所得产物经水解后得目标物，其特征在于：其中
●所说的醚化反应是这样进行的：
将N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-羟基丙胺或N-甲基-N-对硝基苄基-3-苯基-3-羟基丙胺与对卤三氟甲苯置于有机溶剂中，在有碱及相转移催化剂存在条件下，于0～150℃反应1～48小时；
其中，所说的有机溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、苯、甲苯或二甲苯；所说的碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐；所说的相转移催化剂为分子量为6000的聚乙二醇、十八冠六醚、苄基三甲基苄胺或如式(1)所示化合物；N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-羟基丙胺或N-甲基-N-对硝基苄基-3-苯基-3-羟基丙胺、碱与对卤三氟甲苯的摩尔比为1∶(1～30)∶(1～2.0
式(1)中，R1，R2，R3，R4分别选自C1～C6的烷基中一种，X为卤素；
●N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺或N-甲基-N-对硝基苄基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺与氯甲酸酯的反应是这样进行的：
将N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺或N-甲基-N-对硝基苄基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺与氯甲酸酯置于非质子溶剂中，在有碱存在条件下，于0～120℃反应；
其中，所说的碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐；所说的氯甲酸酯具有式(2)所示结构
ClCOOR5
(2)
式(2)中，R5为C1～C6的烷基或5～6元芳基；
●所说的水解是这样进行的：
将N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺或N-甲基-N-对硝基苄基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺与氯甲酸酯反应所得产物置于C1～C4的一元醇中，在有碱存在的条件下，回流反应1～48小时；
其中，所说的碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中R1，R2，R3，R4分别选自C2～C4的烷基中一种。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其中R1，R2，R3，R4均为丁基。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中R5为C1～C3的烷基。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中所说的一元醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇。
6.如权利要求1～5中任意一项所述的制备方法，其特征在于，其中所说的碱金属或碱土金属的氢氧化物为KOH、NaOH、Ba(OH)2或Ca(OH)2。
7.如权利要求1～5中任意一项所述的制备方法，其特征在于，其中所说的碱金属或碱土金属的碳酸盐为Na2CO3或K2CO3。
8.如权利要求1～5中任意一项所述的制备方法，其特征在于，其中所说的非质子溶剂为苯、甲苯或二甲苯。
9.如权利要求1～5中任意一项所述的制备方法，其特征在于，其中N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-羟基丙胺或N-甲基-N-对硝基苄基-3-苯基-3-羟基丙胺与对卤三氟甲苯的反应温度为80℃～120℃。
10.如权利要求1～5中任意一项所述的制备方法，其特征在于，其中N-甲基-N-苄基-3-苯基-3-羟基丙胺或N-甲基-N-对硝基苄基-3-苯基-3-羟基丙胺、碱与对卤三氟甲苯的摩尔比为1∶(1～5)∶(1～1.5)。
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