CN108863846A - 一种洛度沙胺氨丁三醇中间体的制备方法 - Google Patents

一种洛度沙胺氨丁三醇中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化工技术领域，具体公开了一种洛度沙胺氨丁三醇中间体洛度沙胺的制备方法，（1）将3,5‑二氨基‑4‑氯苯腈溶于有机溶剂中，形成溶液A；（2）将草酰氯溶于有机溶剂中，形成溶液B；（3）缓慢地将A溶液滴入B溶液中，滴加过程控制反应液温度在‑20℃～0℃，反应完毕后，将一定量的冰水缓慢滴加到反应液中，滴加完毕后继续搅拌0.5‑1h后抽滤，将所得滤饼烘干，即可得到洛度沙胺。本发明的反应步骤少，更有利于操作，收率得到了很大提升，收率可达到90%以上，同时产物洛度沙胺的相关杂质少，产品纯度高，HPLC纯度可达到99.5%以上，对洛度沙胺氨丁三醇药物的合成有重大意义。

Description

一种洛度沙胺氨丁三醇中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种洛度沙胺氨丁三醇中间体洛度沙胺的制备方法。
背景技术
洛度沙胺氨丁三醇是新一代抗过敏药。它可以在稳定肥大细胞膜的同时阻止嗜酸性细胞的趋化作用，故有双重抗过敏作用，其对肥大细胞膜的稳定作用是色甘酸钠的2500倍，所以对春季卡他性结膜炎、季节性结膜炎、特异性结膜炎以及其他一些眼部过敏性疾病(如化学物品、粉尘及隐形眼镜引起的过敏反应)具有相当好的疗效。国内外大量临床研究表明，洛度沙胺氨丁三醇对过敏性结膜炎的疗效优于20％色甘酸钠滴眼液，并具良好的安全性，一般无不良反应。洛度沙胺是制备洛度沙胺氨丁三醇的关键中间体，其结构如下：
美国专利US3993679报道了洛度沙胺的合成工艺，其反应过程如下所示：
期刊文献Journal of Medicinal Chemistry,1978,Vol.21,No.9报道了洛度沙胺的合成工艺，其反应过程如下所示：
国内期刊沈阳药科大学学报21卷第3期185页报道了洛度沙胺的合成工艺如下：
上述文献报道所记载的洛度沙胺的合成方法均为以3,5-二氨基-4-氯苯腈作为原料，和草酰氯单乙酯发生酰化反应，得到的洛度沙胺二乙酯在碱性环境下水解，然后酸化得到目标化合物洛度沙胺。
上述工艺中第二步需要在碱性环境下水解，导致取代基-CN发生化学变化，产生取代基为-CONH2和-COOH的杂质，产物纯度低。另在碱性环境下水解后的产物为洛度沙胺的钠盐形式，在后续酸化的过程中会有部分钠盐被包裹无法除去，导致酸化不完全，最终会残留到终产物洛度沙胺，从而也会对原料药洛度沙胺氨丁三醇的炽灼残渣造成影响。该工艺操作复杂，对工艺要求较高，制备的洛度沙胺纯度较低，炽灼残渣较大，难以满足洛度沙胺氨丁三醇原料药生产要求。
发明内容
本发明的目的是针对上述工艺的不足，提供一种洛度沙胺的制备方法，该方法步骤简短，操作简便、纯度高、收率高，适合于工业化生产。
本发明的目的可通过以下技术方案达到：
一种洛度沙胺氨丁三醇中间体的制备方法，3,5-二氨基-4-氯苯腈与草酰氯反应，用水淬灭后得到目标产物洛度沙胺：
具体制备步骤如下：
(1)将3,5-二氨基-4-氯苯腈溶于有机溶剂中，形成溶液A；
(2)将草酰氯溶于有机溶剂中，形成溶液B；
(3)缓慢地将溶液A滴入溶液B中，滴加过程控制反应液温度在-20℃～0℃，反应完毕后，将一定量的冰水缓慢滴加到反应液中，滴加完毕后继续搅拌0.5-1h后抽滤，取所得的滤饼烘干，即得到洛度沙胺。
进一步的，草酰氯和3,5-二氨基-4-氯苯腈的摩尔比为2:1～3:1；
优选的，草酰氯和3,5-二氨基-4-氯苯腈的摩尔比为2.5:1；
优选的，步骤(3)中滴加过程控制反应液温度在-10℃～0℃；
进一步的，反应的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈或乙酸乙酯；
优选的，反应的有机溶剂为二氯甲烷。
本发明的优点和有益效果如下：
本发明反应步骤少，更有利于操作，收率得到了很大提升，收率可达到90％以上，而相关文献报道的最高收率仅66.4％。
本发明得到的产物洛度沙胺的杂质少，产品纯度高，HPLC纯度可达到99.5％以上，最高达到99.8％。
本发明得到的产物残留的无机盐少，炽灼残渣值低。
本发明工艺简便，成本低，路线安全环保，减少了工业废液的产生，对洛度沙胺氨丁三醇药物的合成有重大意义。
附图说明
图1是本发明实施例1制备的洛度沙胺的核磁共振氢谱谱图。
图2是本发明实施例1制备的洛度沙胺的核磁共振碳谱谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对发明内容中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
一种洛度沙胺氨丁三醇中间体洛度沙胺的制备方法，步骤如下：
将1.5mol草酰氯和500ml二氯甲烷加入到干燥的5L三口瓶中，冰盐浴降温至-10℃～0℃，另取0.60mol 3,5-二氨基-4-氯苯腈(武汉开诺医药科技有限公司)溶解于800ml二氯甲烷后加入到干燥的1L恒压滴液漏斗中，搅拌下将3,5-二氨基-4-氯苯腈的二氯甲烷溶液慢慢滴入草酰氯二氯甲烷溶液中，滴加过程中控制滴加速度以保证反应液温度在-10℃～0℃，滴加完毕后TLC追踪，原料反应完毕后，将2L冰水慢慢滴加到反应液中，滴加完毕，继续搅拌0.5h后抽滤，收集滤饼置于60℃鼓风干燥箱干燥后得到类白色固体洛度沙胺174.6g，收率93.8％，HPLC纯度99.8％，炽灼残渣0.02％，制得的洛度沙胺的核磁共振氢谱谱图和核磁共振碳谱谱图如图1和图2所示，数据如下：1H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm)：10.56(s)，8.07(s)；13C-NMR(DMSO-D6)δ(ppm)：161.70、157.58、136.32、128.57、126.71、117.77、110.55。
实施例2：
一种洛度沙胺氨丁三醇中间体洛度沙胺的制备方法，步骤如下：
将1.2mol草酰氯和500ml乙酸乙酯加入到干燥的5L三口瓶中，在低温冷却液循环泵中降温至-20℃～-10℃，另取0.60mol 3,5-二氨基-4-氯苯腈溶解于800ml乙酸乙酯后加入到干燥的1L恒压滴液漏斗中，搅拌下将3,5-二氨基-4-氯苯腈的乙酸乙酯溶液慢慢滴入草酰氯乙酸乙酯溶液中，滴加过程中控制滴加速度以保证反应液温度在-20℃～-10℃，滴加完毕后TLC追踪，原料反应完毕后，将2L冰水慢慢滴加到反应液中，滴加完毕，继续搅拌0.5h后抽滤，收集滤饼置于60℃鼓风干燥箱干燥后得到类白色固体洛度沙胺167.8g，收率90.1％，HPLC纯度99.1％，炽灼残渣0.03％。1H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm)：10.51(s)，8.06(s)；13C-NMR(DMSO-D6)δ(ppm)：161.71、157.55、136.33、128.50、126.68、117.73、110.52。
实施例3：
一种洛度沙胺氨丁三醇中间体洛度沙胺的制备方法，步骤如下：
将1.8mol草酰氯和500ml DMF加入到干燥的5L三口瓶中，冰盐浴降温至-10℃～0℃，另取0.60mol 3,5-二氨基-4-氯苯腈溶解于800ml DMF后加入到干燥的1L恒压滴液漏斗中，搅拌下将3,5-二氨基-4-氯苯腈的DMF溶液慢慢滴入草酰氯DMF溶液中，滴加过程中控制滴加速度以保证反应液温度在-10℃～0℃，滴加完毕后TLC追踪，原料反应完毕后，将2L冰水慢慢滴加到反应液中，滴加完毕，继续搅拌0.5h后抽滤，收集滤饼置于60℃鼓风干燥箱干燥后得到类白色固体洛度沙胺173.8g，收率93.3％，HPLC纯度96.2％，炽灼残渣0.02％。1H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm)：10.53(s)，8.02(s)；13C-NMR(DMSO-D6)δ(ppm)：161.77、157.54、136.31、128.57、126.74、117.72、110.53。
实施例4：
一种洛度沙胺氨丁三醇中间体洛度沙胺的制备方法，步骤如下：
将1.5mol草酰氯和500ml四氢呋喃加入到干燥的5L三口瓶中，冰盐浴降温至-10℃～0℃，另取0.60mol 3,5-二氨基-4-氯苯腈溶解于800ml四氢呋喃后加入到干燥的1L恒压滴液漏斗中，搅拌下将3,5-二氨基-4-氯苯腈的四氢呋喃溶液慢慢滴入草酰氯四氢呋喃溶液中，滴加过程中控制滴加速度以保证反应液温度在-10℃～0℃，滴加完毕后TLC追踪，原料反应完毕后，将2L冰水慢慢滴加到反应液中，滴加完毕，继续搅拌0.5h后抽滤，收集滤饼置于60℃鼓风干燥箱干燥后得到类白色固体洛度沙胺171.2g，收率91.9％，HPLC纯度97.1％，炽灼残渣0.04％。1H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm)：10.53(s)，8.01(s)；13C-NMR(DMSO-D6)δ(ppm)：161.71、157.55、136.38、128.61、126.67、117.75、110.58。
实施例5：
一种洛度沙胺氨丁三醇中间体洛度沙胺的制备方法，步骤如下：
将1.5mol草酰氯和500ml乙腈加入到干燥的5L三口瓶中，冰盐浴降温至-10℃～0℃，另取0.60mol 3,5-二氨基-4-氯苯腈溶解于800ml乙腈后加入到干燥的1L恒压滴液漏斗中，搅拌下将3,5-二氨基-4-氯苯腈的乙腈溶液慢慢滴入草酰氯乙腈溶液中，滴加过程中控制滴加速度以保证反应液温度在-10℃～0℃，滴加完毕后TLC追踪，原料反应完毕后，将2L冰水慢慢滴加到反应液中，滴加完毕，继续搅拌0.5h后抽滤，收集滤饼置于60℃鼓风干燥箱干燥后得到类白色固体洛度沙胺170.5g，收率91.6％，HPLC纯度95.7％，炽灼残渣0.03％。1H-NMR(DMSO-D6)δ(ppm)：10.57(s)，8.03(s)；13C-NMR(DMSO-D6)δ(ppm)：161.72、157.53、136.37、128.63、126.69、117.73、110.56。
实施例6：制备洛度沙胺氨丁三醇
将155.5g实施例1制备所得的洛度沙胺和1.5L无水甲醇加入5L三口瓶中，另取150g三羟甲基氨基甲烷和1.5L无水甲醇于2L三口瓶中，加热三羟甲基氨基甲烷的甲醇溶液至固体完全溶解，将溶解后的三羟甲基氨基甲烷的甲醇溶液加入到洛度沙胺的甲醇溶液中，开启搅拌，升温至回流，回流反应30min，冰浴冷却至0～10℃，在0～10℃下过夜析晶，析晶完后抽滤，收集滤饼置于60℃鼓风干燥箱干燥后得到白色固体洛度沙胺氨丁三醇203.6g，收率73.6％(以洛度沙胺计),HPLC纯度99.7％，炽灼残渣0.01％。
可以看出，本发明以3,5-二氨基-4-氯苯腈作为原料，和草酰氯发生酰化反应，直接制备洛度沙胺，与传统制备方法中需要先制备洛度沙胺二乙酯，再将洛度沙胺二乙酯在碱性环境下水解，然后酸化得到目标化合物洛度沙胺相比，本发明的反应步骤少，更有利于操作，收率得到了很大提升，收率可达93.8％，同时得到的产物洛度沙胺相关杂质少，炽灼残渣低，产品纯度高，HPLC纯度可达99.8％。

Claims (6)

1.一种洛度沙胺氨丁三醇中间体洛度沙胺的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）将3,5-二氨基-4-氯苯腈溶于有机溶剂中，形成溶液A；
（2）将草酰氯溶于有机溶剂中，形成溶液B；
（3）将溶液A滴入溶液B中，滴加过程控制反应液温度在-20℃～0℃，反应完毕后，滴加冰水到反应液中，滴加完毕后继续搅拌0.5-1h后抽滤，取所得的滤饼烘干，得到洛度沙胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：草酰氯和3,5-二氨基-4-氯苯腈的摩尔比为2:1～3:1。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：草酰氯和3,5-二氨基-4-氯苯腈的摩尔比为2.5:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中滴加过程控制反应液温度在-10℃～0℃。
5.根据权利要求1-4中任一所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或乙酸乙酯。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷。
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