CN113754562B - 一种合成洛度沙胺或其二乙酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成洛度沙胺或其二乙酯的方法。合成中,选用巯基乙酸或巯基乙酸乙酯作为反应物与3,5‑二氨基‑4氯苯腈反应,再向反应体系中加入盐与碱性化合物,在氧气与室温条件下反应,反应完毕后,向反应体系中加入水,除去液体,即得目标化合物。该方法具有操作简单、收率高、环保、以及对操作者友好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成领域,具体涉及一种合成洛度沙胺或其二乙酯的方法。
背景技术
洛度沙胺及其二乙酯和氨基丁三醇衍生物有抗哮喘和抗变态反应作用,是新一代的抗过敏药。它是肥大细胞稳定剂,其对肥大细胞的稳定作用远优于色甘氨酸及色甘氨酸钠。临床上主要适用于眼科疾病局部治疗,如各种过敏性眼病,如春季角、结膜炎,卡他性结膜炎,巨大乳头性睑结膜炎,过敏性或特异反应性角结膜炎,也包括那些病因不明,但一般由空气传播的抗原及隐形眼镜引起的过敏反应。病区该品具有良好的安全性,一般无不良反应。洛度沙胺及其衍生物结构式如下:
目前,合成洛度沙胺的方法主要有两种,其一是Journal of MedicinalChemistry(1978,21,930-935)以及美国专利US3993679报道的方法,以3,5-二氨基-4氯苯腈作为原料,和草酰氯单乙酯发生酰化反应,得到洛度沙胺二乙酯,然后在碱性条件下水解,之后酸化得到洛度沙胺。合成步骤如下:
另外一种方法是CN108863846,2018,A报道的,以3,5-二氨基-4氯苯腈作为原料,和草酰氯反应,之后用水淬灭得到目标产物洛度沙胺。合成步骤如下:
上述两种方法均需要使用活性很高的草酰氯及草酰氯单乙酯作为原料。而草酰氯类化合物性质活泼,极易水解,遇到潮气会发生剧烈反应,放出毒性气体:一氧化碳、二氧化碳和氯化氢,具有一定的危险性。同时,该类物质具有高毒性和腐蚀性,能严重刺激眼睛、皮肤和呼吸道,易于诱发过敏反应。
综上所述,现有合成洛度沙胺的方法存在环境不友好、危险性大与合成批量小等问题。
发明内容
本发明针对上述工艺的不足,提供了一种合成洛度沙胺或其二乙酯的方法,该方法具有操作简单、收率高、环保、以及对操作者友好等优点。
本发明合成洛度沙胺或洛度沙胺二乙酯的合成路径如下:
将3,5-二氨基-4氯苯腈分别与巯基乙酸、巯基乙酸乙酯溶于有机溶剂中,加入醋酸铜和碱性化合物,在氧气与室温条件下反应,分别得到洛度沙胺及洛度沙胺二乙酯。
当其盐为醋酸铜时,其反应原理为巯基乙酸、巯基乙酸乙酯在分别与醋酸铜和氧气原位生成α-羰基硫代酸。由于α-羰基硫代酸的活性很高,可以在碱性条件下跟3,5-二氨基-4氯苯腈反应,高收率得到目标产物。合成洛度沙胺二乙酯反应原理化学式表达如下:
本发明技术方案中所用的反应物巯基乙酸及巯基乙酸乙酯毒性小,反应条件较为温和,实验操作简单,对实验者及环境较为友好。
进一步地,所述3,5-二氨基-4氯苯腈与巯基乙酸及3,5-二氨基-4氯苯腈与巯基乙酸乙酯的摩尔比为1:2~1:4,优选1:3。
进一步地,所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、三苯基磷、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸氢钠,优选碳酸钾。
进一步地,所述碱与3,5-二氨基-4氯苯腈的摩尔比为0.1~2.0:1,优选0.2~0.8:1。
进一步地,所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷,优选乙腈。
进一步地,所述反应中所用的盐为碘化亚铜、氧化铜、醋酸铜、溴化亚铜、氯化铜、氯化钴,优选醋酸铜。
进一步地,所述醋酸铜与3,5-二氨基-4氯苯腈的摩尔比为0.05~0.3:1,优先0.1~0.2:1。
进一步地,所述反应时间为10~30小时,优选20小时。
进一步地,所述合成方法还包括:向终反应液中加入水,洛度沙胺及洛度沙胺二乙酯固体析出,除去液体,分别得到洛度沙胺与洛度沙胺二乙酯固体。
上述除去液体的方法包括但不限于离心、过滤等常规除去液体的手段,这些方法可以单独使用,也可以联合使用。
在本发明的具体实施方案中,用上述方法合成洛度沙胺的收率可达90%。
本发明的有益效果在于:
本发明提供了一种合成洛度沙及其二乙酯的新方法,这种方法避免使用草酰类化合物所带来的危险,所用的反应物巯基乙酸及巯基乙酸乙酯毒性小,反应条件较为温和,实验操作简单,对实验者及环境较为友好,反应收率可达90%。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式来对本发明的技术方案做进一步的限定,但要求保护的范围不仅局限于所作的描述。
实施例1
将3,5-二氨基-4氯苯腈(16.7克,0.1mol)和巯基乙酸(27.6克,0.3mol)溶于乙腈(200ml)中,加入醋酸铜(3.6克,0.02mol)和碳酸钾(27.6克,0.2mol),在氧气条件下,搅拌反应20小时。加入水(50ml),有固体析出,抽滤,可得洛度沙胺固体28.9克,收率93%。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.58(s),8.04(s);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.75,157.58,136.40,128.66,126.74,117.75,110.59。
实施例2
将3,5-二氨基-4氯苯腈(16.7克,0.1mol)和巯基乙酸乙酯(36.0克,0.3mol)溶于乙腈(200ml)中,加入醋酸铜(3.6克,0.02mol)和碳酸钾(27.6克,0.2mol),在氧气条件下,搅拌反应20小时。加入水(50ml),有固体析出,抽滤,可得洛度沙胺二乙酯28.6克,收率92%。熔点:177~178℃。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.58(s),8.04(s),4.12(q),1.22(t)。
实施例3
将3,5-二氨基-4氯苯腈(16.7克,0.1mol)和巯基乙酸(27.6克,0.3mol)溶于二氯甲烷(200ml)中,加入醋酸铜(3.6克,0.02mol)和碳酸钾(27.6克,0.2mol),在氧气条件下,搅拌反应20小时。加入水(50ml),有固体析出,抽滤,可得洛度沙胺固体25.5克,收率82%。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.58(s),8.04(s);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.75,157.58,136.40,128.66,126.74,117.75,110.59。
实施例4
将3,5-二氨基-4氯苯腈(16.7克,0.1mol)和巯基乙酸(27.6克,0.3mol)溶于1、2-二氯乙烷(200ml)中,加入醋酸铜(3.6克,0.02mol)和碳酸钾(27.6克,0.2mol),在氧气条件下,搅拌反应20小时。加入水(50ml),有固体析出,抽滤,可得洛度沙胺固体23.3克,收率75%。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.58(s),8.04(s);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.75,157.58,136.40,128.66,126.74,117.75,110.59。
实施例5
将3,5-二氨基-4氯苯腈(16.7克,0.1mol)和巯基乙酸(27.6克,0.3mol)溶于乙腈(200ml)中,加入醋酸铜(3.6克,0.02mol)和碳酸钠(21.2克,0.2mol),在氧气条件下,搅拌反应20小时。加入水(50ml),有固体析出,抽滤,可得洛度沙胺固体23.9克,收率77%。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.58(s),8.04(s);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.75,157.58,136.40,128.66,126.74,117.75,110.59。
实施例6
将3,5-二氨基-4氯苯腈(16.7克,0.1mol)和巯基乙酸(27.6克,0.3mol)溶于乙腈(200ml)中,加入醋酸铜(3.6克,0.02mol)和三乙胺(20.2克,0.2mol),在氧气条件下,搅拌反应20小时。加入水(50ml),有固体析出,抽滤,可得洛度沙胺固体27.1克,收率87%。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.58(s),8.04(s);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.75,157.58,136.40,128.66,126.74,117.75,110.59。
实施例7
将3,5-二氨基-4氯苯腈(16.7克,0.1mol)和巯基乙酸(27.6克,0.3mol)溶于乙腈(200ml)中,加入氧化铜(1.6克,0.02mol)和碳酸钾(27.6克,0.2mol),在氧气条件下,搅拌反应20小时。加入水(50ml),有固体析出,抽滤,可得洛度沙胺固体27.7克,收率90%。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.58(s),8.04(s);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.75,157.58,136.40,128.66,126.74,117.75,110.59。
实施例8
将3,5-二氨基-4氯苯腈(16.7克,0.1mol)和巯基乙酸(27.6克,0.3mol)溶于乙腈(200ml)中,加入氯化铜(2.7克,0.02mol)和碳酸钾(27.6克,0.2mol),在氧气条件下,搅拌反应20小时。加入水(50ml),有固体析出,抽滤,可得洛度沙胺固体25.5克,收率82%。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.58(s),8.04(s);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.75,157.58,136.40,128.66,126.74,117.75,110.59。
以上内容是结合具体的实施方式对本发明所作的进一步详细说明,不能认定本发明的具体实施方式只局限于这些说明。对本发明所属技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干推演或替换,都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (12)
1.一种合成洛度沙胺或其二乙酯的方法,其特征在于,包括将3,5-二氨基-4-氯苯腈与巯基乙酸或巯基乙酸乙酯溶于有机溶剂中,加入盐或氧化铜以及碱性化合物,在氧气与室温条件下反应,分别得到洛度沙胺及洛度沙胺二乙酯,其反应路径如下:
所述碱性化合物选自三乙胺、碳酸钾或碳酸钠中的一种;所述盐选自醋酸铜或氯化铜中的一种。
2.如权利要求1所述的合成洛度沙胺或其二乙酯的方法,其特征在于,3,5-二氨基-4-氯苯腈与巯基乙酸的摩尔比及3,5-二氨基-4-氯苯腈与巯基乙酸乙酯的摩尔比均为1:2~1:4。
3.如权利要求2所述的合成洛度沙胺或其二乙酯的方法,其特征在于,3,5-二氨基-4-氯苯腈与巯基乙酸的摩尔比及3,5-二氨基-4-氯苯腈与巯基乙酸乙酯的摩尔比均为1:3。
4.如权利要求1所述的合成洛度沙胺或其二乙酯的方法,其特征在于,加入的碱与3,5-二氨基-4-氯苯腈的摩尔比为0.1~2.0:1。
5.如权利要求4所述的合成洛度沙胺或其二乙酯的方法,其特征在于,加入的碱与3,5-二氨基-4-氯苯腈的摩尔比为0.2~0.8:1。
6.如权利要求1所述的合成洛度沙胺或其二乙酯的方法,其特征在于,所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一种。
7.如权利要求6所述的合成洛度沙胺或其二乙酯的方法,其特征在于,所述有机溶剂为乙腈。
8.如权利要求1所述的合成洛度沙胺或其二乙酯的方法,其特征在于,醋酸铜与3,5-二氨基-4-氯苯腈的摩尔比为0.05~0.3:1。
9.如权利要求8所述的合成洛度沙胺或其二乙酯的方法,其特征在于,醋酸铜与3,5-二氨基-4-氯苯腈的摩尔比为0.1~0.2:1。
10.如权利要求1所述的合成洛度沙胺或其二乙酯的方法,其特征在于,反应时间为10~30小时。
11.如权利要求10所述的合成洛度沙胺或其二乙酯的方法,其特征在于,反应时间为20小时。
12.如权利要求1~11任意一项所述的方法,其特征在于,还包括:分别向合成洛度沙胺、洛度沙胺二乙酯的终反应液中加入水,有固体析出,除去液体,分别得到洛度沙胺与洛度沙胺二乙酯固体。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN108863846A (zh) * | 2017-05-09 | 2018-11-23 | 武汉先路医药科技股份有限公司 | 一种洛度沙胺氨丁三醇中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Condensation of Macrocyclic Polyketides Produced by Penicillium sp. DRF2 with Mercaptopyruvate Represents a New Fungal Detoxification Pathway;Marcos V. de Castro,et al;《J. Nat. Prod.》;第79卷;第1668−1678页 * |
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