KR860000587B1 - 소염진통 작용을 갖는 살리실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

소염진통 작용을 갖는 살리실산 유도체의 제조방법 Download PDF

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동아제약 주식회사
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

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Abstract

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Description

소염진통 작용을 갖는 살리실산 유도체의 제조방법
본 발명은 다음구조식(Ⅰ)로 표시되는 소염. 진통작용을 갖는 살리실산 유도체의 프탈리딜 에스테르의 개량된 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 A는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드 중에서 선택되는 기이며, B는 하이드록시, 아세톡시 또는 아래의 일반식으로 표시되는 아닐린기이다.
Figure kpo00002
R1및 R2는 각각 수소, 염소, 불소, 메칠 또는 트리플루오로메칠이다.
상기구조식(Ⅰ)화합물은 공지화합물로서 예를 들면에 기재되어 있는 소염. 진통작용을 갖는 인체에 대한 의약품으로 사용되는 화합물이다.
이 화합물은 공지방법 예를들면 일본 공개특허공보 소55-62049호 또는 일본공개 특허공보 소 57-42681호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
상기 문헌에 기재된 방법은 반응물질로서 3-할로프탈라이드 또는 3-하이드록시 프탈라이드를 사용한다.
그러나 위와같은 종래의 방법으로 목적화합물을 제조할때 반응물질이 매우 고가일뿐만 아니라, 이들 반응물질을 제조하기 위하여는 브로모석신이미드등 고가의 시약을 사용하여 그 제조원가가 상승하는 문제가 있으며, 또한 원치않는 부반응을 일으켜 수율이 낮고 목적화합물의 순도가 낮은등 여러가지 결점이 있었다.
본 발명자들은 위와같은 문제점 개선하기 위하여 여러가지 연구를 거듭한 결과, 반응물질로서 저렴하게 구하거나 쉽게 제조할 수 있는 디치환톨루인산을 사용하면 종래 제조방법의 여러 결점을 거의 해결할 수 있음을 알아내어 본 발며을 완성하게 되었다.
본 발명은 출발물질로서 다음 구조식(Ⅱ)의 살리실산 유도에에 다음 구조식(Ⅲ)의 디치환톨루인산 또는 그 염을 반응시켜 목적화합물인 구조식(Ⅰ)의 살리실산 유도체의 프탈리딜에스테를 제조하는 방법이다.
또 B가 하으드록시기인 경우에는 이를 다시 아셀칠화할 수도 있다.
본 발명은 다음과 같은 반응단계를 거친다.
Figure kpo00003
상기식에서 A 및 B는 전술한바와 같으며, R 및 R3는 각각 수소, 칼륨, 나트륨등의 알칼리금속이며, X는 불소, 브롬, 염소, 요오드, 아릴설포릴옥시 또는 알킬설포닐옥시기이다.
상기구조식(Ⅱ)의 출발물질은 공지화합물로서(미국특허 제3,235,583호 벨지움특허 605,202호)공지방법으로 제조하며, 반응물질인 구조식(Ⅲ) 화합물은 공지화합물이며, 공지방법 이를테면 유기화학잡지(J.Org.Chem 17,1252(1951))에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명은 상기구조식(Ⅱ) 화합물과 구조식(Ⅲ) 화합물을 불활성 유기용매에 0°-80℃의 온도 바람직하기는 20°-30℃에서 유기아민의 존재하에 2-30시간동안 반응시킨후 통상의 방법으로 분리. 정제하여 구조식의 목적화합물을 제조한다.
본 발명에서 유기아민은 반응촉진제로 작용하며 트리메칠아민, 트리에칠아민, 퀴놀린, 피리딘, 몰포린,N-메칠몰포린, 아닐린, 디메칠아닐린 등을 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 불활성 유기용매로는 메틴올, 에탄올 등의 알코올, 아세톤, 디에칠케톤과 같은 케톤류, 벤젠, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류, 클로로포롬, 메칠렌클로라이드등의 할로겐화 탄화수소류 또는 디메칠포롬 아마이드등의 사용할 수 있다.
이하 실시예로서 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
프탈리딜 0-아세틸살리실산 에스테르의 제조방법
0-아세틸살리실산 10g(55.4m mole)과 트리에틸아민 30ml을 아세톤 250ml 중에서 20-25℃ 부근에서 교반시킨후 완전히 용해시켰다.
그 반응혼합물에
Figure kpo00004
Figure kpo00005
'-디브로모톨루인산 24.53g(83.5m mole)을 가하여 3시간 환류시켰다. 그후 교반을 중지한후 실온으로 냉각시킨뒤 증류수 250ml를 가하였다. 반응혼합물을 디클로로메탄2x200ml로 추출하여 분리한후 증류수 2x200ml로 세척하였다. 디크로로메탄층을 포화식염수로써 2x70ml 세척한후 무수황산 마그네슘으로 탈수 건조시켰다.
여과한 여액을 감압증류시켜 얻어지는 잔사를 메탄을 용매에 가온용해시킨후 활성탄 1g을 가한후 30분간 가온교반시켰다.
메틴올을 여과한후 그 여액을 냉장고에 방치시켜 결정을 생성시킨뒤 고체를 여과하여 진공건조시켜 목적물을 15.39g 얻었다, (수율 : 89.7%) 여기서 얻은 조결정 15.39g을 메탄올에서 재결정시켜 순수한 물질 14.70g을 얻었다. (수율 : 85.6%)
m.p : 85-89℃
원소분석치(C17H12O6)
이론치 : C 65.39%, H 3.87%
실측치 : 65.42%, 3.86%
Figure kpo00006
[실시예 2]
프탈리딜 살리실산 에스테르의 제조방법
살리실산 10g을(725mmole) 아세톤 150ml에 넣고 트리에틸아민 250ml을 가하여 교반시킨후, 반응액에
Figure kpo00007
.
Figure kpo00008
'-디브로모톨루인산 32g(108.9mmole)을 넣어 4시간 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨후 증류수 100ml을 가한후 냉장고 0-5℃에서 장시간 방치시켰다. 얻어지는 잔사를 분리한후 메탄을 용매로써 재결정하여 16.84g의 목적물을 얻었다(수율 : 86.7%)
m.p : 130-132℃
원수분석치 (C15H10O5)
이론치 : C 66.67%, H 3.73%
실측치 : 66.58%, 3.90%
Figure kpo00009
[실시예 3]
프탈리딜 0-아세틸 살리실산 에스테르의 제조방법
실시예 2)에 의해 합성되어진 프탈리딜 살리실산에스테르 15g((56m mole)을 무수초산 11ml(115.5mmole)을 가한후 98%황산 3ml를 가하여 60℃에서 1시간 교반시켰다. 이어 실온으로 냉각시킨뒤 증류수 200ml를 가하여 결정을 침출시킨뒤 여과하여 잔사를 메탄올에 과포화용액이 되게 용해시켰다. 이어 여과한후 여액을 냉장고 0-5℃에 방치시켜 생성되어지는 침전물을 여과분리하여 진공건조시켜 13.58g의 목정물을 얻었다, (수율 : 78.2%)
m.p : 86-87.5℃
원소분석치(C17H12O6)
이론치 : C65.38%, H 3.87%
실측치 : 65.38% 3.89%
Figure kpo00010
[실시예 4]
프탈리딜 5-클로로살리실산 에스테르의 제조방법
5-클로로살리실산 11g을 아세톤 250ml에 가하여 교반현탁시킨후 디에칠아민 16ml을 가하여 실온에서 교반시킨뒤 완전히 용해시켰다.
Figure kpo00011
.
Figure kpo00012
'-디브로모톨루인산 18.8g을 가하여 그반응혼합물을 7시간 환류시킨뒤, 실온으로 냉각시킨 다음 증류수 300ml을 넣어 냉장고 0-5℃에 방치시켰다. 생성되어지는 침전을 여과분리시킨뒤 진공건조시켜 14.51g의 목적물을 얻었다. (수율 : 74.6%)
m.p : 188-192℃
원소분석치(C15H9O5Cl)
이론치 : C 59.13%, H 2.98%
실측치 : 58.8%, 3.12%
Figure kpo00013
[실시예 5]
프탈리딜 5-클로로 0-아세틸 살리실산 에스테르의 제조방법
5-클로로 0-아세틸살리실산 9g(4206m mole)을 아세톤 150ml에 현탁시킨후 트리에틸아민 16ml을 넣어 실온으로 교반시킨뒤 그 반응용액에
Figure kpo00014
,
Figure kpo00015
'-디브로모톨루인산 17.3g(58.88m mole)을 교반하면서 가하였다. 이 반응혼합물을 10시간 환류시킨후 실온으로 냉각시킨뒤 증류수 150ml를 가하여 냉장고 0-50℃에 방치시켰다.
생성되어진 잔사를 여과하여 진공건조시켜 9.64g의 목적물을 얻었다. (수율 : 66.3%)
m.p : 115-117℃
원소분석치(C17H11O6Cl)
이론치 : C 58.89%, H 3.20%
실측치 : 58.97% 3.4%
Figure kpo00016
[실시예 6]
프틸리딜(2'3'-디메칠페닐)안트라닌산 에스테르의 제조방법
먼저(2'3'-디메칠페닐)안트라닌산 12g(49.8mmole)을 아세톤용매 100ml에 현탁시킨후 디에칠아민 26ml을 가하였다.
이 혼합물을 실온에서 교반시킨후 용해시킨뒤
Figure kpo00017
,
Figure kpo00018
'-디브로모톨루인산 22g(74.9m mole)을 가한후 환류시켰다. 이어 실온까지 냉각시킨뒤 증류수를 가한뒤 에칠아세테이트로서 2x150ml 추출한후 에칠아세테이트층을 물로 2x100ml세척하였다. 그다음 포화식염수 2x100ml로 세척하였다. 다시 황산마그네슘으로 탈수건조후 감압증류시킨뒤 잔사를 얻었다.
여기에 에칠에세테이트를 소량씩 가하면서 과포화용액이 될때까지 가온시킨뒤 실온까지 냉각시킴과 아울러 냉장고 0-5℃에 방치하여 결정성 물질을 얻었다. 결정성물질을 여과하여 진공건조하여 15.93g의 목적생성물을 얻었다. (수율 : 85.8%)
m.p : 163.5-165℃
원소분석치(C23H19NO4)
이론치 : C 73.98%, H 5.13%, N 3.75%
실측치 : 74.25% 5.19% 3.92%
Figure kpo00019
[실시예 7]
프탈리딜N(3'-트리플루오로메칠페닐)안트라닐산 에스테르 먼저 N(3'-트리플루오모메칠페닐)안트라닐산 14g(49.8m mole)을 아세톤용매 100ml에 현탁시킨후 트리에틸아민 30ml를 가하였다.
이 혼합물을 실온에서 교반시킨후 용해시킨뒤
Figure kpo00020
,
Figure kpo00021
'-디부로모톨루인산 22g(74.8m mole)을 가한후 2시간 환류시켰다. 이어 실온까지 냉각시킨후 증류수를 가하고 메칠에틸케톤 3x100ml으로써 추출한후 메칠에칠케톤층을 세척하였다. 이것을 황산마그네슘으로 탈수건조후 감압증류시켜 잔사를 얻었다.
여기에 메칠에틸케톤을 소량씩 가하면서, 과포화용액이 될때까지 가열시킨후, 실온까지 냉각시킴과 아울러 냉장고 0-5℃에 방치시켜 결정성 물질을 침출시킨후 여과하여 진공 건조하여 16.89g의 목적생성물을 얻었다. (수율 : 82.1%)
m.p : 130-131.5℃
원소분석치
이론치 : C 63.93%, H 3.41% N 3.39%
실측치 : 64.5%, 3.38% 3.13%
Figure kpo00022

Claims (4)

  1. 다음 구조식 (Ⅱ)의 살리실산 유도체에 다음구조식(Ⅲ)의 디치환톨루인산이나 그 염을 반응시켜 다음 구조식(Ⅰ)의 프탈리딜 살리실산 에스테르를 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    상기식에서 A는 수소 또는 염소이며, B는 하이드록시, 아세톡시 또는 다음의 일반식이로 표시되는 아닐린기이다.
    Figure kpo00024
    R1및 R2는 각각 수소, 메칠 또는 트리플루오로 메칠중에서 선택할수 있으며, R 및 R3는 각각 수소 또는 칼륨, 나트륨의 알칼리 금속이며 X는 브롬, 염소, 요오드이다.
  2. 제1항에 있어서 B가 아세톡시기인 경우의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서 B에서 R1과 R2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 트리플루오로메칠인 경우의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서 B에서 R1및 R2가 각각 메칠로 치환된 아닐린인 경우의 제조방법.
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