CN102633629B - 一种莽草酸的合成方法 - Google Patents
一种莽草酸的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102633629B CN102633629B CN2012100944377A CN201210094437A CN102633629B CN 102633629 B CN102633629 B CN 102633629B CN 2012100944377 A CN2012100944377 A CN 2012100944377A CN 201210094437 A CN201210094437 A CN 201210094437A CN 102633629 B CN102633629 B CN 102633629B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- structural formula
- shikimic acid
- synthetic method
- hydroxyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- JXOHGGNKMLTUBP-JKUQZMGJSA-N shikimic acid Natural products O[C@@H]1CC(C(O)=O)=C[C@H](O)[C@@H]1O JXOHGGNKMLTUBP-JKUQZMGJSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- JXOHGGNKMLTUBP-HSUXUTPPSA-N shikimic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(C(O)=O)=C[C@@H](O)[C@H]1O JXOHGGNKMLTUBP-HSUXUTPPSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 45
- MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N crotonaldehyde Chemical compound C\C=C\C=O MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims abstract description 12
- MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N crotonaldehyde Natural products CC=CC=O MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- -1 3-butadienyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 18
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- YMLYUTRQDMCNLD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-2,5-dien-1-ol Chemical compound OC1C=CCC=C1 YMLYUTRQDMCNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 9
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 8
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 7
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims description 4
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 claims description 4
- XEBCWEDRGPSHQH-UHFFFAOYSA-N diisopropyl tartrate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(C)C XEBCWEDRGPSHQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000005870 sharpless asymmetric epoxidation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 3
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 abstract description 2
- 238000004134 energy conservation Methods 0.000 abstract 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 240000007232 Illicium verum Species 0.000 description 7
- 235000008227 Illicium verum Nutrition 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical class CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XXLFLUJXWKXUGS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=C(C(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 XXLFLUJXWKXUGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100391174 Dictyostelium discoideum forC gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003570 biosynthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XEBCWEDRGPSHQH-HTQZYQBOSA-N dipropan-2-yl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OC(C)C XEBCWEDRGPSHQH-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003317 industrial substance Substances 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000004454 trace mineral analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种莽草酸的合成方法，该方法从常见廉价的化工原料巴豆醛出发，经过Diels-Alder反应、Sharpless不对称环氧化反应等4步简单的反应操作，以22％的总产率，合成了纯度高达98％ee以上的莽草酸，产品纯度能够满足常规需求。本发明所用试剂经济安全、步骤短、操作简单易行，特别是两次使用了“一锅法”操作步骤，减少了“三废”排放，降低环境污染，符合当前节能减排的社会发展趋势，是一种高效、环保的方法。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的合成领域，具体涉及一种莽草酸的合成方法。
背景技术
莽草酸的分子式为C7H10O5，化学名为[3R-(3α,4α,5β)]-3,4,5-三羟基-1-环己烯-1-羧酸，结构式如下：
莽草酸[(-)-Shikimic acid]是1885年从日本的“莽草”中分离得到的有机化合物，后来发现，它也存在于八角茴香、番茄叶、金丝桃等植物中，其中在中药“八角茴香”中含量最高。早期莽草酸的制备多是以八角茴香为原料进行提取制备的，如中国专利ZL200710021150.0中公开了一种便捷有效的莽草酸生产方法，是一种从植物原料八角茴香中直接提取莽草酸的方法；中国专利申请CN200510022061.9中公开了一种以八角茴香和八角茴香叶为原料提取制备莽草酸的方法。
研究发现，莽草酸具有很强的生理活性，它是一种高选择性的酶抑制剂，是一种良好的抗菌和抗病毒试剂。例如，莽草酸可以通过影响花生四烯酸代谢，抑制血小板聚集，抑制动、静脉血栓及脑血栓形成，所以，莽草酸具有很好的抗炎、镇痛作用。
此外，莽草酸是许多天然产物包括芳香氨基酸、生物碱和酚类等物质的生物合成中间体，特别是，莽草酸还可作为抗病毒和抗癌药物合成的中间体。例如，它是许多抗流感药物的重要原料或中间体。在近几年世界各国发现H5N1型禽流感疫情以来，瑞士罗氏公司2006年开发的药物“达菲”成了治疗禽流感的特效药，而莽草酸则正是合成“达菲”的基本原料。自从2003年禽流感疫情在世界各地爆发以来，基本上每年都要在世界各地发作，例如，2011年12月31日，深圳一公交车司机因禽流感医治无效死亡。为了有效地对付禽流感疫情，大规模地合成抗禽流感药物“达菲”成为了一个重要同时也是迫切的选择，因此，社会对莽草酸的需求越来越大。尽管从中药“八角茴香”中能够提取出莽草酸，但是毕竟其含量有限，更重要的是，分量提取的成本很高，所以进一步开发莽草酸简单有效的合成方法非常重要。
虽然莽草酸早在1885年就得到了发现，但是直到20世纪50年代才出现了莽草酸的合成方法。1959年，Smissman等人立体选择性地合成了dl-莽草酸，遗憾的是他们使用了剧毒的四氧化锇试剂引入羟基。1971年Bestmann等人实现了以D-树胶醛糖为原料的光学纯的莽草酸的合成路线，合成过程比较复杂。1996年，Takashi等人以人造纤维为原料经过17步反应得到了(-)-莽草酸。此外，George等人发现，用糖类化合物做原料也可以实现莽草酸的合成。日本专利JP06306000（1994年）报道了以奎宁酸为原料的莽草酸合成方法。中国专利ZL99106395.3中公开了一种用奎尼酸及其衍生物和Vilsmeier试剂通过脱水制备莽草酸及其衍生物的方法。尽管莽草酸的合成有了较大的发展，但是大都存在步骤较长，总收率不高，操作复杂或光学纯度低等缺点，因此，进一步发展简单有效的莽草酸合成工艺非常有必要。
发明内容
本发明提供了一种从常见的化工原料巴豆醛出发的莽草酸合成方法，该方法步骤短、操作简单、产率较高，适于大规模制备莽草酸，且制备的莽草酸纯度高。
一种莽草酸的合成方法，包括步骤：
（1）以巴豆醛为起始原料，与三甲基氯硅烷（TMSCl）在由三乙胺（Et3N）和无水氯化锌组成的反应体系中反应制备结构式1所示的1,3-丁二烯基三甲基硅基醚；
（2）将结构式1所示的1,3-丁二烯基三甲基硅基醚与结构式2所示的3-硝基-丙烯酸乙酯经狄尔斯－阿尔德（Diels-Alder）反应后用醇溶液溶解，加入氟化钾继续经脱保护反应，然后加入四氢呋喃和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）经硝基消除反应，一锅法制备结构式3所示的3-羟基-1,4-环己二烯-1-羧酸乙酯；
或者，将结构式1所示的1,3-丁二烯基三甲基硅基醚与结构式2所示的3-硝基-丙烯酸乙酯经狄尔斯－阿尔德反应后用四氢呋喃溶解，加入四丁基氟化胺经脱硅保护基反应和硝基消除反应一锅法地制备结构式3所示的3-羟基-1,4-环己二烯-1-羧酸乙酯；
（3）将结构式3所示的3-羟基-1,4-环己二烯-1-羧酸乙酯在由四异丙基钛酸酯（Ti(OPri)4）、(+)-二异丙基酒石酸（(+)-DIPT）和干燥的二氯甲烷组成的体系中经夏普莱斯（Sharpless）不对称环氧化反应，制备结构式4所示的(-)-(1β,2α,6β)-2-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]-3-己烯-4-羧酸乙酯；
（4）将结构式4所示的(-)-(1β,2α,6β)-2-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]-3-己烯-4-羧酸乙酯在氢氧化锂水溶液或氢氧化钠水溶液中经环氧开环和水解反应后调pH至酸性，制得莽草酸；
其中，TMS为三甲基硅基。
步骤（1）中，三乙胺作为碱性化合物，作反应的缚酸剂，无水氯化锌作为路易斯酸催化剂催化反应。优选：搅拌反应体系至无水氯化锌完全溶解，再加入巴豆醛的乙醚（Et2O）溶液，混合均匀后滴加三甲基氯硅烷进行反应制备结构式1所示的1,3-丁二烯基三甲基硅基醚。搅拌反应体系至无水氯化锌完全溶解的目的是使三乙胺和氯化锌充分作用继而使得氯化锌充分溶解，以便于反应的进行；巴豆醛以巴豆醛乙醚溶液的形式加入主要是为了降低巴豆醛浓度使得反应不致太剧烈；三甲基氯硅烷以滴加的形式加入的目的是使得反应不至于太剧烈。
步骤（1）中，所述的反应的条件为：回流过夜后冷却，可进一步保证反应完全。
步骤（2）中，氟化钾或四丁基氟化胺作为脱保护试剂脱除三甲基硅基，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或四丁基氟化胺作为碱使硝基发生消除，醇、四氢呋喃分别作为反应溶剂。所述的醇溶剂可选用甲醇（MeOH）或乙醇；优选甲醇，选用甲醇时脱保护反应在环境温度如室温于搅拌状态下进行即可，反应条件温和、操作简单且产率高；选用乙醇时，脱保护反应需要在45℃-55℃下进行，优选在50℃下进行，产率较选用甲醇作溶剂时有所降低。此外，狄尔斯－阿尔德反应后也可用四氢呋喃溶解，加入四丁基氟化胺连续经过脱保护反应和硝基消除反应得到相应的产物，但是产率相对使用氟化钾/甲醇及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯/四氢呋喃溶液时较低。
步骤（2）中，结构式2所示的3-硝基-丙烯酸乙酯采用现有产品或按照现有方法制备，如可参照文献《诺加霉素类似物[4]1,2的合成研究：各种诺加霉素类似物的合成及其抗癌活性研究》（Matsuda,Fuyuhiko;Kawasaki,Motoji;Ohsaki,Masako;Yamada,Kaoru;Terashima,Shiro，Synthetic studies onnogalamycin congeners[4]1,2syntheses amd antitumor activity of variousnogalamycin congeners，Tetrahedron,1988,44(18),5745-5759）中的方法合成。
步骤（3）中，四异丙基钛酸酯作为夏普莱斯不对称环氧化反应的催化剂；(+)-二异丙基酒石酸为手性配体；干燥的二氯甲烷为Sharpless不对称环氧化反应的反应溶剂，干燥的二氯甲烷可以避免催化剂四异丙基钛酸酯的水解。具体操作时，可通过本领域现有技术如核磁共振技术等检测其中一种反应原料的反应转化率以实现对动力学拆分中产物手性的控制，优选：用核磁共振跟踪夏普莱斯不对称环氧化反应进程，当结构式3所示的3-羟基-1,4-环己二烯-1-羧酸乙酯的反应转化率达到58%时停止反应。
步骤（3）中，夏普莱斯不对称环氧化反应的条件为：在零下40℃至零下15℃搅拌反应，优选为在零下30℃搅拌反应。
步骤（4）中，所述的氢氧化锂水溶液的pH值为10.5至12，优选为pH值为11.5；或者，所述的氢氧化钠水溶液的pH值为10.5至12，优选为pH值为11.5。优选采用氢氧化锂水溶液进行酯基的水解，产率较采用氢氧化钠水溶液进行酯基的水解时高。
步骤（4）中，所述的环氧开环和水解反应的条件为：在50℃-70℃剧烈搅拌，优选在60℃剧烈搅拌。
步骤（4）中，因为所得的产物莽草酸是酸，所以反应后需要调pH至酸性，以避免产物成盐，优选调pH至pH值<3。
本发明调节pH值所用的调节剂可采用本领域常用的酸碱调节剂，如盐酸水溶液、氢氧化钠水溶液等。
本发明步骤（1）～（4）中的反应，其反应时间并没有严格的限制，通过定时取样，用色谱法、核磁共振等现有技术进行跟踪分析，当其中一种原料或多种原料都反应完毕，视为反应的终点即可。本发明各步反应中对各原料之间的用量并没有严格的限制，一般按化学反应方程计量比即摩尔比或者部分原料过量即可。从节约资源、避免原料过渡浪费等角度考虑，步骤（1）中，三乙胺、三甲基氯硅烷、无水氯化锌与巴豆醛的摩尔比可为1.2-1.5:1.1-1.4:0.05-0.1:1；步骤（2）中，氟化钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,3-丁二烯基三甲基硅基醚的摩尔比采取1.3-1.6:1.2-1.5:1为宜，或者加入的四丁基氟化胺和1,3-丁二烯基三甲基硅基醚的摩尔比采取1.3-1.6:1为宜。
本发明方法的合成路线，以最优的合成路线为例，如下：
其中，“H3O+”代表酸化。
本发明各步骤产率分别以限量试剂即巴豆醛、结构式2所示的3-硝基-丙烯酸乙酯、结构式3所示的3-羟基-1,4-环己二烯-1-羧酸乙酯和结构式4所示的(-)-(1β,2α,6β)-2-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]-3-己烯-4-羧酸乙酯进行计算。根据以上四步反应计算总产率，以实施例1、实施例2、实施例5和实施例6为例，总产率为：92%×75%×36%×88%=22%。
本发明实现的4步法莽草酸合成路线的特点如下：
1、以Diels-Alder反应为关键步骤通过一锅法合成结构式3所示的环烯二烯中间体化合物，该方法将Diels-Alder反应、脱保护和硝基消除的3步化学反应在同一个反应容器中进行，不需要中间体分离，节约了时间和化学试剂的使用，减少了污染的排放，有利于降低成本。该步产率可达61%-75%。
2、采用Sharpless不对称环氧化反应进行动力学拆分得到结构式4所示的手性的环氧醇中间体化合物，通过控制反应的转化率控制产物的光学纯度，操作简单，适合大规模生产，该步产率可达36%，产物光学纯度可达89%。
3、采用氢氧化锂等碱性体系进行环氧化合物开环得到莽草酸乙酯，并同时发生酯基的水解得到莽草酸，将环氧开环和酯基的水解两步反应用一锅法进行，效率很高，产率可达到84%-88%。产物经过简单的重结晶可得到光学纯度为98%ee的莽草酸化合物。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明实现了一条新的莽草酸合成路线，合成效率很高，该合成路线只需要4步操作，总产率高达22%，终产物纯度可达98%ee以上。所以，本发明不仅方法简单易行，而且合成得到的莽草酸产品纯度能够满足常规需求，特别是“一锅法”操作过程的充分利用，减少了“三废”排放，降低环境污染，符合当前节能减排的社会发展趋势，经济效益和社会效益都极为显著，是一种高效、环保的方法。
具体实施方式
实施例1
在250mL的三颈烧瓶中加入干燥的三乙胺（33mL，240mmol）和无水氯化锌粉末（0.9g，6mmol），反应体系先在室温搅拌1小时，再加入巴豆醛(14g，200mmol)的100mL乙醚溶液，搅拌5分钟后开始滴加三甲基氯硅烷（29mL，230mmol），半小时内滴加完毕。反应体系回流过夜后冷却至室温，加入干燥的石油醚100mL稀释，有机液用一段短的（4cm）氧化铝柱过滤，浓缩过滤液，减压蒸馏得到无色液体（26g,产率：92%），沸点：131℃;1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ6.54(d,J=11.9Hz,1H),6.22(ddd,J=10.3,6.5,4.3Hz,1H),5.73(dd,J=11.9,11.1Hz,1H),4.99(m,1H),4.83(d,J=10.3Hz,1H),0.22(s,9H)。表明该无色液体为结构式1所示的1,3-丁二烯基三甲基硅基醚。
实施例2
在250mL的三颈烧瓶中加入结构式1所示的1,3-丁二烯基三甲基硅基醚(15g,105mmol)和14.5g(100mmol)结构式2所示的3-硝基-丙烯酸乙酯，反应体系先在室温剧烈搅拌4小时(用气相色谱跟踪反应)，反应完全后停止搅拌加入50mL甲醇溶解后加入氟化钾（8.7g，150mmol）继续搅拌2小时，停止搅拌加入50mL四氢呋喃及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(21.2g，140mmol)室温反应3小时后停止反应。反应体系加50mL水淬灭，乙酸乙酯（50mL）萃取三次，有机相合并后先用质量百分浓度为10%的盐酸水溶液（20mL）洗、再用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗，然后得到的有机层经无水硫酸钠干燥，再旋转蒸发除去溶剂。硅胶（300–400目）柱层析分离（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=5/1，体积比）得无色液体1.3g（产率:75%）。无色液体的1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.30(t,J=7.2Hz,3H),2.02(br,s,1H),2.82–2.95(m,2H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),4.73(bs,1H),5.84–5.90(m,1H),5.94–5.99(m,1H),6.95–6.98(m,1H);13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ14.2,25.9,60.8,62.8,126.3,126.5,129.6,136.8,166.7;Anal.Calcd.forC9H12O3,HRMS(ESI):Cacl.168.0786,Found:168.0784。表明该无色液体为结构式3所示的3-羟基-1,4-环己二烯-1-羧酸乙酯。
实施例3
除用85mL乙醇代替实施例2中50mL甲醇及加入氟化钾后在50℃反应10小时外，其余操作步骤同实施例2，得到结构式3所示的3-羟基-1,4-环己二烯-1-羧酸乙酯，产率61%，产物表征数据同实施例2。
实施例4
除用50mL四氢呋喃和四丁基氟化胺（47.3g,150mmol）代替50mL甲醇、氟化钾（8.7g，150mmol）和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(21.2g，140mmol）外，其余操作步骤同实施例2，得到结构式3所示的3-羟基-1,4-环己二烯-1-羧酸乙酯，产率63%，产物表征数据同实施例2。
实施例5
在250mL的圆底烧瓶中加入四异丙基钛酸酯(5.1g,18mmol)、(+)-二异丙基酒石酸（6.3g,27mmol）和干燥的二氯甲烷200mL，搅拌10分钟使得催化剂和手性配体充分作用后加入3-羟基-1,4-环己二烯-1-羧酸乙酯（3.4g,20mmol），体系在零下30℃搅拌反应，用核磁共振跟踪反应进程，当反应转化率达到58%时，停止反应，反应体系加100mL水淬灭，二氯甲烷（100mL）萃取三次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，再旋转蒸发除去溶剂，然后用硅胶（300–400目）柱层析分离（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=4/1，体积比）得白色固体1.9g，将该白色固体再用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:4）重结晶得到针状白色晶体1.3g,熔点：82-84℃，产率：36%；[α]25D=-50.4o(c4.0,CHCl3);GC测定ee值为89％;1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ1.33(t,J=7.2Hz,3H),2.48(d,J=20.0Hz,1H),2.62(d,J=10.7Hz,1H),3.02(d,J=20.0Hz,1H,),3.55(br s,2H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),4.56(m,1H),6.71(s,1H);Anal.Calcd.for C9H12O4,HRMS(ESI):Cacl.184.0736,Found:184.0738。表明该白色固体、针状白色晶体为结构式4所示的(-)-(1β,2α,6β)-2-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]-3-己烯-4-羧酸乙酯。
实施例6
在50mL圆底烧瓶中加入实施例3合成的结构式4所示的(-)-(1β,2α,6β)-2-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]-3-己烯-4-羧酸乙酯(1.1g,6mmol)，加入pH=11.5的氢氧化锂水溶液10mL，反应体系在60℃剧烈搅拌，用气相色谱跟踪至反应完全（约3小时），停止反应，冷却至室温，用2mol/L的盐酸水溶液调节溶液的酸性至pH<3，水相用乙酸乙酯（20mL）萃取五次，有机相合并后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，再旋转蒸发浓缩溶剂至约5mL，放置在室温中三天后析出白色固体，过滤得粗产品1.1g,产物用乙醇和乙酸异丁酯的混合溶剂（乙醇和乙酸异丁酯的体积比为15:85）重结晶得白色晶体0.95g，光学纯度98%ee，产率88%，mp:186-188℃;[α]25D=-166o(c4.0,H2O);1H-NMR(400MHz;D2O)δ2.18(ddt,J=18.2,6.4,1.6Hz,1H),2.70(ddt,J=18.2,5.2,1.6Hz,1H),3.71(dd,J=8.2,4.1Hz,1H),3.97(ddd,J=8.2,6.2,5.2Hz,1H),4.32-4.39(m,1H),6.82(d,J=4.0Hz,1H);13C-NMR(100MHz;D2O)δ30.4,66.0,66.9,71.4,129.9,137.6,170.3;Anal.Calcd.ForC7H10O5,HRMS(ESI):Cacl.174.0528,Found:174.0525，表明该白色晶体为莽草酸。
实施例7
除用pH=12的氢氧化钠水溶液代替pH=11.5的氢氧化锂水溶液外，其余操作步骤同实施例6，得到的莽草酸产率为84%，产物表征数据同实施例6。
Claims (10)
1.一种莽草酸的合成方法，包括步骤：
（1）以巴豆醛为起始原料，与三甲基氯硅烷在由三乙胺和无水氯化锌组成的反应体系中反应制备结构式1所示的1,3-丁二烯基三甲基硅基醚；
（2）将结构式1所示的1,3-丁二烯基三甲基硅基醚与结构式2所示的3-硝基-丙烯酸乙酯经狄尔斯－阿尔德反应后用醇溶液溶解，加入氟化钾继续经脱保护反应，然后加入四氢呋喃和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯经硝基消除反应，一锅法制备结构式3所示的3-羟基-1,4-环己二烯-1-羧酸乙酯；
或者，将结构式1所示的1,3-丁二烯基三甲基硅基醚与结构式2所示的3-硝基-丙烯酸乙酯经狄尔斯－阿尔德反应后用四氢呋喃溶解，加入四丁基氟化胺经硅保护基脱除反应和硝基消除反应一锅法地制备结构式3所示的3-羟基-1,4-环己二烯-1-羧酸乙酯；
（3）将结构式3所示的3-羟基-1,4-环己二烯-1-羧酸乙酯在由四异丙基钛酸酯、(+)-二异丙基酒石酸和干燥的二氯甲烷组成的体系中经夏普莱斯不对称环氧化反应，制备结构式4所示的(-)-(1β,2α,6β)-2-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]-3-己烯-4-羧酸乙酯；
（4）将结构式4所示的(-)-(1β,2α,6β)-2-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]-3-己烯-4-羧酸乙酯在氢氧化锂水溶液或氢氧化钠水溶液中经环氧开环和水解反应后调pH至酸性，制得莽草酸；
其中，TMS为三甲基硅基。
2.根据权利要求1所述的莽草酸的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，搅拌反应体系至无水氯化锌完全溶解，再加入巴豆醛的乙醚溶液，混合均匀后滴加三甲基氯硅烷进行反应制备结构式1所示的1,3-丁二烯基三甲基硅基醚。
3.根据权利要求1或2所述的莽草酸的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的反应的条件为：回流过夜后冷却。
4.根据权利要求1所述的莽草酸的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的醇溶剂为甲醇，脱保护反应在搅拌状态下进行。
5.根据权利要求1所述的莽草酸的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的醇溶剂为乙醇，脱保护反应在45℃-55℃下进行。
6.根据权利要求1所述的莽草酸的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，用核磁共振跟踪夏普莱斯不对称环氧化反应进程，当结构式3所示的3-羟基-1,4-环己二烯-1-羧酸乙酯的反应转化率达到58%时停止反应。
7.根据权利要求1或6所述的莽草酸的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，夏普莱斯不对称环氧化反应的条件为：在零下40℃至零下15℃搅拌反应。
8.根据权利要求1所述的莽草酸的合成方法，其特征在于，步骤（4）中，所述的氢氧化锂水溶液的pH值为10.5至12；或者，所述的氢氧化钠水溶液的pH值为10.5至12。
9.根据权利要求1所述的莽草酸的合成方法，其特征在于，步骤（4）中，所述的环氧开环和水解反应的条件为：在50℃-70℃剧烈搅拌。
10.根据权利要求1所述的莽草酸的合成方法，其特征在于，步骤（4）中，调pH至pH值<3。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012100944377A CN102633629B (zh) | 2012-04-01 | 2012-04-01 | 一种莽草酸的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012100944377A CN102633629B (zh) | 2012-04-01 | 2012-04-01 | 一种莽草酸的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102633629A CN102633629A (zh) | 2012-08-15 |
| CN102633629B true CN102633629B (zh) | 2013-11-27 |
Family
ID=46618230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2012100944377A Expired - Fee Related CN102633629B (zh) | 2012-04-01 | 2012-04-01 | 一种莽草酸的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102633629B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113024489A (zh) * | 2019-12-25 | 2021-06-25 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种奥司他韦合成工艺杂质的制备方法 |
| CN116747221B (zh) * | 2023-08-07 | 2024-01-26 | 湖南农业大学 | 一种抗菌组合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5220003A (en) * | 1991-03-29 | 1993-06-15 | The Regents Of The University Of California | Process for the synthesis of 2',3'-dideoxynucleosides |
| DK0957078T3 (da) * | 1998-05-13 | 2002-04-02 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmåde til fremstilling af shikimisyre og derivater deraf |
-
2012
- 2012-04-01 CN CN2012100944377A patent/CN102633629B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102633629A (zh) | 2012-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102382001B (zh) | 一种邻氨基芳甲酸芳基酯衍生物的合成方法 | |
| CN102532065B (zh) | 一种卡巴他赛的合成方法 | |
| CN102503805B (zh) | 利用重排反应制备4-联苯乙酸的方法 | |
| CN106365986B (zh) | 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 | |
| CN102633629B (zh) | 一种莽草酸的合成方法 | |
| CN102702232A (zh) | 一种精制头孢孟多酯钠的方法 | |
| CN102336723B (zh) | 一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法 | |
| CN104447451B (zh) | 一种奥司他韦中间体的新制备方法 | |
| CN102317256B (zh) | 制备消旋卡多曲的方法 | |
| CN102358747A (zh) | 瑞舒伐他汀钙中间体及制备瑞舒伐他汀钙中间体和瑞舒伐他汀钙的方法 | |
| CN102249976B (zh) | 一种光学纯的（-）-黄皮酰胺类化合物的制备方法 | |
| CN101289439B (zh) | 一种制备阿拉伯烯糖的方法 | |
| CN109574961A (zh) | 制备索非布韦中间体的方法 | |
| CN101585780A (zh) | 一种不对称合成手性紫杉醇侧链的方法 | |
| CN103159776B (zh) | 一种天然活性产物炭球菌素及其类似物的全合成方法 | |
| CN102180914A (zh) | 一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法 | |
| CN102516233B (zh) | 生产伏立康唑的方法 | |
| CN102010327B (zh) | (±)-2-(3-苯甲酰基)-苯基丙酸的拆分方法 | |
| CN110218153A (zh) | 一种中间体化合物2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯的制备方法 | |
| CN101717346B (zh) | 辣椒碱同系物的人工合成方法 | |
| CN102002012A (zh) | 一种合成1,3-噁唑-2,4-二酮类化合物的方法 | |
| CN100368375C (zh) | 3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸酯及3-烷氧基-4-烷氧羰基苯乙酸的合成方法 | |
| CN103694117A (zh) | 一种以十三碳化合物为原料制备亚洲玉米螟性信息素的新方法 | |
| CN110330422B (zh) | 一种2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸的制备方法 | |
| CN109574830B (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙中间体及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20131127 Termination date: 20160401 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |