CN102399165A - 一种由硝基甲烷制备氯霉素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种广谱抗菌素氯霉素的制备方法,该方法是以对氯苯甲醛与硝基甲烷作为原料,在手性催化剂存在下合成得(R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)乙醇,然后与甲醛反应生成(1R,2R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇,催化氢化得到(1R,2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇,该中间体经二氯乙酰化、硝基取代得到氯霉素;利用本发明提供的方法可避免目前工业上常用的手性拆分及异丙醇铝还原,减少了三废,原料及试剂价廉易得,合成步骤少,收率高,更适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法,具体涉及一种由硝基甲烷制备氯霉素的方法。
背景技术
氯毒素是广谱抗菌素,主要用于伤寒杆菌,痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌的感染,亦可用于立克次体感染。尽管其具有诸多副作用如抑制骨髓造血机能,引起粗细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血,但仍是治疗伤寒的首选药物。
氯霉素为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末。味苦。熔点149~153℃。易溶于甲醇、乙醇和丙酮等有机溶剂,微溶于水。比旋度[α]D 25=+18.5~+21.5°(无水乙醇)。
关于氯霉素的合成路线报道有很多,但目前国内投入生产的主要合成工艺是以乙苯为起始原料,经氧化、硝化、溴化、氨化、乙酰化,羟醛缩合、异丙醇铝还原,手性拆分、然后二氯乙酰化等多步反应制得氯霉素。工艺路线如下:
从上面可以看出,目前氯霉素的合成路线长,由于拆分的理论最高收率只有50%,以乙苯计算,国内生产实际上收率约30%,使得生产成本和三废增加,异丙醇铝还原过程也产生大量难于处理的三废,因此寻找更经济的合成方法始终是一个挑战。
发明内容
本发明的目的就是为氯霉素的合成提供一种原料易得,避免拆分,成本低,收率高的制备方法。
本发明所述的制备方法如下:
以对氯苯甲醛为起始原料,经与硝基甲烷进行不对称Henry反应,得到(R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)乙醇(II),再与甲醛反应得到(1R,2R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇(III),催化氢化将硝基还原为氨基得(1R,2R)-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇(IV),然后与二氯乙酸甲酯反应得到(1R,2R)-2-二氯乙酰胺基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇(V);由(1R,2R)-2-二氯乙酰胺基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇经三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]催化下与亚硝酸钠反应即可得氯霉素(I),这样,我们就将氯霉素的合成路线控制在五步反应。粗品经重结晶即可高收率地得到产品,HPLC纯度>98.0%。工艺路线如下:
催化剂配体的结构如下:
其制备按文献(Ma,K.;You,J.Chem.Eur.J.2007,13,1863)方法。
根据本发明所制得氯霉素纯度大于98.0%,总收率50%左右。本发明所述的方法收率高,产品纯度符合要求,可容易地实现了工业化生产,是一种具有良好工业化生产价值的制备方法。其具体体现在:
1)原料易得和价廉。
2)合成路线短,虽然文献(Loncaric,C.;Wulff,W.D.Org.Lett.,2001,3675)报道过氯霉素的四步合成路线,但所用试剂有对硝基苯甲醛,苄胺和重氮乙酸乙酯,价格相对昂贵,还具有一定危险性。
3)避免了合成路线中的拆分和异丙醇铝还原剂的使用,解决了工业化生产中的大量三废问题。
4)总收率高,总收率55%以上,远远高于国内现有工艺的30%。
本发明一种如结构式I所述的氯霉素的制备方法,其制备方法包括:
结构式I
由(1R,2R)-2-二氯乙酰胺基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇经硝基取代得到氯霉素。
(1R,2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇与二氯乙酸甲酯反应得到(1R,2R)-2-二氯乙酰胺基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇。
(1R,2R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇经催化氢化还原得到(1R,2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇。
以(R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)乙醇与甲醛为原料,合成得到(1R,2R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇。
以对氯苯甲醛与硝基甲烷为原料,在手性催化剂存在下合成得到(R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)乙醇。
上述方法中:硝基取代反应以三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3],或氯化钯为催化剂,在磷配体参与下进行,磷配体包括:2-(二叔丁基膦)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(t-BuXPhos),2-二叔丁基磷-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基联苯,2-二叔丁基磷-3,5-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(t-BuBrettPhos)中的至少一种。
催化氢化以钯碳为催化剂。
手性催化剂由:路易斯酸催化剂与手性催化剂配体在二氧六环等有机溶剂中制备。
有机溶剂选自二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺,
路易斯酸催化剂选自,氯化铜,醋酸铑,三氟甲磺酸亚铜(CuOTf),三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2),或四乙腈合六氟磷酸亚铜(Cu(MeCN)4PF6),
手性催化剂配体是2,6-双[(S)-4-异丙基-1-苯基-4,5-二氢-1H-2-咪唑基]吡啶,1-[2-(4S)-4-R-4,5-二氢化-2-噁唑啉-乙基]哌啶。
具体实施方式:
下列实施例用于进一步叙述本发明,但它并不是对本发明的范围的任何限制。各化合物的纯度测定在HP1100高效液相色谱仪上测定。
实施例1 (R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)乙醇的制备之1
将1.8克三氟甲磺酸铜Cu(OTf)2(0.50mmol),2.4克配体{2,6-双[(S)-4-异丙基-1-苯基-4,5-二氢-1H-2-咪唑基]吡啶}(5.2mmol)和40毫升1,4-二氧六环加入250毫升单口烧瓶中,用氮气置换里面的空气后保持氮气流恒定,磁力搅拌2小时后用冰浴冷却,依次加入7.0克对氯苯甲醛(50mmol),30.6克硝基甲烷(500mmol)和N-甲基吗啉(0.54毫升,5.0mmol),反应液在冰浴冷却中搅拌24小时,薄板层析检测无原料对氯苯甲醛斑点后,然后减压蒸馏除去挥发性溶剂,通过硅胶过滤去除催化剂,滤液浓缩得产物9.0克,收率90%,HPLC测定e.e值为96.5%,核磁图谱与文献(Jin et al,J.Org.Chem.,2011,76,484-491)报告一致。
实施例2 (R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)乙醇的制备之2
在100毫升单口烧瓶中,添加0.5克1-[2-(4S)-4-R-4,5-二氢化-2-噁唑啉-乙基]哌啶,0.09克三氟甲磺酸亚铜(CuOTf)2,无水的二甲基亚砜40毫升,用氮气置换里面的空气后保持氮气流恒定,磁力搅拌3小时后用冰浴冷却,依次加入7.0克对氯苯甲醛(50mmol),30.6克硝基甲烷(500mmol)和N-甲基吗啉(0.54毫升,5.0mmol),反应液在冰浴冷却中搅拌24小时,薄板层析检测无原料对氯苯甲醛斑点后,然后减压蒸馏除去挥发性溶剂,通过硅胶过滤去除催化剂,滤液浓缩得产物9.1克,收率91%,HPLC测定e.e值为96.7%,核磁图谱与文献(Jin et al,J.Org.Chem.,2011,76,484-491)报告-致。
实施例3 (1R,2R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇的制备之1
40毫升1,4-二氧六环加入250毫升单口烧瓶中,用氮气置换里面的空气后保持氮气流恒定,磁力搅拌并依次加入1.2克多聚甲醛(40mmol),8.0克(R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)乙醇(40mmol)和N-甲基吗啉(0.44毫升,4mmol),反应液在冰浴冷却中搅拌24小时,薄板层析检测无原料(R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)乙醇斑点后,减压蒸馏除去挥发性溶剂,通过硅胶过滤提纯,滤液浓缩得产物4.0克,收率86%,1H NMR(acetone-d6)δ:3.71(s,1H),3.85(m,1H),4.12(m,1H),4.52(m,1H),4.79(m,1H),5.01(d,J=8.7Hz,1H),7.15-7.26(m,4H)。
实施例4(1R,2R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇的制备之2
40毫升1,4-二氧六环加入250毫升单口烧瓶中,用氮气置换里面的空气后保持氮气流恒定,磁力搅拌并依次加入1.2克多聚甲醛(40mmol),8.0克(R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)乙醇(40mmol)和0.25克甲基吡啶,反应液在冰浴冷却中搅拌12小时,薄板层析检测无原料(R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)乙醇斑点后,减压蒸馏除去挥发性溶剂,通过硅胶过滤提纯,滤液浓缩得产物4.1克,收率87%,1H NMR(acetone-d6)δ:3.71(s,1H),3.85(m,1H),4.12(m,1H),4.52(m,1H),4.79(m,1H),5.01(d,J=8.7Hz,1H),7.15-7.26(m,4H)。
实施例5 (1R,2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇的制备
将5.8克(1R,2R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇的制备(25mmol)溶于100毫升甲醇,加入0.1克10%钯-碳催化剂,在氢气压力0.2MPa下催化氢化,薄板层析检测无原料斑点后过滤除去催化剂,滤液浓缩后用1∶2.5乙醇-丙酮混合溶剂重结晶得产物4.6克,收率92%,
1H NMR(acetone-d6)δ:3.45(m,1H),3.72(s,1H),3.92(m,1H),4.17-4.22(m,2H),4.82(m,1H),5.05(d,J=9.0Hz,1H),5.02-5.09(m,1H),7.18-7.31(m,4H)。
实施例6 (1R,2R)-2-二氯乙酰胺基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇的制备
将4.5克(22mmol)(1R,2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇与30毫升二氯乙酸甲酯(0.3mol)依次加入单口烧瓶中,于100~110℃搅拌2小时,薄板层析检测无原料斑点后减压浓缩,固体用乙酸乙酯与正己烷混合溶剂重结晶得(1R,2R)-2-二氯乙酰胺基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇6.1克,收率88.7%,1H NMR(acetone-d6)δ:3.74(s,1H),3.91(m,1H),4.19(m,1H),4.22(m,1H),4.75(m,1H),5.01(d,J=8.7Hz,1H),6.28(s,1H),7.22-7.40(m,4H),7.65(s,1H)。
实施例7氯霉素的制备之1
将6克(1R,2R)-2-二氯乙酰胺基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇(19mmol)、2.6克(38mmol)亚硝酸钠、0.09克(0.1mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]、0.10克2-(二叔丁基膦)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(t-BuXPhos)、45ml叔丁醇加入100ml三口烧瓶中,105~110℃反应10小时加入单口烧瓶中,于100~110℃搅拌2小时,薄板层析检测无原料斑点后减压浓缩,反应液浓缩,用硅胶柱将催化剂分离,浓缩,固体用乙酸乙酯与正己烷混合溶剂重结晶得氯霉素5.4克,收率88%,m.p.147~149°,纯度98.6%,核磁图谱与标准图谱一致。
实施例8氯霉素的制备之2
将6克(1R,2R)-2-二氯乙酸酰胺基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇(19mmol)、2.6克(38mmol)亚硝酸钠、0.05克氯化钯、0.10克2-二叔丁基磷-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基联苯、40ml乙酸乙酯加入100ml三口烧瓶中,105~110℃反应10小时加入单口烧瓶中,于100~110℃搅拌2小时,薄板层析检测无原料斑点后减压浓缩,反应液浓缩,用硅胶柱将催化剂分离,浓缩,固体用乙酸乙酯与正己烷混合溶剂重结晶得氯霉素5.6克,收率89%,m.p.147~149°,纯度98.8%,核磁图谱与标准图谱一致。
Claims (9)
1.一种如结构式I所述的氯霉素的制备方法,其特征在于:
结构式I
由(1R,2R)-2-二氯乙酰胺基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇经硝基取代得到氯霉素。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:(1R,2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇与二氯乙酸甲酯反应得到(1R,2R)-2-二氯乙酰胺基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:(1R,2R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇经催化氢化还原得到(1R,2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇。
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于:以(R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)乙醇与甲醛为原料,合成得到(1R,2R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1,3-丙二醇。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于:以对氯苯甲醛与硝基甲烷为原料,在手性催化剂存在下合成得到(R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)乙醇。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于硝基取代反应以三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]或氯化钯为催化剂,在磷配体参与下进行,磷配体包括:2-(二叔丁基膦)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(t-BuXPhos),2-二叔丁基磷-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基联苯,2-二叔丁基磷-3,5-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(t-BuBrettPhos)中的至少一种。
7.根据权利要求3所述的方法,其特征在于:催化氢化以钯碳为催化剂。
8.根据权利要求5所述的方法,其特征在于:手性催化剂由:路易斯酸催化剂与手性催化剂配体在二氧六环等有机溶剂中制备;
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于:有机溶剂选自二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺;
路易斯酸催化剂选自,氯化铜,醋酸铑,三氟甲磺酸亚铜(CuOTf),三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2),或四乙腈合六氟磷酸亚铜(Cu(MeCN)4PF6);
手性催化剂配体是2,6-双[(S)-4-异丙基-1-苯基-4,5-二氢-1H-2-咪唑基]吡啶,1-[2-(4S)-4-R-4,5-二氢化-2-噁唑啉-乙基]哌啶。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103739504A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-23 | 广州普星药业有限公司 | 一种重酒石酸间羟胺的合成方法 |
CN105418513A (zh) * | 2015-11-13 | 2016-03-23 | 上海应用技术学院 | 一种5-(1,3-二硝基丙-2-基)-1h-咪唑化合物及制备方法 |
CN105418514A (zh) * | 2015-11-18 | 2016-03-23 | 上海应用技术学院 | 一种(e)-叔丁基-5-(2-硝基乙烯基)-1h-咪唑-1-甲酸叔丁酯及其制备方法 |
CN108017549A (zh) * | 2017-12-07 | 2018-05-11 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种1-芳基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐衍生物的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB743446A (en) * | 1952-08-22 | 1956-01-18 | Boehringer & Soehne Gmbh | Improvements in or relating to aromatic 2-aminoalkanediols-(1.3) |
US3190910A (en) * | 1958-06-26 | 1965-06-22 | Parke Davis & Co | Process for the production of threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloroacetamido-3-aminoacetoxypropan-1-ol and its salts |
CA747416A (en) * | 1966-11-29 | Portelli Mario | Process for the preparation of some derivatives of 1-phenyl-1,3-propanediol | |
CN1322711A (zh) * | 2001-05-10 | 2001-11-21 | 武汉大学 | 光学活性氯霉素(碱)的制备方法 |
-
2011
- 2011-12-21 CN CN 201110432070 patent/CN102399165B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA747416A (en) * | 1966-11-29 | Portelli Mario | Process for the preparation of some derivatives of 1-phenyl-1,3-propanediol | |
GB743446A (en) * | 1952-08-22 | 1956-01-18 | Boehringer & Soehne Gmbh | Improvements in or relating to aromatic 2-aminoalkanediols-(1.3) |
US3190910A (en) * | 1958-06-26 | 1965-06-22 | Parke Davis & Co | Process for the production of threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloroacetamido-3-aminoacetoxypropan-1-ol and its salts |
CN1322711A (zh) * | 2001-05-10 | 2001-11-21 | 武汉大学 | 光学活性氯霉素(碱)的制备方法 |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103739504A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-23 | 广州普星药业有限公司 | 一种重酒石酸间羟胺的合成方法 |
CN103739504B (zh) * | 2013-12-31 | 2016-01-20 | 广州普星药业有限公司 | 一种重酒石酸间羟胺的合成方法 |
CN105418513A (zh) * | 2015-11-13 | 2016-03-23 | 上海应用技术学院 | 一种5-(1,3-二硝基丙-2-基)-1h-咪唑化合物及制备方法 |
CN105418514A (zh) * | 2015-11-18 | 2016-03-23 | 上海应用技术学院 | 一种(e)-叔丁基-5-(2-硝基乙烯基)-1h-咪唑-1-甲酸叔丁酯及其制备方法 |
CN105418514B (zh) * | 2015-11-18 | 2018-07-31 | 上海应用技术学院 | 一种(e)-叔丁基-5-(2-硝基乙烯基)-1h-咪唑-1-甲酸叔丁酯及其制备方法 |
CN108017549A (zh) * | 2017-12-07 | 2018-05-11 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种1-芳基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐衍生物的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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