CN101597286B - 一种含有伯胺、叔胺和脲或硫脲的有机催化剂及其制备 - Google Patents
一种含有伯胺、叔胺和脲或硫脲的有机催化剂及其制备 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及有机催化,具体的说是含有伯胺、叔胺和脲或硫脲的有机催化剂及其制备,在一个催化剂分子中,分别含有一个或一个以上的伯胺、一个或一个以上的叔胺、和一个或一个以上的脲或硫脲功能基团。本发明所设计的多功能有机催化剂结构新颖,制备方法简便;因在该类有机催化剂分子中存在伯胺、叔胺和(硫)脲等多个功能基团,在催化不对称有机反应中,能够表现出很好的协同效应,显示出很高的催化效率和光学选择性,能很好地应用于多种类型的有机催化的不对称反应,适用范围广。
Description
技术领域
本发明涉及有机催化,具体的说是一类含有伯胺、叔胺和脲或硫脲的有机催化剂及其制备,在一个催化剂分子中,分别含有一个或一个以上的伯胺、一个或一个以上的叔胺、和一个或一个以上的脲或硫脲功能基团。
背景技术
不对称催化是当今有机化学发展最为活跃的领域之一,是开发手性药物、材料及香料等化学品的强大理论基础和学术依据。酶和金属络合物是两类最主要和最有效的催化剂,其中金属络合物是研究最多的化学催化剂。近几年来不含金属的有机小分子催化越来越受到关注,日益成为合成或构建复杂手性有机分子骨架的强有力手段,正在成为化学领域继金属催化剂之后研究的另一热点。
不对称有机催化剂的种类主要有有机胺类、有机磷类、手性醇类质子催化剂,其中有机胺类研究的最广。最早用于不对称有机催化的是叔胺和季胺盐类化合物,如金鸡纳碱等以及由它们衍生的季胺盐类化合物[Bredig,G.et al,Biochem.Z.1912,7],但是加成产物的光学选择性很差,未引起重视。1960年,Pracejus等报道了第一个具有制备意义的例子,使用1.0mol%的O-乙酰基奎宁催化甲醇对苯基甲基丙烯酮的不对称加成反应,可以得到74%的对映选择性[Pracejus,H.et al,Justus Liebigs Ann.Chem.1960,634,9-22]。到了70年代,Hajos小组和Wiechert小组分别报道了应用简单的氨基酸-L脯氨酸进行高效和高选择性地分子内羟醛缩合反应,来制备非常重要的手性中间体Wieland-Miescher酮[Eder,U.et al,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1971,10,496-497;Hajos,Z.G.et al,J.Org.Chem.1974,39,1615-1621]。自此拉开了有机小分子催化高速发展的序幕。20世纪90年代中期以后,随着Denmark、Jacobsen、List、MacMillan等在该领域进行了开拓性地研究工作,不对称有机催化的研究得到了前所未有的发展。催化剂的类型也出现了多样化,二级胺如咪唑啉酮类[Ahrendt,K.A.et al,J.Am.Chem.Soc.2000,122,4243-4244]化合物,较活泼的、不易控制手性地伯胺[Tanaka,F.et al,Tetrahedron Lett.2004,45,325-328;Pizzarello,S.et al,Science 2004,303,1151;Córdova,A.et al,Chem.Commun.2005,3586-3588;Amedjkouh,M.Tetrahedron:Asymmetry 2005,16,1411-1414;Bassan,A.et al,Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,7028-7032;Xu,Y.M.et al,Chem.Commun.2006,460-462]都被开发成有机催化剂。受酶催化多个官能团协同作用、高效高选择性地促进反应进行的启发,化学工作者成功地开发出了双功能的有机催化剂催化不同类型的有机反应,这些双功能的催化剂包括伯胺脲、伯胺硫脲类化合物[Huang,H.B.et al,J.Am.Chem.Soc.2006,128,7170-7171],金鸡纳碱硫脲类化合物[Hoashi,Y.et al,Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,4032-4035;Vakulya,B.et al,Org.Lett.2005,7,1967-1969;Liu,T.Y.et al,Org.Biomol.Chem.2006,4,2097-2099;Tillman,A.L.et al,Chem.Commun.2006,1191-1193;Wang,J.Et al,J.Am.Chem.Soc.2006,128,12652-12653;Hamza,A.et al,J.Am.Chem.Soc.2006,128,13151-13160;Bartoli,G.et al,Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,4966-4970]等。相对于单功能催化剂,双功能催化剂催化剂分子中存在着两个手性官能团,这些官能团在催化反应过程中表现出协同的催化作用,催化效果明显增强。
尽管有机催化剂的多样化带来了有机催化的蓬勃发展,但是新型高效的有机催化剂的研发依然是有机催化发展过程中具有挑战性的任务,因为无论是单功能的还是双功能的催化剂都存在着共同的弱点,就是反应底物受限,反应速度慢,催化剂用量大,选择性不高等。发展一种新型高效、高选择性的有机催化剂对于手性合成化学乃至于有机化学的发展具有重大意义。在一个有机分子中有目的的引入伯胺、叔胺和硫脲等多个官能团,使之在反应中表现出类似于酶的催化行为,多个官能团能够协调作用来增强活化底物的性能,此类的催化剂目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一类含有伯胺、叔胺和脲或硫脲的有机催化剂及其制备方法,在一个催化剂分子中,分别含有一个或一个以上的伯胺、一个或一个以上的叔胺、和一个或一个以上的脲或硫脲功能基团。本发明制得的多功能催化剂分子中含有多个官能团,在催化反应中能够表现出强的协同效应,能够高效、高选择性地催化多种类型的有机反应。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案为:
在催化剂分子中含有多个功能基团,这些功能基团在催化反应中能够表现出协同作用,能够高选择性、高效率地催化不对称反应,已报道的双功能催化剂就是一个很好的例子,但是双功能催化剂只有两个功能基团,其协同作用不是很强,因而增加一个新的功能基团,来增强协同作用,活化所有反应底物,达到高效、高选择性地催化反应,因而设计了一类含有伯胺、叔胺和(硫)脲等多个功能基团的多功能有机催化剂,其结构如下,
R是烷烃取代基或者是芳香族取代基。
鉴于这种设计思想,分别以1,2-环己二胺和1,2-二苯基-1,2-乙二胺为伯胺骨架合成了一类含有伯胺、叔胺和(硫)脲等多个功能基团的多功能有机催化剂。并以硝基烷烃对α,β-不饱和酮的Michael加成为探针评价了所得多功能有机催化剂的催化性能。本发明所提供的多功能有机催化剂,结构新颖,制备方法简便,转化率和光学选择性高,该催化剂的适用范围广,适用于多种不对称有机催化反应。
具体合成步骤如下:
1.以1,2-环己二胺为伯胺骨架的多功能有机催化剂
1).手性2-异(硫)氰酸基环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
a.手性1,2-环己二胺的单氨基Boc保护:在氩气保护下,向有机溶剂中加入手性1,2-环己二胺,冰水浴冷却至0℃,滴加Boc2O,滴加完毕后自然升温至室温,反应12-48小时,然后加入水溶解白色析出物,用稀盐酸将反应液的pH值调至4-5,用乙醚萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥、真空浓缩得到白色固体。加入水,用稀氢氧化钠溶液调pH值调至10-13,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥、真空浓缩得到目标产物手性2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯。手性1,2-环己二胺与Boc2O的摩尔比为2~5∶1,每克手性1,2-环己二胺所需溶剂的量为5-20mL。
b.手性2-异(硫)氰酸基环己基氨基甲酸叔丁酯的制备:在氩气保护下,向有机溶剂中加入碳酰氯(二硫化碳)、N,N′-二环己基碳二亚胺,冰水浴冷却至0℃,滴加手性2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯,滴加完毕后自然升温至室温,反应12-48小时,真空浓缩至干,加入乙醚,过滤除去不溶物,将滤液真空浓缩至干得到目标产物手性2-异(硫)氰酸基环己基氨基甲酸叔丁酯。2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯与碳酰氯(二硫化碳)的摩尔比为1~5∶20,2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯与N,N′-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1∶1~5,每克手性2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯所需溶剂的量为5-20mL。
2).9-氨基金鸡纳碱的制备
在50~100mL有机溶剂中加入金鸡纳碱和三苯基膦,冰水浴冷却至0℃,立即加入偶氮二甲酸酯,然后滴加二苯基磷酰基叠氮化物;滴加完毕后,使反应液自然升温至室温反应6-24h,然后升温至50℃,保持1-4h;再加入三苯基膦,再维持加热至无气体溢出;将反应液冷却至室温,然后加入水,搅拌1-5h;真空除去有机溶剂,将残渣溶解在二氯甲烷和10%盐酸的混合溶液中,水相用二氯甲烷萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥、浓缩,残渣经硅胶柱色谱分离提纯得到微黄粘稠油状液体,即为9-氨基金鸡纳碱衍生物;金鸡纳碱与三苯基膦总量、偶氮二甲酸酯和二苯基磷酰基叠氮化物的物质的量之比均为1∶1~5。
3).N1,N1-二取代基环己烷-1,2-二胺的合成
a.采用步骤1)a所述的制备方法首先得到手性2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯中间体。
b.将手性2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯溶于50~100mL有机溶剂中,加入相应的醛搅拌15min,加入氰基硼氢化钠,再搅拌15min,加入1~50mL醋酸,反应2h后,用50~400mL 2%的甲醇二氯甲烷混合溶液稀释反应液,用1M氢氧化钠洗涤三次、无水硫酸钠干燥、真空浓缩得到白色固体;加入4M盐酸,回流反应12h后冷却至室温,用4M氢氧化钠将反应液调至碱性,用5%的甲醇二氯甲烷混合溶液萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥、真空浓缩得到N1,N1-二取代基环己烷-1,2-二胺;手性2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯与醛及氰基硼氢化钠的物质的量之比为1∶1~10∶1~10。
4).以手性1,2-环己二胺为伯胺骨架的多功能有机催化剂的合成
a.脲或硫脲的形成:在20~200mL有机溶剂中加入1~50mmol 9-氨基金鸡纳碱衍生物或N1,N1-二取代基环己烷-1,2-二胺,冰水浴冷却至0℃,然后滴加2~100mmol手性2-异(硫)氰酸基环己基氨基甲酸叔丁酯;滴加完毕后,使反应液自然升温至室温;然后反应12~72小时,然后将有机溶剂浓缩至干,残渣经硅胶柱纯化得到微黄色固体,即为伯胺被Boc保护的多功能有机催化剂;
b.Boc保护基的脱除:将多功能有机催化剂的前体-伯胺被Boc保护的多功能有机催化剂溶于1,4-二氧六环,加入同体积的4M盐酸,室温反应反应12-48h,真空浓缩,将残渣溶于水,用氢氧化钠中和至pH值在11~14,用二氯甲烷萃取,经无水硫酸钠干燥,真空浓缩至干,得到淡黄色固体,即为含有伯胺、叔胺和硫脲多个功能基团的以手性1,2-环己二胺为伯胺骨架的多功能有机催化剂;每克伯胺被Boc保护的多功能有机催化剂需要有机溶剂的量为5~50mL。
2.以1,2-二苯基-1,2-乙二胺为伯胺骨架来合成多功能有机催化剂,可按如下步骤进行制备:
1).含有手性叔胺的异(硫)氰酸酯的制备
a.采用权利要求4中步骤2)所述的方法首先得到9-氨基金鸡纳碱中间体;然后按照权利要求4中步骤1)b的方法制备得到9-异(硫)氰酸酯基金鸡纳碱衍生物;
b.按照权利要求4中步骤3)所述的制备方法首先得到N1,N1-二取代基环己烷-1,2-二胺中间体;然后按照权利要求4中步骤1)b的方法制备2-异(硫)氰酸酯基-N1,N1-二取代基环己胺;
2).多功能有机催化剂的合成
以1,2-二苯基-1,2-乙二胺和含有手性叔胺的异(硫)氰酸酯为反应底物,按照权利要求4中步骤4)a制备含有伯胺、叔胺和硫脲多个功能基团的以手性1,2-二苯基-1,2-己二胺为伯胺骨架的多功能有机催化剂。
本发明具有如下优点:
1.结构新颖。本发明所设计的多功能有机催化剂结构独特,在一个分子中含有伯胺、叔胺和(硫)脲基团,这些功能基团在催化反应中,能够分别活化不同的反应底物,表现出很强的协同作用。
2.催化活性高、光学选择性高。由于该类多功能有机催化剂含有多个功能基团,在催化反应中能够分别活化不同的反应底物,表现出很强的协同作用,因而就有高的催化活性。同时在一个分子中活化不同的反应底物,使反应底物在空间排列上呈有序状,这样就决定了亲核试剂进攻反应底物的方向,导致高的光学选择性。
3.催化剂合成过程简单,反应条件温和。本发明提供的多功能有机催化剂的制备过程操作简单,步骤较少,中间体容易制备。
具体实施方式
本发明所述的多功能有机催化剂可有效地用于催化不对称反应。下面结合实例对本发明做进一步说明。实例仅限于说明本发明,而非对本发明的限定。
实施例1
氩气保护下,向250mL烧瓶中加入(1R,2R)-1,2-环己二胺(6.85g,0.06mol)和二氯甲烷(60mL),冰水浴冷却到0℃,滴加含有Boc2O(4.37g,0.02mol)的二氯甲烷(50mL)溶液。30分钟内加完,撤去冰水浴,自然升温至室温,室温下反应24小时。加入水(30mL),使白色固体溶解,用二氯甲烷(25mL×3)萃取,干燥、减压浓缩至干,加入水基氨基甲酸叔丁酯(RNB,结构见右上图)3.49g,产率81.5%。
氩气保护下,向250mL烧瓶中加入四氢呋喃(THF,60mL)、N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC,2.89g,0.014mol)及二硫化碳(6入乙醚(100mL),过滤除去不溶物,减压蒸干得(1R,2R)-2-异硫氰酸基环己基氨基甲酸叔丁酯(RN BS,结构见右上图)3.58g,产率99%,可用乙醚重结晶进行提纯,3.00-3.50g,收率84%~97%。
实施例2
将辛可宁叮(2.94g,10.0mmol)、三苯基膦(3.15g,12.0mmol)溶于新蒸的THF(50mL)中,冰水浴冷却至0℃。搅拌下,一次性迅速加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.43g,12.0mmol)。维持0℃,向上述反应液中滴(1∶1,100mL)溶解残渣,静置、分液,水相用二氯甲烷(4×50mL)洗涤,合并有机相,用标准氨水调节溶液至碱性,用二氯甲烷(4×50mL)萃取,合并有机相,经无水硫酸钠干燥、浓缩后,硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇∶准氨水=50∶50∶1)分离提纯,得到微黄色粘稠油状,即为9-氨基辛可宁叮(ACD,结构见右上图),2.30g,产率71%。
采用相同的合成步骤,可由辛可宁、奎宁、奎宁定分别得到9-氨基辛可宁(ACN)、9-氨基奎宁(AQN)和9-氨基奎宁定(AQD)。
实施例3
搅拌下,向溶有9-氨基辛可宁叮(2.93g,10.0mmol)的新蒸THF(20mL)中滴加溶有RBCS(3.07g,12.0mmol)的THF(40mL),滴加完毕后,室温搅拌过夜。反应结束后,真空浓缩除去溶剂,残留物经硅胶柱色谱分离提纯得到多功能有机催化剂的前体RBCD(4.67g),产率85%。
搅拌下,将RBCD(2.75g,5.0mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中,加入4M盐酸(100mL)室温反应8h。真空浓缩至干,加水(100mL)溶解,用1M氢氧化钠调节pH值在13-14范围内,有大量白色悬浮物出现,用二氯甲烷(4×50mL)萃取,合并有机相,经无水硫酸钠干燥,真空浓缩得到RNCD(2.1g),收率93%。
采用相同的合成方法,可以由RNBS或者SNBS和ACD、ACN、AQN、AQD作为反应原料合成最终的多功能有机催化剂RNCN,RNQN,RNQD,SNCN,SNCD,SNQN,SNQD等。
实施例4
以RNCD为催化剂,催化硝基烷烃对α,β-不饱和酮的Michael加成反应。在2.0mL甲苯中,加入2-环己烯酮(0.0960g,1.0mmol)、硝基甲烷(0.183g,3.0mmol)、RNCD(0.045g,0.1mmol),加完后在室温下继续搅拌48小时得到1,4-加成产物3位具有手性的3-硝基甲基环己酮,分离收率85%,e.e.值为92%。
实施例5
与实施例4不同之处在于,所用溶剂为乙酸乙酯,反应时间42小时,气相色谱转化率为95%,e.e.值为97%。
实施例6
与实施例4不同之处在于,所用溶剂为四氢呋喃,反应时间48小时,气相色谱转化率为89%,e.e.值为95%。
实施例7
与实施例4不同之处在于,所用溶剂为乙腈,反应时间48小时,气相色谱转化率为83%,e.e.值为96%。
实施例8
与实施例4不同之处在于,所用溶剂为乙醚,反应时间48小时,气相色谱转化率为77%,e.e.值为96%。
实施例9
与实施例4不同之处在于,所用溶剂为二氯甲烷,反应时间48小时,气相色谱转化率为81%,e.e.值为96%。
实施例10
与实施例4不同之处在于,所用溶剂为三氯甲烷,反应时间48小时,气相色谱转化率为84%,e.e.值为95%。
实施例11
与实施例4不同之处在于,所用催化剂为RNCN,气相色谱转化率为65%,e.e.值为93%。
实施例12
与实施例4不同之处在于,所用催化剂为RNQN,气相色谱转化率为86%,e.e.值为90%。
实施例13
与实施例4不同之处在于,所用催化剂为RNQD,气相色谱转化率为90%,e.e.值为90%。
实施例14
与实施例4不同之处在于,所用催化剂为SNCD,气相色谱转化率为76%,e.e.值为92%。
实施例15
与实施例4不同之处在于,所用溶剂用量0.5mL,反应时间30小时,气相色谱转化率为95%,e.e.值为96%。
实施例16
与实施例4不同之处在于,所用硝基烷烃为2-硝基乙烷(0.225g,3.0mmol),催化剂用量为(0.0090g,0.02mmol),溶剂为乙酸乙酯(0.5mL),反应时间48小时得到1,4-加成产物3-(1-硝基乙基)环己酮,分离产率84%,e.e.值为98%、96%,异构体选择性2∶3。
Claims (1)
1.一种含有伯胺、叔胺和脲或硫脲的有机催化剂,其特征在于:所述有机催化剂的具体结构式如下,
结构式中,X为氧原子或者硫原子,标有*号的碳原子为手性碳原子;R2为9-辛可宁基、9-辛可尼定基、9-喹宁基或9-奎宁定基。
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