CN106478720B - 一种有机小分子催化剂及其制备方法 - Google Patents

一种有机小分子催化剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106478720B
CN106478720B CN201610879283.0A CN201610879283A CN106478720B CN 106478720 B CN106478720 B CN 106478720B CN 201610879283 A CN201610879283 A CN 201610879283A CN 106478720 B CN106478720 B CN 106478720B
Authority
CN
China
Prior art keywords
bicyclic
dimethyl
dihydro
isopropyl
organic micromolecule
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610879283.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106478720A (zh
Inventor
廉翔
余焓
韩生
王爱民
蔺华林
许广文
薛原
赵志成
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Technology
Original Assignee
Shanghai Institute of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Technology filed Critical Shanghai Institute of Technology
Priority to CN201610879283.0A priority Critical patent/CN106478720B/zh
Publication of CN106478720A publication Critical patent/CN106478720A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106478720B publication Critical patent/CN106478720B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0255—Phosphorus containing compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明公开了一种有机小分子催化剂及其制备方法。本发明以酮基蒎酸为原料，以L‑缬氨醇为恶唑啉前体，经过氯化、缩合、环化、还原，接二苯基氯化磷，最终合成了一种新型有机小分子催化剂2((1R,2R,4R)‑2‑二苯基磷氧基‑7,7‑二甲基双环[2.2.1]‑1‑庚基)‑4‑异丙基‑4,5‑二氢恶唑。本发明利用酮基蒎酸稳定的骨架及其易衍生化的特点，结合恶唑啉的催化优势与含磷配体的高效选择性为一体，拓展了酮基蒎酸衍生的有机小分子催化剂及恶唑啉的种类，设计合成路线开发新的环境友好的有机小分子催化剂，有利于保护环境，节约资源。

Description

一种有机小分子催化剂及其制备方法
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，尤其涉及一种有机小分子催化剂及其制备方法。
背景技术
不对称合成是对映选择性地制备光学活性物质的有效手段，开发高效率、高选择性的手性催化剂是实现不对称合成的关键。已成熟开发的多为手性过渡金属催化剂，而在药物合成及农业化学中，最终的产品中即使存在痕量的有害金属元素也是不允许的，因此人们逐渐将注意力转向了不含金属的手性有机小分子催化的不对称合成反应。一般有机小分子作为不对称反应催化剂具有催化效率高和选择性好，适用范围广，结构简单，无毒廉价，易于负载和易回收等优点。
樟脑是一种廉价易得具有手性的天然产物，其自身骨架稳定，易于衍生化，手性环境不易破坏，从而被广泛地应用于不对称合成中。我国是合成樟脑的出口大国，但樟脑为初级产品，其价格较低。由樟脑衍生物合成的手性配体，在有机不对称合成和有机光学材料领域，正发挥着重大的作用，市场应用前景也在逐渐增大。
不对称催化合成的关键是如何设计和合成高选择性和催化活性的手性催化剂。众多的手性配体中，含氮、氧、磷等杂原子的配体在一些反应中越来越显示出其重要性。恶唑啉是比较优秀的一类手性配体，而且恶唑啉曾作为底物用来合成各种手性化合物，并取得了一定的成功，这使得它作为配体在不对称催化方面具有广阔的前景。自20世纪80年代以来，化学家们合成了各种恶唑啉配体，并将这些配体应用于各种不对称的催化反应中。如：不对称烯丙基取代反应、丙烯位氧化反应、烯烃及亚胺的环丙烷化反应、D-A反应、自由基加成反应、亚胺及醛的亲核加成反应以及硅氢还原反应等。
由于磷原子体积比较大，可极化性大，因此烷基膦亲核性强，碱性却远远弱于相应的胺，已广泛用于不对称有机反应中。
发明内容
针对现有技术中的上述问题，本发明提供了一种有机小分子催化剂及其制备方法。本发明的这种新型有机小分子催化剂丰富了酮基蒎酸衍生物和恶唑啉配体的种类，结合了酮基蒎酸骨架、恶唑啉环的优势，同时利用了含磷配体的高效选择性，在不对称催化中表现出良好的催化活性。
本发明提供一种有机小分子催化剂，其化学名称为2-((1R,2R,4R)-2-二苯基磷氧基-7,7-二甲基双环[2.2.1]-1-庚基)-4-异丙基-4,5-二氢恶唑，结构式如下：
本发明中以酮基蒎酸为原料，L-缬氨醇为恶唑啉前体，经过氯化、缩合、环化、还原，接二苯基氯化磷，最终合成了2-((1R,2R,4R)-2-二苯基磷氧基-7,7-二甲基双环[2.2.1]-1-庚基)-4-异丙基-4,5-二氢恶唑，即有机小分子催化剂。具体化学反应方程式如下：
具体步骤如下：
(1)将酮基蒎酸和二氯亚砜回流反应，反应结束后蒸除多余的二氯亚砜，得到酮基蒎酰氯；再将酮基蒎酰氯和L-缬氨醇在碱作用下反应得到(1R,4R)-N-缬氨醇-2-羰基-7,7-二甲基双环[2.2.1]-1-庚酰胺；
(2)将(1R,4R)-N-缬氨醇-2-羰基-7,7-二甲基双环[2.2.1]-1-庚酰胺和甲磺酰氯在缚酸剂作用下，0～5℃的温度下反应，得到(1S,4R)-1-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]-2-庚酮；
(3)将(1S,4R)-1-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]-2-庚酮和四氢铝锂在-40～-20℃的温度下反应，得到(1R,2R,4R)-1-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]-2-庚醇；
(4)将(1R,2R,4R)-1-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]-2-庚醇和二苯基氯化膦在碱作用下反应得到有机小分子催化剂2-((1R,2R,4R)-2-二苯基磷氧基-7,7-二甲基双环[2.2.1]-1-庚基)-4-异丙基-4,5-二氢恶唑。
本发明中，步骤(1)、步骤(4)中的碱是三乙胺。
本发明中，步骤(2)中的缚酸剂选自三乙胺或二异丙基乙二胺中任意一种。
和现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明以樟脑酮酸为原料，利用其手性环境稳定及易衍生化的特点，将恶唑啉环的催化优势和含磷配体的高效选择性结合起来，不仅拓展了樟脑衍生物及恶唑啉配体的种类，而且，其在催化不对称Aldol反应过程中表现出良好的催化活性和高效的对映选择性，在有机催化领域有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1提供的产物(1R,4R)-N-缬氨醇-2-羰基-7,7-二甲基双环[2.2.1]-1-庚酰胺的1H核磁共振谱图。
图2为本发明实施例1提供的产物(1S,4R)-1-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]-2-庚酮的1H核磁共振谱图。
图3为本发明实施例1提供的产物(1R,2R,4R)-1-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]-2-庚醇的1H核磁共振谱图。
图4为本发明实施例1提供的产物2-((1R,2R,4R)-2-二苯基磷氧基-7,7-二甲基双环[2.2.1]-1-庚基)-4-异丙基-4,5-二氢恶唑的1H核磁共振谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。
实施例1
(1)在烧瓶中加入酮基蒎酸(1.0g，5.5mmol)和SOCl2(4.5mL)，回流2h，反应结束后旋蒸，除去过量的SOCl2，将旋蒸后的产品溶于CH2Cl2(3.8mL)中，标记为a。在另一烧瓶中加入L-缬氨醇(0.57g,5.5mmol)、Et3N(0.75mL,5.5mmol)和CH2Cl2(3mL)，控制温度为0℃N2保护下逐滴滴加a，反应1h。将得到的混合物用EtOAc(150mL)稀释，用2mol/L HCl(2*30mL)，饱和的NaHCO3(2*30mL)，盐水(30mL)洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩后得到粗产品，粗产品用己烷/CH2Cl2重结晶得到白色晶体产物(1R,4R)-N-缬氨醇-2-羰基-7,7-二甲基双环[2.2.1]-1-庚酰胺1.3g，产率为85.4％。产物的1H核磁共振谱图如图1所示，横坐标为化学位移(ppm)。
(2)在烧瓶中加入(1R,4R)-N-缬氨醇-2-羰基-7,7-二甲基双环[2.2.1]-1-庚酰胺(0.909g,3.4mmol)，Et3N(5.8mL)，二异丙基乙胺(1.2mL)，CH2Cl2(17mL)，控制温度为0℃，N2保护下逐滴滴加MsCl(6.75mmol)，反应搅拌过夜。反应结束后，产物用EtOAc(200mL)稀释，H2O(2*25mL)，盐水(25mL)洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩后用石油醚/乙酸乙酯洗脱液进行洗脱，得到白色晶体产物(1S,4R)-1-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]-2-庚酮0.68g，产率为79.9％。产物的1H核磁共振谱图如图2所示，横坐标为化学位移(ppm)。
(3)在烧瓶中加入(1S,4R)-1-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]-2-庚酮(0.42g,1.67mmol)，除水的THF(17mL)，控制温度为-40℃，N2保护下逐滴滴加[LiAlH4·2THF]溶液(1mol/L,1.5mL,1.5mmol)，TCL追踪至原料反应完为止。反应结束后，用Na2SO4·10H2O淬灭LiAlH4，过滤后，滤液用EtOAc(150mL)稀释，盐水(3*10mL)洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩后用石油醚/乙酸乙酯洗脱液进行洗脱，得到白色晶体产物(1R,2R,4R)-1-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]-2-庚醇0.37g产率为88.1％。产物的1H核磁共振谱图如图3所示，横坐标为化学位移(ppm)。
(4)N2保护下，将(1R,2R,4R)-1-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]-2-庚醇(1.0g,2.3mmol)溶解于除水的有机溶剂THF(4ml)中，控制温度为0℃，加入除水的三乙胺(0.58ml,4.2mmol)，搅拌下缓慢滴加二苯基氯化磷(1.229g/mL,0.74mL)，滴加完成后，升温至室温，反应24h，反应结束后，过滤，滤液产物经柱层析，得到最终产物2-((1R,2R,4R)-2-二苯基磷氧基-7,7-二甲基双环[2.2.1]-1-庚基)-4-异丙基-4,5-二氢恶唑0.5g，产率为50.6％。产物的1H核磁共振谱图如图4所示，横坐标为化学位移(ppm)。
催化活性测试
1、以丙酮和4-硝基苯甲醛为底物，对实施例1合成的催化剂在催化不对称Aldol反应中的活性进行了测试。
在溶解了添加剂和所制催化剂的有机溶剂DMF(4ml)混合液中加入丙酮(0.8ml,10mmol,5倍当量)，在0℃下，加入乙醛(0.5mmol,1倍当量)，TLC追踪原料反应完全后，用NH4Cl淬灭反应液，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，粗产物用柱层析纯化，己烷/乙酸乙酯做洗脱液，得到纯化的Aldol反应产物(R)-4-羟基-4-(4-硝基苯基)-2-丁酮，表1表示了催化剂和添加剂对不对称Aldol反应活性的影响。
表1
2、以丙酮和4-硝基苯甲醛为底物，考察了所制的催化剂在不同溶剂和不同温度条件下对Aldol反应活性的影响。
在溶解了苯甲酸(2mol％)和所制催化剂(5mol％)的有机溶剂(4ml)混合液中加入丙酮(0.8ml,10mmol,5倍当量)，在一定温度下，加入乙醛(0.5mmol,1倍当量)，TLC追踪原料反应完全后，用NH4Cl淬灭反应液，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，粗产物用柱层析纯化，己烷/乙酸乙酯做洗脱液，得到纯化的Aldol反应产物(R)-4-羟基-4-(4-硝基苯基)-2-丁酮，表2表示了所制的催化剂在不同溶剂和温度下对Aldol反应活性的影响。
表2
3、以丙酮和芳香醛为底物，通过改变底物的R基团来考察所制的催化剂对Aldol反应的稳定性。
在溶解了苯甲酸(2mol％)和所制催化剂(5mol％)的有机溶剂DMF(4ml)混合液中加入丙酮(0.8ml,10mmol,5倍当量)，在一定温度下，加入芳香醛(0.5mmol,1倍当量)，TLC追踪原料反应完全后，用NH4Cl淬灭反应液，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，粗产物用柱层析纯化，己烷/乙酸乙酯做洗脱液，得到纯化的Aldol反应产物，表3表示了该反应条件下不同反应底物的稳定性。
表3
上述方案仅为本发明的优选技术方案，但本发明的保护范围并不局限于此，根据本发明的技术方案所做的等效方案，均属于本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种有机小分子催化剂，其特征在于，其化学名称为2-((1R,2R,4R)-2-二苯基磷氧基-7,7-二甲基双环[2.2.1]-1-庚基)-4-异丙基-4,5-二氢恶唑；结构式如下所示：
2.一种如权利要求1所述的有机小分子催化剂的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)将酮基蒎酸和二氯亚砜回流反应，反应结束后蒸除多余的二氯亚砜，得到酮基蒎酰氯；再将酮基蒎酰氯和L-缬氨醇在碱作用下反应得到(1R,4R)-N-缬氨醇-2-羰基-7,7-二甲基双环[2.2.1]-1-庚酰胺；
(2)将(1R,4R)-N-缬氨醇-2-羰基-7,7-二甲基双环[2.2.1]-1-庚酰胺和甲磺酰氯在缚酸剂作用下，0～5℃的温度下反应，得到(1S,4R)-1-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]-2-庚酮；
(3)将(1S,4R)-1-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]-2-庚酮和四氢铝锂在-40～-20℃的温度下反应，得到(1R,2R,4R)-1-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]-2-庚醇；
(4)将(1R,2R,4R)-1-(4-异丙基-4,5-二氢恶唑-2-基)-7,7-二甲基双环[2.2.1]-2-庚醇和二苯基氯化膦在碱作用下反应得到有机小分子催化剂2-((1R,2R,4R)-2-二苯基磷氧基-7,7-二甲基双环[2.2.1]-1-庚基)-4-异丙基-4,5-二氢恶唑。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)、步骤(4)中的碱是三乙胺。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的缚酸剂选自三乙胺或二异丙基乙二胺中一种或两种。
CN201610879283.0A 2016-10-08 2016-10-08 一种有机小分子催化剂及其制备方法 Active CN106478720B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610879283.0A CN106478720B (zh) 2016-10-08 2016-10-08 一种有机小分子催化剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610879283.0A CN106478720B (zh) 2016-10-08 2016-10-08 一种有机小分子催化剂及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106478720A CN106478720A (zh) 2017-03-08
CN106478720B true CN106478720B (zh) 2018-03-30

Family

ID=58268624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610879283.0A Active CN106478720B (zh) 2016-10-08 2016-10-08 一种有机小分子催化剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106478720B (zh)

Also Published As

Publication number Publication date
CN106478720A (zh) 2017-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103087105B (zh) 手性膦配体以及包含该配体的金属催化剂和它们的应用
CN101597286B (zh) 一种含有伯胺、叔胺和脲或硫脲的有机催化剂及其制备
CN104804006A (zh) 一种合成手性Tr*ger′s base衍生物的方法
EP3896053A1 (en) Method for directly constructing tetra-substituted allenic acid compound having high optical activity
CN111925356B (zh) 手性喹啉-咪唑啉配体的合成方法及其应用
JP5482200B2 (ja) ホスホロアミド化合物、及び光学活性アルコールの製造方法
CN106478720B (zh) 一种有机小分子催化剂及其制备方法
CN106925351A (zh) 含有咪唑盐离子液体基团的n‑杂环卡宾钌催化剂及其制备方法
CN105669746A (zh) 一种二芳基磷酸酯类化合物的合成方法
CN103272638B (zh) 基于酒石酸骨架的手性胍催化剂及其制备方法和应用
CN106478721B (zh) 一种樟脑衍生的恶唑啉‑氧磷有机小分子催化剂及其制备方法
CN109942418A (zh) 化合物及手性化合物的制备方法
KR20080111035A (ko) 배위자 및 그의 제조 방법, 및 상기 배위자를 이용한 촉매
CN107469858B (zh) 一种季戊四醇固载的手性二胺衍生硫脲催化剂及其制备方法与应用
CN104151332A (zh) 基于双吡唑甲基苯氧甲基咪唑的氮杂环卡宾银配合物及其制备方法与应用
CN102140071A (zh) 2-(4-叔丁基苯基)-氰基乙酸(2-甲氧基)乙基酯的合成方法
CN102936219B (zh) 手性6,6'-二咔唑基联萘酚
CN107325025B (zh) 一种手性α-氨基酸衍生物及其制备方法
CN106478719B (zh) 一种手性催化剂及其制备方法
CN103450073A (zh) 具有环丙烷结构r-二苯基脯氨醇类手性有机小分子化合物及其合成方法
CN104059009A (zh) 一种依折麦布重要中间体的合成方法
CN115340475B (zh) 一种1-氧化二苯基二氮烯或其衍生物的制备方法
CN102093420B (zh) 手性大环胺膦配体及其制备方法和应用
CN1093539C (zh) 一种合成β一卤代丁烯酸内酯的方法
CN101835745A (zh) 二磺酸化合物的制法、不对称曼尼希催化剂、β-氨基羰基衍生物的制法及新型二磺酸盐

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20170308

Assignee: SHANGHAI GANTIAN OPTICAL MATERIALS Co.,Ltd.

Assignor: SHANGHAI INSTITUTE OF TECHNOLOGY

Contract record no.: X2024980004851

Denomination of invention: An organic small molecule catalyst and its preparation method

Granted publication date: 20180330

License type: Common License

Record date: 20240424

EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20170308

Assignee: Shanghai Anpu Experimental Technology Co.,Ltd.

Assignor: SHANGHAI INSTITUTE OF TECHNOLOGY

Contract record no.: X2024980004979

Denomination of invention: An organic small molecule catalyst and its preparation method

Granted publication date: 20180330

License type: Common License

Record date: 20240428