CN1093539C - 一种合成β一卤代丁烯酸内酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成β-卤代丁烯酸内酯的方法，其是通过卤化铜和/或卤化亚铜参与的2，3-联二烯酸环化反应合成β-卤代丁烯酸内酯的方法，即在水-有机溶剂的混合溶剂中，在50-100℃的反应温度下，在卤化铜和/或卤化亚铜的参与下2，3-联二烯酸或其盐、酯发生环化反应，即得到β-卤代丁烯酸内酯。本方法具有反应条件温和，时间短，收率高的优点，可适用于各种取代的联二烯酸或其盐、酯，不但成本低，而且易于工业化。

Description

一种合成β一卤代丁烯酸内酯的方法
技术领域
本发明涉及一种合成五员环不饱和内酯的方法，即通过卤化铜和/卤化亚铜参与的2，3-联二烯酸环化反应合成β一卤代丁烯酸内酯的方法。
背景技术
五员环不饱和内酯是天然产物中最常见的结构成份之一，具有多种重要的生理活性。例如，抗菌消炎、抗真菌、抗肿瘤，以及调节种子发芽和植物生长等，在医药及农药等方面有巨大的开发利用价值。β-卤代一γ一丁烯酸内酯是合成上述具有生理活性化合物极为重要的中间体。β-卤代一γ一丁烯酸内酯传统的合成方法，可通过2，3-联烯酸的溴代环化生成，如文献K.shingu，S.Hagishita，M.Nakagawa，Tetrahedron Lett1967，4731；G.Kresze，L.Kloimesteion，W.Runge，Liebig Ann.Chem.，1976，979；S.Bravermman，D.Reisman，Tetrahedron Lett.1977，1753；G.B.Gill，M.S.H.Idris，Tetrahedron Lett.1985，26，4811；S.Ma，Z.Shi，Z.Yu，Tetrahedron Lett.1999，40，2393.中报道了以Br2/CCl4或NBS与联烯酸，联烯酸酯或联烯酸盐反应得到β一溴代丁烯酸内酯的方法。但此法使用了易挥发的Br2/CCl4体系，或者NBS，且产率低。无论从经济的角度还是从实验室操作安全方面考虑都是不可取的。再者，相应的β一氯代丁烯酸内酯
Figure C9911994500032
不能从此法制得。文献R.C.Larock，B.Riefling，Tetrahedron Lett.1976，4661；中报道了将氯化汞加成到炔丙醇生成烯基氯汞化合物，再在化学计量的氯化钯存在下与CO发生羰化反应得到β一氯代丁烯酸内酯的方法；可这些方法的缺点是1)缺乏普遍的适用性，通常收率较低：2)使用价格昂贵或毒性大腐蚀性强的化学试剂，存在经济方面或实验操作安全和试剂贮存安全性问题：3)某些步骤需要无水无氧条件。因此寻找此类化合物的高效简洁合成一直是人们普遍关注的热点。我们在文献的基础上，通过方法学的研究发现了一种反应条件温和、反应时间短，得率高的合成此类化合物的方法。
发明内容
本发明的目的就是提供一种由卤化铜和卤化亚铜参与的2，3-联二烯酸环化反应合成β一卤代丁烯酸内酯的方法，反应式如下：
Figure C9911994500041
R1、R2、R3＝H、烷基、芳基，其中烷基为CnH2n+1、n＝1-7，芳基为苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、喹啉基以及含有取代基的上述基团；R4＝H、K、Na、烷基，其中烷基为Cn’H2n’+1，n’＝1-3；X＝Cl、Br。
本发明是通过如下方案实现的，即在水-有机溶剂的混合溶剂中，在一定的反应温度下，在卤化铜CuX2和/或卤化亚铜CuX的参与下2，3-联二烯酸或其盐、酯发生环化反应，即得到β一卤代丁烯酸内酯。其中有机溶剂为能与水混溶的有机溶剂，即质子性溶剂和偶极非质子性溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，乙腈，丙酮、2-丁酮，二氧六环，四氢呋喃，二甲基甲酰胺。反应温度为50-100℃，推荐为65-70℃，反应时间为2-12小时，卤化亚铜与卤化铜的摩尔比为CuX∶CuX2＝0-1，卤化铜或卤化铜和卤化亚铜的复合物与2，3-联二烯酸或其盐、酯的摩尔比为2-6，推荐的摩尔比为4。本方法所得的相应β-氯代或溴代丁烯酸内酯的收率可达65-100％。如其使用旋光活性的底物，得到的β一卤代丁烯酸内酯的ee值可达94％。
本发明克服了传统方法的弊端，具有以下优点：1)使用价格较低相对无毒的CuX2作为卤素的来源，所得副产物CuX可回收使用或再生为CuX2。2)反应不怕水不怕氧，使用含水溶剂为反应介质，环境友好。3)反应条件温和，时间短，收率高，适用于各种取代的联二烯酸。4)产物单一，易于分离纯化。5)反应设备简单，成本低，易于工业化。
文献上以卤化铜和2，3-联烯酸制备β一卤代丁烯酸内酯一类化合物尚未见报道，一方面是合成β一卤代丁烯酸内酯的有效方法，另一方面也为廉价高选择性合成某些生理活性的丁烯酸内酯化合物提供了现实的途径。
具体实施方式
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：
                      实施例1
将0.25mmol的2，3-十一碳二烯酸与1.0mmol氯化铜溶解于4.5ml丙酮-水混合溶剂中，体系在65℃下搅拌反应6小时。冷却到室温后，用饱和氯化铵溶液稀释，乙醚萃取。有机相经饱和氯化铵溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥。经浓缩、柱层析纯化得产物β一氯代-γ庚基丁烯酸内酯46mg，产率为87％。
                     实施例2
实验步骤同实施例1，反应物R1(R2)C＝C＝C(R3)COOR4和卤化铜-卤化亚铜CuX2-CuX，反应溶剂、反应温度、反应时间和反应得率见下表：
编号  CuX2-CuX(mmol) R1(R2)C＝C＝C(R3)COOR4(mmol)  溶剂  反应温度(℃)   反应时间(hr)  得率(％)
1  0.6CuCl20.2CuCl 0.2R1＝R2＝C2H5，R3＝H，R4＝Na  水-乙醇   75    2   70
2  0.6CuBr20.4CuBr 0.2R1＝R2＝H，R3＝CH3，R4＝H  水-甲醇   70    12   65
3  0.6CuCl2 0.2R1＝C6H5，R2＝H，R3＝CH3，R4＝H  乙腈   50    12   96
4  0.8CuBr20.4CuBr  0.2R1＝α-萘基，R2＝CH3，R3＝n-C3H7，R4＝H  水-丙酮   70    6   98
 0.6CuCl2 0.2R1＝呋喃基，R2＝H，  水-   100    12   86
5  R3＝C6H5，R4＝C3H7 二氧六环
6  0.6CuCl20.6CuCl  0.2R1＝吡啶基，R2＝C2H5，R3＝R4＝H 水-丙醇 85  6      88
7  0.6CuBr20.2CuBr  0.2R1＝喹啉基，R2＝异丙基，R3＝苄基，R4＝K 水-四氢呋喃 65  7      78
8  0.4CuBr2  0.2R1＝C6H13，R2＝H，R3＝CH3，R4＝C2H5 水-乙醇 80  12      87
9  0.4CuCl20.4CuCl  0.2R1＝O-Cl-C6H4，R2＝H，R3＝CH3，R4＝K 水-异丙醇 80  3      84
10  0.8CuBr2  0.2R1＝P-NO2-C6H4，R2＝CH3，R3＝n-C3H7，R4＝H 水-丙酮 75  4      89
11  0.8CuBr2  0.2R1＝m-C2H5-C6H4，R2＝R3＝R4＝H 水-乙腈 80  4      83
12  0.6CuCl2  0.2R1＝噻吩基，R2＝H，R3＝萘基，R4＝CH3 水-2  -丁酮 80  6      92
13  0.8CuCl20.2CuCl  0.2R1＝噻唑基，R2＝R3＝CH3，R4＝H 水-丙酮 65  6      88
14  0.6CuBr2  0.2R1＝萘基，R2＝R3＝CH3，R4＝H 水-DMF 80  6      80
15  0.6CuCl20.2CuCl  0.2R1＝H，R2＝吡喃基R3＝CH3，R4＝H 丙酮 50  8      78
16  0.3CuCl20.3CuCl  0.2R1＝H，R2＝CH3R3＝呋喃基，R4＝Na 乙醇 60  9      82
17  0.6CuBr20.4CuBr 0.2R1＝C6H13，R2＝HR3＝喹啉基，R4＝K DMF 65  7       73
18  0.4CuBr20.4CuBr 0.2R1＝R2＝C2H5，R3＝吡啶基，R4＝H 二氧六环 100  5       90
19  0.5CuCl20.4CuCl 0.2R1＝C6H5，R2＝H，R3＝C5H11，R4＝CH3 丙醇 65  10       75
20  0.6CuBr20.2CuBr 0.2R1＝萘基，R2＝H，R3＝噻吩基，R4＝H 四氢呋喃 70  8       84

Claims (5)

1、一种合成β一卤代丁烯酸内酯的方法，其特征在于在水-有机溶剂的混合溶剂中，在50-100℃反应温度下，在卤化铜CuX2和/或卤化亚铜CuX的参与下2，3-联二烯酸或其盐、酯发生环化反应，反应式如下：
R1、R2、R3＝H、烷基、芳基，其中烷基为CnH2n+1、n＝1-7，芳基为苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、喹啉基以及含有取代基的上述基团；R4＝H、K、Na、烷基，其中烷基为Cn’H2n’+1，n’＝1-3；X＝Cl、Br；其中有机溶剂为能与水混溶的有机溶剂，CuX2或CuX2-CuX的复合物与2，3-联二烯酸或其盐、酯的摩尔比为2-6。
2、如权利要求1所述的合成β-卤代丁烯酸内酯的方法，其特征在于CuX2或CuX2-CuX的复合物与2，3-联二烯酸或其盐、酯的摩尔比为4。
3、如权利要求1或2所述的合成β一卤代丁烯酸内酯的方法，其特征在于卤化亚铜与卤化铜的摩尔比为CuX∶CuX2＝0-1，其中卤化铜是氯化铜、溴化铜，卤化亚铜是氯化亚铜、溴化亚铜。
4、如权利要求1或2所述的合成β一卤代丁烯酸内酯的方法，其特征在于反应温度为65-70℃。
5、如权利要求1或2所述的合成β一卤代丁烯酸内酯的方法，其特征在于能与水混溶的有机溶剂是质子性溶剂和偶极非质子性的有机溶剂，其中质子性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇；偶极非质子性的有机溶剂为乙腈，丙酮、2-丁酮，二氧六环，四氢呋喃，二甲基甲酰胺。
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