CN1102587C

CN1102587C - 一种具有光学活性的β－卤代－γ－丁烯酸内酯及其合成方法

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Publication number: CN1102587C
Application number: CN00127947A
Authority: CN
Inventors: 麻生明; 吴树林
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2000-12-19
Filing date: 2000-12-19
Publication date: 2003-03-05
Anticipated expiration: 2020-12-19
Also published as: CN1299817A

Abstract

本发明涉及一种具有光学活性的β-卤代-γ-丁烯酸内酯及其合成方法，其是通过卤化铜参与的2，3-联二烯酸与手性有机碱生成的盐直接环化反应合成具有光学活性的β-卤代-γ-丁烯酸内酯的方法，即在水-有机溶剂的混合溶剂中，在20-80℃的反应温度下，卤化铜参与下，2，3-联二烯酸与手性有机碱生成的盐发生环化反应，即得到具有光学活性的β-卤代-γ-丁烯酸内酯。本方法具有反应条件温和，时间短，收率高的优点，不但成本低，而且易于工业化。

Description

一种具有光学活性的β-卤代-γ-丁烯酸内酯及其合成方法

本发明涉及一种五员环不饱和内酯及其合成方法，即具有光学活性的β-卤代-γ-丁烯酸内酯以及由2，3-联二烯酸与手性有机碱生成的盐和卤化铜发生环化反应合成此类化合物的方法。

五员环不饱和内酯是天然产物中最常见的结构成份之一，具有多种重要的生理活性。例如，抗菌消炎、抗真菌、抗肿瘤，以及调节种子发芽和植物生长等，在医药及农药等方面有巨大的开发利用价值。长久以来，人们一直在设想如何建立这类化合物的分子库，从而系统地进行生物活性的筛选。而β位卤代的γ-丁烯酸内酯具有其独特的生理活性，尤其是具有光学活性的此类化合物，怎样简便而高效地合成此类化合物？可γ-丁烯酸内酯传统的合成方法都是基于溶液相间的反应，例如，(1)文献T.L.1987，28，2233和Chem.Commun.1987，649中报道的金属羰基络合物与炔烃的反应的方法；(2)文献Synthesis 1987，389中报道的3-羟基-1-烯羧酸的内酯化的合成法；(3)文献Organometallics 1988，7，1013中报道的环状酸酐的选择性还原法(4)文献J.O.C.1988，53，2773.中报道的区域选择地氧化取代的呋喃法；(5)文献J.O.C.1996，61，3238.中报道的钯催化下，3-碘代-2(Z)-丙烯醇羰基内酯化反应合成方法；(6)文献J.O.C.1997，62，5684.和J.O.C.1997，62，3422中报道的零价钯催化的2-炔醇的羰基环化反应；(7)文献T.L.1989，30，7469中报道的2’-溴代烷基炔酸酯的自由基环化反应；(8)文献T.L.1985，26，4811中报道的在Ag⁺或亲电试剂诱导下，2，3-联二烯酸的自成环反应；(9)文献J.O.C.1995，60，796中报道的零价钯催化下，2，3-联二烯酸与芳基卤化物的偶连环化反应；(10)麻生明、吴树林等在专利99119945.6中公开了由卤化铜和卤化亚铜参与的2，3-联二烯酸环化反应合成β一卤代丁烯酸内酯的方法，为廉价高选择性合成某些生理活性的丁烯酸内酯化合物提供了现实的途径。我们在此专利的基础上进行了深入研究，通过方法学的研究发现了一些具有独特的生理活性的光学活性化合物，以及一种反应条件温和、反应时间短、得率高的合成此类化合物的方法。

本发明的目的就是提供一类具有光学活性的β-卤代-γ-丁烯酸内酯，其分子通式如下：

R¹、R²、R³＝H，烷基，芳基，R¹≠R²；其中烷基为C_nH_2n+1、n＝1-7，芳基为苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、喹啉基以及含有取代基的上述基团；X＝Cl、Br。

本发明的另一目的就是提供了相应的合成此类化合物的方法，即在一定的反应温度下，在含水的有机溶剂中，2，3-联二烯酸R¹(R²)C＝C＝C(R³)COOH与手性有机碱生成的盐，与卤化铜反应得到高光学活性的β-卤代-γ-丁烯酸内酯，反应式如下：

其中：R¹、R²、R³＝H，烷基，芳基，R¹≠R²；其中烷基为C_nH_2n+1、n＝1-7，芳基为苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、喹啉基以及含有取代基的上述基团；X＝Cl、Br；B为手性有机碱，手性有机碱包括辛可宁丁，L-/D-α-苯乙胺；温度为20-80℃，推荐温度为60-65℃；含水有机溶剂中，水和有机溶剂的摩尔比例为4∶1～1∶4，推荐为1∶2；有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃，二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)，推荐丙酮；卤化铜和2，3-联二烯酸R¹(R²)C＝C＝C(R³)COOH与手性有机碱生成的盐的摩尔比为2-6∶1，推荐的摩尔比为4∶1；反应时间为1-15小时。

本发明提供的合成光学活性β-卤代-γ-丁烯酸内酯的方法与现有技术相比，不但改进了利用辛可宁丁对手性2，3-联二烯酸进行光学拆分的传统方法，提高了手性2，3-联二烯酸的光学纯度和收率；首创了利用(D)-α-苯乙胺，(L)-α-苯乙胺拆分手性2，3-联二烯酸的方法，使得手性2，3-联二烯酸的两个对映体均可以方便、廉价地得到；利用在拆分过程中得到的高光学纯度的盐不经酸化直接在含水介质中与卤化铜反应可高产率地生成高光学纯度的β-卤代-γ-丁烯酸内酯的方法。

以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容

实施例1

0.1mmol2-甲基-4-苯基2，3-联二烯酸之辛可宁丁盐([α]_D ²⁰＝+85.4°c＝1.0)及0.25mmol氯化铜在4.5mL丙酮/H₂O(体积比2∶1)体系中60-65℃温度下搅拌6小时。混合物经饱和氯化铵淬灭后，用乙醚萃取三次。无水硫酸镁干燥，柱层析，得S(+)-4-氯-3-甲基-5-苯基-2(5H)呋喃酮28mg，产率90％，ee＝99％。白色固体。

熔点63-64℃；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.43-7.39(m，3H)，7.30-7.25(m，2H)，5.72(d，J＝1.7Hz，1H)，1.98-1.97(d，J＝2.0Hz，3H)。

实施例2

0.1mmol2-甲基-4-苯基2，3-联二烯酸之辛可宁丁盐([α]_D ²⁰＝+85.4° c＝1.0)及0.35mmol溴化铜在4.5ml四氢呋喃/H₂O(体积比4∶1)体系中60-65℃温度下搅拌3小时。混合物经饱和氯化铵淬灭后，用乙醚萃取三次。无水硫酸镁干燥，柱层析，得S(+)-4-溴-3-甲基-5-苯基-2(5H)呋喃酮36mg，产率95％，ee＝98％。白色固体。

熔点44-45℃；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.46-7.41(m，3H)，7.30--7.27(m.2H)，5.79-5.78(d，J＝1.8Hz，1H)，2.01-2.22(d，J＝1.9Hz，3H)。

实施例3

0.05mg S(+)-2-甲基-4-苯基2，3-联二烯酸([α]_D ²⁰＝+213.2°c＝1.0)及0.3mmol氯化铜在3ml二氧六环/H₂O(体积比1∶1)体系中75-80℃温度下搅拌4小时。混合物经饱和氯化铵淬灭后，用乙醚萃取三次。无水硫酸镁干燥，柱层析，得S(+)-4-氯-3-甲基-5-苯基-2(5H)呋喃酮25mg，产率81％，ee＝98％。白色固体。

熔点63-64℃；

实施例4

0.05mmolS(+)-2-甲基-4-苯基2，3-联二烯酸([α]_D ²⁰＝+213.2°c＝1.0)及0.2mmol溴化铜在4mlDMF/H₂O(体积比1∶2)体系中75℃温度下搅拌2小时。混合物经饱和氯化铵淬灭后，用乙醚萃取三次。无水硫酸镁干燥，柱层析，得S(+)-4-溴-3-甲基-5-苯基-2(5H)呋喃酮34mg，产率87％，ee＝97％。

实施例5

0.1mmol2-甲基-4-苯基2，3-联二烯酸之D-α-苯乙胺盐([α]_D ²⁰＝-216°，c＝1.0)及0.25mmol氯化铜在3.5mlDMSO/H₂O(体积比3∶1)体系中40-45℃温度下搅拌6小时。混合物经饱和氯化铵淬灭后，用乙醚萃取三次。无水硫酸镁干燥，柱层析，得R(-)-4-氯-3-甲基-5-苯基-2(5H)呋喃酮38mg，产率93％，ee＝98％。白色固体。

熔点63-64℃；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.43-7.41(m，3H)，7.30-7.27(m，2H)，5.74(d，J＝1.4Hz，1H)，1.99(d，J＝1.6Hz，3H)。

实施例6

0.1mmol2-甲基-4-苯基2，3-联二烯酸之D-α-苯乙胺盐([α]_D ²⁰＝-216°，c＝1.0)及0.35mmol溴化铜在4ml乙醇/H₂O(体积比4∶1)体系中30-35℃温度下搅拌10小时。混合物经饱和氯化铵淬灭后，用乙醚萃取三次。无水硫酸镁干燥，柱层析，得R(-)-4-溴-3-甲基-5-苯基-2(5H)呋喃酮38mg，产率90％，ee＝98％。白色固体。

熔点44-45℃；

实施例7

0.1mmol2-甲基-4-苯基2，3-联二烯酸之L-α-苯乙胺盐([α]_D ²⁰＝+219°，c＝1.0)及0.25mmol氯化铜在5ml甲醇/H₂O(体积比2∶1)体系中20-25℃温度下搅拌15小时。混合物经饱和氯化铵淬灭后，用乙醚萃取三次。无水硫酸镁干燥，柱层析，得S(+)-4-氯-3-甲基-5-苯基-2(5H)呋喃酮47mg，产率90％，ee＝97％。

实施例8

0.1mmol2-甲基-4-苯基2，3-联二烯酸之L-α-苯乙胺盐([α]_D ²⁰＝+219°，c＝1.0)及0.4mmol溴化铜在5ml在丙酮/H₂O(体积比1∶3)体系中65℃温度下搅拌6小时。混合物经饱和氯化铵淬灭后，用乙醚萃取三次。无水硫酸镁干燥，柱层析，得S(+)-4-溴-3-甲基-5-苯基-2(5H)呋喃酮46mg，产率92％，ee＝98％。

实施例9

0.1mmol2-甲基-2，3-癸二烯酸之辛可宁丁盐([α]_D ²⁰＝-9.1°，c＝1.0)及0.2mmol氯化铜在3mlDMF/H₂O(体积比1∶1)体系中30-35℃温度下搅拌9小时。混合物经饱和氯化铵淬灭后，用乙醚萃取三次。无水硫酸镁干燥，柱层析，得S(-)-4-氯-3-甲基-5-己基-2(5H)呋喃酮19mg，产率90％，ee＝94％。无色油状液体。

IR(纯)：1766，1644cm^-1

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ4.84-4.81(m，1H)，2.03-1.85(m，4H)，1.39-1.27(m，3H)，0.87(t，J＝6.5Hz，3H)；

EIMS m/z 217[M⁺+1(³⁵Cl)，5.96]，219[M⁺+1(³⁷Cl)，2.02]，43(100)；

HRMS C₁₁H₁₇ ³⁵ClO₂：

计算值：216.09170，实测值：216.08869。

实施例10

0.02mmol2-甲基-2，3-癸二烯酸之辛可宁丁盐([α]_D ²⁰＝-9.1°，c＝1.0)及0.04mmol溴化铜在4.5ml四氢呋喃/H₂O(体积比1∶4)体系中50℃温度下搅拌8小时。混合物经饱和氯化铵淬灭后，用乙醚萃取三次。无水硫酸镁干燥，柱层析，得S(-)-4-溴-3-甲基-5-己基-2(5H)呋喃酮25mg，产率95％，ee＝95％，白色固体。

熔点30-31℃.；

IR(纯)：1764，1660cm^-1；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ4.88-4.86(m，1H)，2.05-1.96(m，1H)1.89(d，J＝1.4Hz，3H)，1.62-1.51(m，1H)，1.38-1.27(m，8H)，0.87(t，J＝5.3Hz，3H)；

EIMS m/z 261[M⁺+1(⁷⁹Br)，58.66]，263[M⁺+1(⁸¹Br)，58.51]，43(100)；

HRMS C₁₁H₁₇BrO₂：

计算值：260.04119，实测值：260.04185。

实施例11

0.1mmol2-甲基-4-(1-萘基)-2，3-丁二烯酸之辛可宁丁盐([α]_D ²⁰＝+58.3°，c＝1.0)及0.2mmol氯化铜在3.5ml丙酮/H₂O(体积比2∶1)体系中60-65℃温度下搅拌4小时。混合物经饱和氯化铵淬灭后，用乙醚萃取三次。无水硫酸镁干燥，柱层析，得S(+)-4-氯-3-甲基-5-(1-萘基)-2(5H)呋喃酮23mg，产率88％，ee＝98％。白色固体。

熔点112-113℃；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.12-8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.94-7.92(d，J＝7.8Hz，2H)，7.64-7.46(m，3H)，7.37-7.35(d，J＝7.3Hz，1H)，6.62(d，J＝1.6Hz，1H)，2.07(d，J＝1.7Hz，3H)。

实施例12

0.1mmol2-甲基-4-(1-萘基)-2，3-丁二烯酸之辛可宁丁盐([α]_D ²⁰＝+58.3°，c＝1.0)及0.3mmol溴化铜在4ml二氧六环/H₂O(体积比1∶1)体系中40-45℃温度下搅拌6小时。混合物经饱和氯化铵淬灭后，用乙醚萃取三次。无水硫酸镁干燥，柱层析，得S(+)-4-溴-3-甲基-5-(1-萘基)-2(5H)呋喃酮26mg，产率86％，ee＝98％。白色固体。

熔点129-130℃；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.05-8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.87-7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57-7.39(m，3H)，7.29-7.26(d，J＝6.6Hz，1H)，6.59-5.58(d，J＝1.8Hz，1H)，2.00-1.99(d，J＝1.8Hz，3H)。

实施例13

0.1mmol2-丙基-4-苯基2，3-联二烯酸之辛可宁丁盐([α]_D ²⁰＝+37.8°c＝1.0)及0.25mmol氯化铜在3ml丙酮/H₂O(体积比2∶1)体系中60-65℃温度下搅拌8小时。混合物经饱和氯化铵淬灭后，用乙醚萃取三次。无水硫酸镁干燥，柱层析，得S(+)-4-氯-3-丙基-5-苯基-2(5H)呋喃酮22mg，产率92％，ee＝96％。无色油状液体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.42-7.40(m，3H)，7.28-7.25(m，2H)，5.72(s，1H)，2.41-2.36(m，2H)，1.69-1.61(m，3H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)。

实施例14

0.1mmol2-丙基-4-苯基2，3-联二烯酸之辛可宁丁盐([α]_D ²⁰＝+37.8°c＝1.0)及0.2mmol溴化铜在5mlDMSO/H₂O(体积比4∶1)体系中80℃温度下搅拌1小时。混合物经饱和氯化铵淬灭后，用乙醚萃取三次。无水硫酸镁干燥，柱层析，得S(+)-4-溴-3-丙基-5-苯基-2(5H)呋喃酮27mg，产率96％，ee＝96％。白色固体。

熔点62-63℃；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.44-7.41(m，3H)，7.29-7.25(m，2H)，5.77(s，1H)，2.42-2.37(m，2H)，1.72-1.63(m，3H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)。

实施例15

0.15mmol2-甲基-4-苯基-4-乙基-2，3-联二烯酸之辛可宁丁盐([α]_D ²⁰＝-113.6°c＝1.0)及0.4mmol氯化铜在6mL乙醇/H₂O(体积比1∶4)体系中20-25℃温度下搅拌15小时。混合物经饱和氯化铵淬灭后，用乙醚萃取三次。无水硫酸镁干燥，柱层析，得R(-)-4-氯-3-甲基-5-苯基-5-乙基-2(5H)呋喃酮33mg，产率94％，ee＝96％。白色固体。

熔点67-68℃；

IR(KBr)：1746，1656cm^-1；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.45-7.36(m，5H)，2.41-2.29(m，1H)，2.26-2.13(m，1H)，1,91(s，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)；

EIMS m/z 236(M⁺ ³⁵Cl，8.11)，238(M⁺ ³⁷Cl，3.44)，207(100)；

元素分析C₁₃H₁₃ClO₂：

计算值：C 65.97，H 5.54；

实测值：C 65.78，H 5.57。

实施例16

0.12mmol2-甲基-4-苯基-4-乙基-2，3-联二烯酸之辛可宁丁盐([α]_D ²⁰＝-113.6°c＝1.0)及0.5mmol溴化铜在4ml丙酮/H₂O(体积比2∶1)体系中60-65℃温度下搅拌3小时。混合物经饱和氯化铵淬灭后，用乙醚萃取三次。无水硫酸镁干燥，柱层析，得R(-)-4-溴-3-甲基-5-苯基-5-乙基-2(5H)呋喃酮37mg，产率88％，ee＝95％。白色固体。

熔点109-110℃。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.42-7.35(m，5H)，2.43-2.31(m，1H)，2.26-2.14(m，1H)，1,92(s，3H)，0.87(t，J＝7.2，3H)。

Claims

1、一种具有光学活性的β-卤代-γ-丁烯酸内酯，其特征在于分子通式为：

2、一种合成具有光学活性的β-卤代-γ-丁烯酸内酯的方法，其特征在于在20-80℃的反应温度下，在含水的有机溶剂中，2，3-联二烯酸与手性有机碱生成的盐，与卤化铜反应得到高光学活性的β-卤代-γ-丁烯酸内酯，反应式如下：

其中：R¹、R²、R³＝H，烷基，芳基，R¹≠R²；其中烷基为C_nH_2n+1、n＝1-7，芳基为苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、吡喃基、噻唑基、噻吩基、喹啉基以及含有取代基的上述基团；X＝Cl、Br；B为手性有机碱，卤化铜和2，3-联二烯酸与手性有机碱生成的盐的摩尔比为2-6∶1，反应时间为1-15小时。

3、如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于手性有机碱包括辛可宁丁，L-/D-α-苯乙胺。

4、如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于含水有机溶剂中，水和有机溶剂的摩尔比例为4∶1～1∶4，有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃，二氧六环、DMF、DMSO。

5、如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于反应温度为60-65℃。

6、如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于卤化铜和2，3-联二烯酸与手性有机碱生成的盐的摩尔比为4∶1。

7、如权利要求4所述的合成方法，其特征在于含水有机溶剂中，水和有机溶剂的摩尔比例为1∶2，有机溶剂为丙酮。