CN1423644A - 制备西酞普兰的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备西酞普兰的方法,包括使如(III)式的化合物还原,其中X为氰基或可以转化为氰基的基团；和当X不是氰基时,随后使基团X转化为氰基。
Description
本发明涉及制备众所周知的抗抑郁药西酞普兰，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈的方法。
发明背景
西酞普兰是一种已上市有一些年的众所周知的抗抑郁药，其具有以下结构：它是一种选择性的、集中起作用的血清素(serotonin)(5-羟基色胺；5-HT)再摄取抑制剂，因此具有抗抑郁活性。该化合物的抗抑郁活性已经在几种出版物中报道过，例如J.Hyttel的Prog.Neuro-Psychopharmacol. & Biol.Psychiat.，1982，6，277-295和A.Gravem的Acta Psychiatr.Scand.，1987，75，478-486。EP-A-474580还公开了该化合物在治疗痴呆和脑血管疾病方面的效果。
西酞普兰最初公开于DE 2,657,013中，其相当于US 4,136,193。该专利公开描述了一种制备西酞普兰的方法，并简述了另一种可以用于制备西酞普兰的方法。
根据所描述的方法，在存在甲基亚硫酰基甲基化物作为缩合剂的情况下，相应的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈与3-(N，N-二甲基氨基)丙基氯化物反应。通过与氰化亚铜反应从相应的5-溴衍生物制备起始物料。
国际专利申请WO 98/019511公开一种制备西酞普兰的方法，其中(4-(氰基、烷氧基羰基或烷氨基羰基)-2-羟甲基苯基-(4-氟苯基)甲醇化合物进行了闭环。所得的5-(烷氧基羰基或烷氨基羰基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃转化为相应的5-氰基衍生物，然后为获得西酞普兰，使5-氰基衍生物用(3-二甲基氨基)丙基卤化物进行烷基化。
现在，我们惊奇地发现，可以通过一种新型的便利方法制备西酞普兰，其中用一种可以转化为二甲基氨丙基的化合物使5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃烷基化。
本发明的烷基化过程是特别有利的，因为避免了由烷基化剂聚合形成副产品，从而可能会减少烷基化试剂的使用量。另外，本发明的方法能提供较高的产率。
发明概述
本发明涉及一种制备西酞普兰的方法，包括使如下式(III)的化合物还原，
其中X为氰基或可以转化为氰基的基团；和当X不是氰基时，随后将基团X转化为氰基；以及分离西酞普兰碱或其药学上可接受的酸加成盐。
在本发明的一个实施方案中，式(III)的化合物可以通过以下所述的方法进行制备：使下式(I)的化合物，其中X定义如上，与下式(IIa)的化合物反应，和如果X不是氰基，任选随后使基团X转化为氰基，然后脱水形成式(III)的化合物和如果X不是氰基，任选使基团X转化为氰基。
在第二个实施方案中，式(III)的化合物可以以如下方法制备：使式(I)的化合物与下式(IIb)的化合物反应，和如果X不是氰基，任选随后使基团X转化为氰基，然后脱水形成式(III)的化合物和如果X不是氰基，任选使基团X转化为氰基。
在第三个实施方案中，式(III)的化合物按如下方法制备：使式(I)的化合物与下式(IIc)的化合物反应，其中Y为适宜的离去基团，形成下式(V)的化合物，和如果X不是氰基，任选随后使基团X转化为氰基，然后使双键过氧化形成环氧化物，和如果X不是氰基，任选使基团X转化为氰基，之后与二甲基胺或其盐反应，然后脱水形成式(III)的化合物，和如果X不是氰基，任选随后使基团X转化为氰基。
另一方面，本发明提供具有通式(III)和(V)的新型中间体。
再一方面，本发明涉及含有通过本发明方法制备的西酞普兰的抗抑郁药物组合物。
适合的离去基团Y可以是卤化物或具有式-O-SO2-R0的磺酸根，其中R0为烷基、链烯基、炔基或任选被烷基取代的芳基或芳烷基，通常，R0为甲基或对甲苯基。
可以转化为氰基的基团X可以选自卤素、-O-SO2-(CF2)n-CF3(其中n为0-8)，-CHO，-COOR′，-CONR′R″，-NHR，其中R′和R″是氢、烷基、链烯基或炔基，或任选被烷基取代的芳基或芳烷基，R为氢或烷基羰基，或X为如下式(VI)表示的噁唑啉或噻唑啉基：
其中U为O或S；R12-R13各自独立地选自氢和烷基，或R12和R13一起形成C2-5亚烷基链，从而形成螺环；R10选自氢和烷基，R11选自氢、烷基、羧基或其前体基团，或R10和R11一起形成C2-5亚烷基链，从而形成螺环；
X可以是任意的可以转化为氰基的其它基团。
式(I)化合物与式(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物反应的烷基化步骤适宜通过在非质子有机溶剂中用碱处理式(I)的化合物而进行，所述碱的例子如LDA(二异丙基胺锂)、LiHMDS(六甲基二silasan锂)、NaH、NaHMDS(六甲基二silasan钠)或金属醇盐，如NaOMe、KOMe、LiOMe、叔丁醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇锂，非质子有机溶剂的例子如THF(四氢呋喃)，DMF(二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、醚，如二乙醚或二氧六环(dioxalane)、甲苯、苯、或链烷烃及其混合物。然后，形成的阴离子与式(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物反应。
可以适宜地在非水条件下进行式(I)化合物与式(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物的反应。
由式(I)化合物与式(IIa)或(IIb)化合物反应形成的中间体醇经脱水形成式(III)化合物的反应可以使用任何适合的脱水剂进行，如用对甲苯磺酸的甲苯溶液或用SOCl2、POCl3、PCl5、无机酸等进行。
可以使用过氧化叔丁醇、有机过酸、二甲基二环氧乙烷、NaOCl、I2/AgO、微生物等进行式(V)化合物中烯烃双键的过氧化以形成环氧化物。在与二甲基胺或其盐反应后，使用任何适合的脱水剂，如用对甲苯磺酸的甲苯溶液或用SOCl2、POCl3、PCl5、无机酸等使所得化合物脱水。
式(III)化合物的还原适宜在作为催化剂的Pd/C、Pt/C或Rh/C的存在下进行。
当X为卤素或CF3-(CF2)n-SO2-O-(其中n为0-8)时，可以通过在钯催化剂和催化量的Cu+或Zn2+存在下，与氰化物源，例如KCN、NaCN、CuCN、Zn(CN)2或(R15)4NCN反应，或在钯催化剂存在下与Zn(CN)2反应而实现向氰基的转化，其中(R15)4表示可以相同或不同，选自氢和直链或支链烷基的四个基团。可以按照WO 0013648所述，在钯催化剂存在下将X为卤素或CF3-(CF2)n-SO2-O-(其中n为0-8)的化合物与氰化物源反应而实现其转化。
当X为Cl或Br时，也可以通过在镍催化剂存在下与氰化物源，例如KCN、NaCN、CuCN、Zn(CN)2或(R15)4NCN反应实现向氰基的转化，其中(R15)4表示可以相同或不同，选自氢和直链或支链烷基的四个基团。可以按照WO 001192所述，在镍催化剂存在下使X为卤素或CF3-(CF2)n-SO2-O-(其中n为0-8)的化合物与氰化物源反应而将其转化。
反应可以在任何通用的溶剂中进行，如Sakakibara等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.，61，1985-1990(1988)中所描述的溶剂。优选的溶剂为乙腈、乙酸乙酯(ethylacetat)、THF、DMF或NMP。
当X为通式(VI)表示的噁唑啉或噻唑啉基时，可以按照WO 0023431所述实现向氰基的转化。
当X为CHO时，可以通过使甲酰基与反应剂R16-V-NH2反应将其转化为肟或类似的基团，然后用通用的脱水剂，例如亚硫酰氯、乙酸酐/吡啶、吡啶/HCl或五氯化磷脱水而实现向氰基的转化，其中R16为氢、烷基、芳基或杂芳基，V为O、N或S。优选的反应剂R16-V-NH2是羟胺和其中R16为烷基或芳基，V为N或O的化合物。
当X为-COOH时，向氰基的转化可以经由相应的酰氯、酯或酰胺进行。
酰氯可通过用POCl3、PCl5或SOCl2本身处理酸或在适合的溶剂，如甲苯或含有催化量的N，N-二甲基甲酰胺的甲苯中对酸进行处理而方便地获得。酯可以通过在酸，优选无机酸或路易斯酸，如HCl、H2SO4、POCl3、PCl5或SOCl2存在下，用醇处理酸而获得。做为选择，酯可以通过使酰氯与醇反应而获得。然后通过用氨或烷基胺，优选叔丁胺进行酰胺化可以将酯或酰氯转化为酰胺。
向酰胺的转化也可能通过在加压和加热条件下使酯与氨或烷基胺反应而实现。
然后通过脱水将酰胺基转化为氰基。脱水剂可以是任意适合的脱水剂，本领域技术人员可以很容易地确定最佳脱水剂。适合的脱水剂的例子为SOCl2、POCl3和PCl5，优选SOCl2。
在一个特别优选的实施方案中，羧酸与醇，优选乙醇在POCl3存在下反应以得到相应的酯，然后该酯与氨反应从而得到相应的酰胺，随后在含有催化量的N，N-二甲基甲酰胺的甲苯中，使酰胺与SOCl2反应。
做为选择，为了形成腈，其中X为-COOH的化合物可以与氯磺酰基异氰酸酯反应，或如WO 0044738所述用脱水剂和磺酰胺对其进行处理。
当X为-NHR(其中R为氢)时，优选通过重氮化然后与CN-反应而将其转化为氰基，最优选使用NaNO2和CuCN和/或NaCN。当R为烷基羰基时，首先将化合物进行水解，得到相应的R为H的化合物，然后按以上所述方法将其转化，水解可以在酸性或者碱性环境中进行。
其中X为卤素的式(I)的起始物质可以按GB 1526331中所述的方法制备，其中X为-O-SO2-(CF2)n-CF3的式(I)化合物可以按照类似于WO99/00640所述化合物的方法进行制备，其中X为噁唑啉或噻唑啉基团的式(I)化合物可以用类似于WO 00/23431所述化合物的方法进行制备，其中X为甲醛的化合物可以用类似于WO 99/30548所述化合物的方法进行制备，其中X为-COOH的化合物，及其酯和酰胺可以以类似于WO98/19511所述化合物的方法进行制备，其中X为-NHR的式(I)化合物可以以类似于WO 98/19512所述化合物的方法进行制备。
用于上述反应的反应条件、溶剂等是进行这种反应的通用条件，所属技术领域的专业人员可以很容易对其进行确定。
其中X为氰基的式(I)的起始物料可以按US 4,136,193或WO98/019511所述进行制备。
式(IIa)、(IIb)和(IIc)的化合物是市场上可买到的或可以使用通用的方法用市售的起始物质进行制备。
作为抗抑郁药出售的西酞普兰呈外消旋体形式。但是，在不久的将来，西酞普兰的活性S-对映体也将上市。
S-西酞普兰可以通过用色谱法分离旋光异构体而制备。
在整个说明书和权利要求中，术语“烷基”指的是含有1-6(包括端值)个碳原子的支链或直链的烷基，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。
类似地，链烯基和炔基分别表示含有2-6个碳原子的分别包含一个双键或三键的基团，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
术语“芳基”指的是单或双环碳环的芳基，如苯基和萘基，尤其是苯基。
术语“芳烷基”指的是芳基烷基，其中芳基和烷基如上定义。
“任选被烷基取代的芳基和芳烷基”指的是可任选被一个或多个烷基取代的芳基和芳烷基。
卤素意指氯、溴或碘。
西酞普兰可以以游离碱，尤其是结晶形状的游离碱，或其药学上可接受的酸加成盐的形式使用。作为酸加成盐，可以使用与有机酸或无机酸形成的盐。此类有机盐的例子为与马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙二醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱，如8-溴代茶碱形成的那些有机盐。此类无机盐的例子为与盐酸、氢溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸和硝酸形成的那些无机盐。
西酞普兰的酸加成盐可以通过本领域公知的方法制备。碱或者与计算量的酸在水溶性的溶剂，如丙酮或乙醇中反应，随后经浓缩和冷却分离出盐，或与过量的酸在水不混溶的溶剂，如乙醚、乙酸乙酯或者二氯甲烷中反应，自然分离出盐。
本发明的药物组合物可以以任何适宜的方式和任何适宜的形式给药，如以片剂、胶囊、粉末或糖浆口服或以通常的灭菌注射液肠道外给药。
本发明的药物制剂可以通过本领域的通用方法制备。例如，片剂可以通过使活性成分与普通助剂和/或稀释剂混合，随后在通用的压片机中压缩该混合物而制备。助剂或稀释剂的例子包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。可以使用任何其它的助剂或添加剂、着色剂、香料、防腐剂等，条件是它们能与该活性成分相容。
可以通过如下的方法制备注射液：使活性成分和可能的添加剂在用于注射的少量溶剂，优选无菌水中溶解，把溶液调节到所需的量，对溶液进行无菌处理，和将其装填到适宜的安瓿或小瓶(vial)中。可以加入本领域中通用的任何适宜的添加剂，如肌肉强健剂、防腐剂、抗氧化剂等。
下面还将通过以下实施例举例说明本发明。
实施例1
在-30℃，氮气气氛下，使1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-腈(4.8克，0.02摩尔)的四氢呋喃(50毫升)溶液逐滴加入到LDA(1.6M的丁基锂(15毫升)，2.6克二异丙基胺)溶液中。在-30℃搅拌10分钟后，逐滴加入式(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物(0.02摩尔)的四氢呋喃(25ml)溶液并使之升温到室温，另外搅拌60分钟。然后用冰猝灭反应，用甲苯(3×50毫升)萃取，用水(50毫升)洗涤，并减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，使用正庚烷/乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。
Claims (7)
1.一种制备西酞普兰的方法，包括使如下式(III)的化合物还原，其中X为氰基或可以转化为氰基的基团；和当X不是氰基时，随后使基团X转化为氰基；以及以碱或其药学上可接受的酸加成盐的形式分离西酞普兰。
2.根据权利要求1的方法，其中式(III)的化合物通过以下所述的方法进行制备：使式(I)的化合物，
其中X定义如上，与式(IIa)的化合物反应，
和如果X不是氰基，任选随后使基团X转化为氰基，然后脱水形成式(III)的化合物和如果X不是氰基，任选随后使基团X转化为氰基。
3.根据权利要求1的方法，其中式(III)的化合物以如下方法制备：使式(I)的化合物其中X定义如上，与式(IIb)的化合物反应，和如果X不是氰基，任选随后使基团X转化为氰基，然后脱水形成式(III)的化合物和如果X不是氰基，任选随后使基团X转化为氰基。
4.根据权利要求1的方法，其中式(III)的化合物按如下方法制备：使式(I)的化合物
其中X定义如上，与式(IIc)的化合物反应，形成式(V)的化合物，
和如果X不是氰基，任选随后使基团X转化为氰基，然后使双键过氧化形成环氧化物，和如果X不是氰基，任选使基团X转化为氰基，之后与二甲基胺或其盐反应，然后脱水形成式(III)的化合物，和如果X不是氰基，任选随后使基团X转化为氰基。
5.具有如下式(III)的化合物或其酸加成的盐：
其中X为氰基或可以转化为氰基的基团。
6.具有如下式(V)的化合物或其酸加成的盐：其中X为氰基或可以转化为氰基的基团。
7.含有根据权利要求1-4中任意一项的方法制备的西酞普兰的抗抑郁药物组合物。
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